Chest. 2002;121:24-31.
Раннее лечение саркоидоза cтадии II улучшает 5-летнюю легочную функцию
Anne Pietinalho, MD, PhD; Pentti Tukiainen, MD, PhD, FCCP; Tari Haahtela, MD, PhD; Tore Persson, PhD and Olof Selroos, MD, PhD, FCCP; the Finnish Pulmonary Sarcoidosis Study Group
From Meltola Hospital (Drs. Pietinalho and Selroos), Karjaa, Finland; the Departments of Pulmonary Medicine (Dr. Tukiainen) and Allergic Diseases (Dr. Haahtela), University Central Hospital, Helsinki, Finland; and AstraZeneca R&D (Drs. Persson and Selroos), Lund, Sweden.
Реферат
Цель исследования: оценить 5-летний прогноз у пациентов со стадией I и II недавно диагностированного (< 3 месяцев) легочного саркоидоза, леченного немедленно после постановки диагноза преднизолоном в течение 3 месяцев, сопровождаемым ингаляционным будесонидом в течение 15 месяцев. Дизайн: рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование в течение 18 месяцев. Затем наблюдение без лечения. Место проведения: двадцать легочных клиник в Финляндии. Пациенты: 189 взрослых пациентов, большинство с нормальной функцией легкого. 149 пациентов наблюдались в течение 5 лет: 79 пациентов с начальной стадией I и 70 пациентов со стадией II. Лечение: оральный преднизолон в течение 3 месяцев, сопровождаемых ингаляционным будесонидом в течение 15 месяцев (800 µg) или таблетки плацебо, сопровождаемые ингаляцией плацебо. Последующее лечение проводилось на индивидуальном основании в случаях клинического ухудшения. Исследования: Ежегодно проводились рентгенограммы легких, тесты функции легкого (FEV1, FVC, DLco), АПФ и серологический кальций и кальций в моче. Результаты: никаких начальных различий в рентгенографических результатах между группой с активным лечением и группой плацебо, у пациентов с начальной стадией I и II не наблюдались. После 5-летнего наблюдения, 18 леченных стероидами пациентов (26 %) и 30 леченных плацебо пациентов (38 %) все еще имели рентгенографические ненормальности. Пациенты плацебо-группы более часто требовали лечения кортикостероидами в течение 5-летнего периода наблюдения (p < 0.05). Леченные стероидами пациенты с начальной стадией II болезни имели большее улучшение FVC и DLco (p < 0.05). Никаких различий в частоте побочных эффектов, АПФ, уровнях серологического кальция или кальция в моче замечены не были. Заключение: немедленное начало лечения легочного саркоидоза стадии II, но не стадии I, улучшает 5-летний прогноз в отношении функции легкого.
Введение
Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь, которая обычно воздействует на респираторный тракт. Лечение глюкокортикостероидами рекомендуется для пациентов с беспокоящими респираторными симптомами, уменьшенной функцией легкого и обширными рентгенографическими инфильтратами (1). Имеется согласие, что лечение улучшает симптомы, рентгенографические ненормальности и результаты тестов функции легкого, хотя результаты рандомизированных, управляемых исследований находятся в противоречии (2, 3). Выгоды активного лечения стероидами, наблюдаемые в течение терапии, в большинстве исследований не сохранялись в течение периода наблюдения (1). Также есть мнение, что лечение глюкокортикостероидами фактически может ухудшать отдаленный прогноз (4).
Одна из причин, по которой во многих исследованиях, прогноз леченных кортикостероидами пациентов не различался от нелеченных или леченных плацебо пациентов, могло быть то, что включенные в исследование пациенты имели болезнь много лет и уже развились необратимые изменения, нечувствительные к лечению кортикостероидами. Это было причиной, почему мы решили изучать пациентов с недавно обнаруженным легочным саркоидозом, с целью исследовать, могло ли бы раннее начало лечения влиять на отдаленный прогноз. Поэтому, наше исследование включило пациентов со стадией I или II легочного саркоидоза с симптомами в течение < 3 месяцев (5). Бессимптомные пациенты также могли быть включены в исследование. Исследование начиналось с 18-месячного периода лечения, состоящего из преднизолона в течение 3 месяцев (20 mg/d в течение 8 недель, 15 mg/d в течение 2 недель и 10 mg/d в течение 2 недель) сопровождаемого ингаляционным будесонидом в течение 15 месяцев (800 µg) через Turbuhaler (Astra Zeneca Production; Sodertalje, Sweden), или таблетки плацебо в течение 3 месяцев, сопровождаемых ингаляцией плацебо. Ранее сообщенные результаты фазы лечения (5), показали значительное рентгенографическое улучшение в течение первых 6 месяцев лечения у пациентов со стадией I, но не со стадией II. У пациентов с начальной стадией I, никаких значительных различий в результатах тестов функции легкого или в маркерах активности болезни между группой с активным лечением по сравнению с группой плацебо не было. У пациентов со стадией II, DLco и АПФ были значительно лучше через 18 месяцев для группы с активным лечением по сравнению с группой плацебо.
