Витамин D, кальций и саркоидоз

Om P. Sharma MD, FCCP
From the Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, USC School of Medicine, Los Angeles.

Гиперкальциемия происходит приблизительно у 10 % пациентов с саркоидозом, гиперкальциурия - примерно в три раза чаще. Эти нарушения метаболизма кальция происходят из-за гранулематозного воспаления и дисрегуляции производства 1,25-(ОH)₂-D₃ (кальцитриола) активизированными макрофагами в легочных альвеолах. Вовремя необнаруженная гиперкальциемия и гиперкальциурия могут вызывать нефрокальциноз, камни в почках и почечную недостаточность. Хлорохин, гидроксихлорохин и кетоконазол - препараты, которые должны использоваться, если пациент не отвечает на кортикостероидную терапию или у него развиваются побочные эффекты вследствие терапии.

Витамин D производится в коже из 7-дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовых лучей. Провитамин D концентрируется в базальном слое эпидермиса, верхнем слое дермы и под действием ультрафиолета преобразуется в превитамин D, свето- и термо- нестабильному промежуточному метаболиту, который при нормальной температуре тела ковертируется в витамин D3. Витамин D3, для того чтобы стать биологически активным, сначала должен быть гидроксилирован. Процесс гидроксилирования имеет два этапа. Первый этап происходит в печени и заканчивается образованием биологически инертного 25-гидроксивитамина-D3 (25-OH-D₃) ; второй этап преобразования 25-OH-D₃ в 1,25-(ОH)₂-D₃, происходит в проксимальных извитых канальцах почек под влиянием 25-OH-D₃ -1-гидроксилазы, связанной с митохондриальной цитохром-P450 оксидазой [1] [2] [3]. Гидроксилирование в почках в отличие от гидроксилирования в печени сопровождается увеличением уровней паратгормона и уменьшением концентрации фосфатов [4] [5]. 1,25-(ОH)₂-D₃, подобно другим гормонам, действует на клетку через внутриклеточный рецептор [6]. Важнейшими мишенями 1,25-(ОH)₂-D₃ являются кишечный эпителий и костная ткань [7], где он (1) увеличивает абсорбцию кальция и фосфатов в кишечнике, (2) увеличивает резорбцию кости [8] и (3) модулирует способность остеобластов участвовать в формировании костной ткани [9] [10].

Витамин D и саркоидоз

Связь между витамином D и саркоидозом впервые была установлена в 1939 г. Harrell и Fisher [11]. Они описали гиперкальциемию у 6 из 11 пациентов с саркоидозом. У одного из пациентов, уровень кальция повысился с 9.6 до 14.2 mg/dL после употребления рыбьего жира. Почти 60 лет назад, эти авторы сделали три важных клинических наблюдения: (1) гиперкальциемия - особенность саркоидоза; (2) гиперкальцеимия может быть усугублена употреблением пищи богатой витамином D; (3) витамин D может быть связан с нарушением метаболизма кальция при саркоидозе. Вскоре Henneman [12] отметил, что нарушение гомеостаза кальция у пациентов с саркоидозом подобно нарушениям при интоксикации витамином D. В 1963 Taylor [13] обнаружил, что у 345 пациентов с саркоидозом в Северной Каролине средний уровень кальция в течение зимних месяцев был 9.89 mg/dL и повышался до 10.26 mg/dL в течение летних месяцев, принимая во внимание, что среди 12027 человек из группы контроля, уровни кальция зимой и летом оставались неизменными. У двух пациентов [14] повышение уровня кальция произошло после облучения тела ультрафиолетом. Hendrix [15] использовал для двух пациентов с гиперкальциемией и гиперкальциурией диету с уменьшеным содержанием витамина D и оградил их от действия прямого солнечного света. Через 8 недель уровень кальция стал нормальным, гиперкальциурия уменьшилась а фекальная экскреция кальция увеличилась.

Эти наблюдения позволили предположить, что развитие гиперкальциемии/гиперкальциурии у пациентов с саркоидозом происходит из-за увеличения реакции органа-мишени на витамин D, что приводит к увеличению абсорбции кальция в кишечнике, увеличению резорбции кальция из кости и увеличению экскреции кальция в почках. Гипотеза, что витамин D может быть важным фактором в синдроме гиперкальциемии/гиперкальциурии при саркоидозе, стала темой интенсивных исследований. В начале результаты были противоречивыми, но открытие мощных метаболитов витамина D, включая 1,25-(ОH)₂-D₃ позволило установить причину гиперкальциемии при саркоидозе [16] [17] [18] [19].