Причиной, по которой раннее лечение рассматривалась этическим у всех пациентов с недавно обнаруженным легочным саркоидозом, даже в отсутствии симптомов или ухудшения функции легкого, был факт, что ингаляционный будесонид имеет лучший профиль безопасности по сравнению с оральными глюкокортикостероидами (6). Ингаляционный будесонид обеспечивает достаточную концентрацию в ткани, чтобы произвести противовоспалительный эффект (7). Целью 5-летнего дополнительного исследования было установить, влияет ли раннее начало лечения в течение 18 месяцев на отдаленный прогноз пациентов со стадией I и II легочного саркоидоза, независимо от начальных значений функции легкого пациентов.
Материалы и методы
Дизайн исследования
18-месячная фаза лечения была рандомизированным, двойным - слепым, плацебо-контролируемым мультицентровым исследованием. 5-летнее дополнительное исследование было открытым.
Пациенты
189 пациентов обоих полов возрастом >= 18 лет были рандомизированны для 18-месячной фазы лечения. Они имели недавно диагностированный (в пределах 3 месяцев после появления первых симптомов или признаков) саркоидоз рентгенографической стадии I (двусторонняя грудная лимфаденопатия; n = 94) или стадии II (паренхиматозные инфильтраты с грудной лимфаденопатией; n = 84). У одиннадцати пациентов во время рандомизации была определена стадия III болезни (паренхиматозные инфильтраты без грудной лимфаденопатии; n = 11). У большинства пациентов в начале исследования была нормальная функция легкого. Только 23 пациента имели FVC < 80 % и 12 пациентов имели DLco < 75 %. Девяносто два пациента были рандомизированы для лечения преднизолоном, сопровождаемым будесонидом и 97 пациентов в группу плацебо. 154 пациента закончили фазу лечения и были включены в дополнительное исследование.
Протокол
После окончания фазы лечения, пациенты посещали клинику один раз в год. Проводилась спирометрия (FEV1, FVC), DLco, рентгенограмма легких и биохимические исследования (АПФ, серологический кальций и кальций в моче). Интерпретация всех рентгенограмм была выполнена в конце 5-летнего периода наблюдения одним из авторов (A.P) вслепую, без информации относительно режима лечения.
В случае ухудшения или рецидива, начиналось индивидуальное лечение. Тип и продолжительность лечения были зарегистрированы. При посещениях клиники, пациенты отвечали на вопосы относительно неблагоприятных эффектов терапии.
Этические требования
Комитет по этике в каждом центре одобрил протокол исследования, включая 5-летний период наблюдения, до выполнения любых связанных с исследованием процедур. Медсестры Meltola Hospital и однин из авторов (A.P.) контролировали исследование.
Результаты
Как сообщалось ранее, из 189 рандомизированных пациентов, 35 пациентов (16 леченных стероидами и 19 из группы плацебо) не закончили 18-месячную фазу лечения (5). Из 154 оставшихся пациентов, 149 пациентов участвовали в дополнительном исследовании. Пять пациентов отказались принимать участие в 5-летнем наблюдении. Все результаты даются для этих 149 пациентов, включая 70 леченных кортикостероидами (31 женщина, 39 мужчин) со средним возрастом 39 лет (диапазон от 22 до 64 лет) и 79 пациентов плацебо группы (38 женщин, 41 мужчина) со средним возрастом 41 год (диапазон от 21 до 71 лет). Группы не имели статистически значимого различия по возрасту, полу и начальной рентгенографические стадии.
Рентгенографические результаты
В стадии I болезни, 31 из 39 пациентов в леченной стероидами группе и 27 из 40 пациентов в группе плацебо имели нормальные рентгенографические результаты. Паренхиматозные повреждения развились у шести пациентов в каждой группе. Статистически значимых различий между группами не было.
Двадцать один из 31 леченных стероидами пациентов и 22 из 39 из группы плацебо имели нормальные рентгенографические результаты. Десять леченных стероидами пациентов и 17 из группы плацебо имели патологические рентгенографические результаты через 5 лет наблюдения. Однако, статистически значимых различий в рентгенографических результатах между группами не было.
Исследования функции легкого
Для пациентов со стадией I, статистически значимых различий не было замечено для FVC или DLco между леченными стероидами и плацебо пациентами. Для пациентов с начальной стадией II (III) болезни, влияние лечения было различным. В группе леченных кортикостероидами, среднее увеличение FVC 0.33 L наблюдалось через 18 месяцев, и этот уровень сохранялся в течение 5 лет. В группе плацебо, никаких изменений FVC замечено не было. В двух точках (18 месяцев и 5 лет), различие в изменении FVC между леченными кортикостероидами и группой плацебо было статистически значимым (p = 0.018 и p = 0.024, соответственно). Для DLco, увеличение наблюдалось в леченной кортикостероидами группе, принимая во внимание, что в группе плацебо было замечено уменьшение. Это различие также было статистически значимым (18 месяцев p = 0.034; 5 лет p = 0.028).
В подгруппе пациентов с ослабленной функцией легкого, различия в изменениях FVC и DLco между леченными кортикостероидами и группой плацебо были больше, чем в подгруппе пациентов с нормальной функцией легкого. Различия между этими группами, однако, не были статистически значимы из-за малого числа пациентов с ослабленной функцией легкого.
В целом, среднее увеличение FVC и DLco в леченной кортикостероидами группе, было небольшим, что является следствием процедуры подбора пациентов, имеющих нормальную функцию легкого. Для пациентов, с первоначально ухудшенной функцией легкого, улучшение функции легкого можно рассматривать как клинически важные.
Прекращение лечения и наблюдения
В течение 18-месячной фазы лечения, 19 пациентов не закончили исследование и 16 были исключены из исследования из-за неудачи лечения (6 в группе леченных стероидами и 10 в группе плацебо). В течение периода наблюдения, 9 пациентов отказались от участия в исследовании и 18 пациентам требовалось лечение кортикостероидами: 2 пациентам в группе, леченной кортикостероидами из-за рецидива и 16 пациентам из плацебо группы. Различие по неудаче лечения между группами было статистически значимым (p < 0.001).
Побочные явления
Никаких серьезных побочных эффектов в период наблюдения зафиксировано не было. Случаев прекращения периода наблюдения из-за побочных эффектов не было.
Обсуждение
Считается, что кортикостероиды являются выгодными при лечении легочного саркоидоза, поскольку обычно приводят к уменьшению респираторных симптомов и улучшению функции легкого и рентгенографических результатов (8). Клинические исследования также показывают, что системные (9) и ингаляционные (10, 11) кортикостероиды влияют на клеточные и биохимические показатели, которые связаны с иммунопатогенезом болезни. Однако, после прекращения лечения часто происходят рецидивы. Треть леченных пациентов имеет рецидив в пределах 2 лет (12, 13). Следует отметить, что оптимальная дозировка и необходимая продолжительность лечения саркоидоза не известны.
Многие клинические исследования не смогли продемонстрировать различия в результатах тестов функции легкого и рентгенографических результатов между леченными кортикостероидами и нелеченными пациентами (14, 15). Существует мнение, что кортикостероиды не изменяют курс болезни и что лечение должно использоваться только для уменьшения симптомов (2). Однако, также существует противоположное мнение - кортикостероиды должны использоваться с целью предотвращения необратимого фиброза у пациентов с легочными инфильтратами и активной болезнью независимо от присутствия или отсутствия симптомов (16, 17). Действительно, множество клинических исследований (14, 17, 18, 19, 20, 21) ясно показали выгоды лечения кортикостероида по сравнению с нелеченными или леченными плацебо пациентами. Причина такого несоответствия результов может быть следствием различий в подборе групп пациентов, этническом фоне, продолжительности болезни, различий в оценке частоты спонтанных ремиссий, различий в протоколах исследования, дозировке и продолжительности лечения.