Синтез и источник 1,25-(ОH)₂-D₃ при саркоидозе

Наиболее активный метаболит витамина D, 1,25-(ОH)₂-D₃ производится почками из 25-гидроксихолекальциферола (25-[ОH]-D₃) который производится в печени [20]. Bell [21] сообщил, что у трех пациентов с гиперкальциемией, уровни 1,25-(ОH)₂-D₃ были высокими, когда уровни кальция были повышены и уменьшились, когда уровень кальция стал нормальным после применения преднизона. Дальнейшие свидетельства, что высокие уровни 1,25-(ОH)₂-D₃ наблюдаются при гиперкальциемии, были опубликованы Митчеллом [22], который описал 28-летнюю женщину с гипопаратиреозом, принимавшую витамин D с 19 лет. Когда у нее развился саркоидоз, также развилась гиперкальциемия. После прекращения приема витамина D, уровни кальция стали нормальными, но лечение гидрокортизоном вызвало гипокальцемию. Уровни 1,25-(ОH)₂-D₃ была в три раза больше самых высоких уровней, зарегистрированных у пациентов с гипопаратиреозом при терапии витамином D [22]. Другой пациент, описанный Zimerman [23] также имел гипопаратиреоз, однако оказалось возможным прекратить применение витамина D при сохранении нормальных уровней кальция, когда развился саркоидоз. Увеличение уровня 1,25-(ОH)₂-D₃, метаболита, синтезируемого исключительно в почках (при отсутствии беременности), происходило у мужчин с саркоидозом без болезни почек и гиперкальциемии [24]. Эти наблюдения не только подтверждают гипотезу Henneman [12], согласно которой гиперкальциемия при саркоидозе - форма интоксикации витамином D, но также подтверждает предположение, что гормон производится экстраренально. Adams [19] показал, что 1,25-(ОH)₂-D₃ является фактором причиняющим гиперкальциемию при саркоидозе и что макрофаги являются источником его синтеза. Mason [25] идентифицировал похожий метаболит в саркоидных гранулемах. Хотя происхождение гормона установлено, остается вопрос, почему в организме вырабатывается именно этот гормон [25] ? Производится ли 1,25-(ОH)₂-D₃ исключительно с целью поражения ткани, или это защитное явление при иммунологической реакции? Конечно, возможно этот гормон является просто безопасным побочным продуктом.

Недавние исследования обнаружили иммунорегулирующую роль 1,25-(ОH)₂-D₃ [26] [27]. Свидетельства подтверждающие эту гипотезу состоят в следующем: (1) наличие внутриклеточных рецепторов к витамину D (VDR) у активизированных лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток [28] [29] [30], (2) 1,25-(ОH)₂-D₃ является ингибитором индуцированной митогеном пролиферации лимфоцитов и производства иммуноглобулина [31] [32] [33]; (3) 1,25-(ОH)₂-D₃ угнетает производство IL-2 ; (4) 1,25-(ОH)₂-D₃ увеличивает способность макрофагов подавлять развитие микробактерий туберкулеза in vitro [34] [35]. Таким образом, гормональная форма витамина D, возможно играет роль, подобную другим цитокинам. Что конкретно отвечает за дисрегуляцию синтеза 1,25-(ОH)₂-D₃ в настоящее время неясно, но это может быть связано с нарушением в обратной связи синтеза кальцитриола макрофагами [36]. Таким образом, производство гормона может быть частью нормального иммунного ответа на инфекцию и может стимулировать секрецию других медиаторов, включая IL-1. Кальцитриол модулирует цитотоксичность и функции лимфоцитов по производству антител [37]. Его действие зависит от порога экспрессии VDR и происходит посредством ингибирования секреции T-клетками лимфокина IL-2 [38]. Кальцитриол подавляет синтез интерферона гамма, и это может частью обратной связи по контролю синтеза кальцитриола макрофагами, которые производят гормон, когда стимулируются интерфероном гамма [39] [40]. Ингибирование производства иммуноглобулинов напрямую связано с подавлением клеток Т-хелпер и макрофагов [41]. Наличие VDR у естественных киллеров - субпопуляции Т -клеток, указывает на то, что кальцитриол может модулировать иммунный ответ на вирусные и опухолевые процессы.

Гиперкальциемия

Частота возникновения гиперкальциемии при саркоидозе находится в диапазоне 2 - 63 %. В США гиперкальциемия чаще наблюдается в Североамериканском регионе. О самой высокой частоте - 63 % было сообщено McCort [42]. Cummings [43] обнаружил уровни кальция более 11 милиграмм/100 mL (2.7 mmol/l) у 35 % пациентов. Mayock [44] в группе из 509 пациентов, обнаружил частоту возникновения гиперкальциемии 17 %. Подобные результаты были получены Taylor [13] в исследовании 345 пациентов с саркоидозом. Однако, только шесть из 62 пациентов у Scadding [45] в Лондоне имели уровни кальция больше чем 11 милиграмм/100 mL. Mather [46] сообщил, что только у 4 из 86 пациентов с саркоидозом была обнаружена гиперкальциемия. В Финляндии Putkonen [47] обнаружил гиперкальциемию только у двух пациентов из 60.