Имеются данные, позволяющие предложить, что кортикостероиды могут влиять на механизмы, важные в ранней стадии патогенного процесса. Множество генов, которые участвуют в патогенезе саркоидоза, могут модулироваться кортикостероидами. Эти гены экспрессируются вскоре после триггеринга антигеном CD4+ T-клеток. Они включают гены IL-2, интерферона-гамма, IL-1 и ген рецептора IL-2 (22). Другие гены также играют важную роль в патогенезе саркоидоза, влияя на экспрессию молекул адгезии (фактор некроза опухоли альфа), пролиферацию лейкоцитов / моноцитов и активацию (гранулоцито-макрофагный колониестимулирующий фактор, гранулоцитный колониестимулирующий фактор). Они также регулируются кортикостероидами (22, 23, 24, 25).
Можно предположить, что раннее начало лечения может иметь важное значение для подавления воспалительного процесса. Поэтому, в наше исследование были включены только пациенты с недавно обнаруженным легочным саркоидозом, то есть, с симптомами или признаками болезни в течение < 3 месяцев. Пациенты, с рентгенографической стадией I и II выполнившие этот критерий, были включены в исследование независимо от статуса функции легкого и присутствия или отсутствия симптомов. Результаты 18-месячного лечения не показали никаких различий у пациентов стадии I по рентгенографическим результатам, тестам функции легкого или сывороточным маркерам (5). Частота спонтанных ремиссий в группе плацебо также была выше. Однако, у пациентов с начальной стадией II (11 пациентов позднее были переклассифицированы в стадию III), значительный эффект был замечен по DLco и АПФ.
5-летняя дополнительная часть исследования не показала никаких значительных различий у пациентов со стадией I между леченной стероидами и плацебо группами. Подавляющее большинство пациентов имело нормальные рентгенографические результаты и нормальную функцию легкого. Этот результат подтверждает предыдущие наблюдения, что пациенты со стадией I должны наблюдаться без лечения в ожидании весьма вероятной спонтанной ремисии.
У пациентов с начальной стадией II, результаты были иными. Хотя никаких значительных изменений рентгенографических данных обнаружено не было, различия в тестах функции легкого были статистически значимы. Эти различия также клинически уместны, указывая на полезность раннего лечения кортикостероидами. Не имелось никаких различий в числе пациентов, исключенных из исследование в течение фазы лечения в обоих группах. В течение 5-летнего наблюдения, значительно большее количество пациентов группы плацебо требовали лечения, по сравнению с пациентами в группе, рандомизированной для лечения преднизолоном, сопровождаемым будесонидом. Эти пациенты, леченные в период наблюдения, не были исключены из анализа. Поэтому, любая погрешность оценки из-за лечения в период наблюдения была в пользу группы плацебо и, таким образом, уменьшала различия в результатах тестов функции легкого между группами. Однако, должно быть отмечено, что все функциональные ненормальности были малы, даже у пациентов со стадией II болезни, возможно из-за небольшой продолжительности болезни (< 3 месяца) в начале исследования. Следовательно, результаты лечения являются скромными, хотя статистически значимыми.
Лечение кортикостероидами может приводить к системным побочным эффектам. Так как у многих пациентов весьма вероятна спонтанная ремиссия, должно производится наблюдение от 6 до 12 месяцев. Риск такого клинического подхода очевиден: для подгруппы пациентов, которые требуют немедленного начала лечения, оно будет начато слишком поздно. Поэтому, режим лечения, используемый в нашем исследовании очень важен, поскольку использовался ингаляционный будесонид. Фармакокинетические данные говорят, что уровни будесонида в легком достаточно высоки, чтобы привести к клинически значительному противовоспалительному эффекту. Метаболиты будесонида инактивны, поэтому, вероятность системных побочных эффектов минимальна. Это означает, что риск использования будесонида минимален, даже если для некоторых пациентов это лечение было ненужным. Несмотря на благоприятное отношение риск / выгода, рентабельность такого подхода лечения нуждается в дальнейшей оценке.
5-летнее дополнительное исследование впервые ясно продемонстрировало, что раннее начало лечения пациентов со стадией II легочного саркоидоза приводит к улучшению объема легких и DLco. Пациенты со стадией I саркоидоза должны наблюдаться без лечения.