Не имеется никаких свидетельств, что раса, возраст, пол, профессия или географическое положение влияет на развитие гиперкальциемии. Хотя гиперкальциемия является существенной особенностью саркоидоза, некоторые исследования показывают чрезмерно высокую (до 63 %) частоту ее возникновения. Goldstein [48], например, сообщил, что только 2 % его пациентов имели гиперкальциемию. Я полагаю, что эта цифра занижена и необходимо предпринять дополнительные исследования, чтобы установить реальную частоту возникновения гиперкальциемии. В настоящее время, кажется разумным принять частоту 11 %, полученную Джеймсом [49] в обзоре 3676 пациентов с саркоидозом во всем мире.

Гиперкальциемия - обычно переходной процесс в подостром саркоидозе, но может иметь колебательный характер при хроническом саркоидозе, в завимости от активности болезни. Кроме того, гиперкальциемия может происходить только в середине длинного периода течения хронического саркоидоза. Следовательно, вряд ли возможно получить истинную картину нарушения метаболизма кальция, если уровни кальция не измеряются регулярно в течение длительного периода времени.
Предлолагалось, что гиперкальциемия наблюдается чаще в течение летних месяцев, когда когда пациенты максимально подвергаются воздействию солнечного света [13] [16] [50] [51]. Если бы это было важным фактором, то частота возникновения гиперкальциемии была бы самой высокой в южной Калифорнии - земле фанатиков загара. Но это - не так! Гиперкальциемия происходит более часто в Лондоне, Нью-Йорке и Лиссабоне [49]. Кроме того, Putkonen [47] обнаружил снижение уровней кальция в летние месяцы и повышение средних уровней последней осенью.

Гиперкальциурия

Хотя гиперкальциурия давно была признана осложнением саркоидоза, ее важность полностью не оценена, хотя она наблюдается в три раза чаще чем гиперкальциемия [52]. В некоторых исследованиях ее частота достигает 60 % [53]. Гиперкальциурия встречается чаще у мужчин чем у женщин, а в Лондоне чаще у белых, чем пациентов из Вест-Индии. Гиперкальциурия всегда присутствует у пациентов, имеющих вызванную саркоидозом гиперкальциемию. Механизм гиперкальциурии тройственный: [54] (1) абсорбционный, связан с увеличением уровней 1,25-(ОH)₂-D₃ и ненормально высоким отношением кальций/креатинин в моче; [55] (2) резорбционный, связан с обширной диссеминацией саркоидоза, включая костную ткань и высокими уровнями ангиотензинпреобразующего фермента; нарушение остеогенеза может происходить, если гиперкальциурия сохраняется при использовании диеты, обедненной кальцием [56] [57] [58]; (3) связанный с остеокласт-активизирующим фактором, произведенным активизированными лимфоцитами, мононуклеарными клетками и гранулемами, которые могут быть ответствены за стимулирование резорбции кости [59].

Согласно Broulik [60], максимальный уровень тубулярной реабсорбции кальция не увеличен. Почечные тубулярные клетки не экспрессируют рецепторы кальцитриола и повышенные уровни кальцитриола вносят вклад в гиперкальциурию только косвенно, через увеличенную гастроинтестинальную абсорбцию и резорбцию кости.

Уровни фосфатов

Намного меньше внимания было уделено уровням фосфатов при саркоидозе. Longcope и Frieman [61] обнаружили уровни в пределах 2.4 - 4.8 милиграмм /100 mL (0.78 - 1.55 mmol/L). Putkonen [47] обнаружил существенное снижение уровней фосфатов у 8 из 57 пациентов, причем эта ненормальность чаще отмечалась у пациентов с хроническим теченим болезни. У 12 из 53 пациентов, исследованных Selroos [62] уровни фосфатов были 2.8 милиграмм/100 mL, причем 6 из 12 пациентов имели стадию 1 болезни, 4 имели стадию 2. Функция почек была нормальна у всех пациентов [62].

Показания для терапии

Степень и постоянство гиперкальциемии - ключевые признаки для начала терапии [63]. Серьезная гиперкальциемия, определяемая как концентрация кальция больше чем 14 mg/dL, является необычной для саркоидоза, следовательно агрессивная терапия необходима редко. Однако следует принимать во внимание, что постоянно высокие уровни кальция в моче всегда нуждается в коррекции [64] [65] [66]. Цель терапии: (1) уменьшить потребление витамина D и пищи, богатой кальцием; (2) употреблять достаточный объем жидкости; (3) уменьшить производство 1,25-(ОH)₂-D₃ макрофагами; (4) уменьшить вызванную 1,25-(ОH)₂-D₃ абсорбцию кальция в кишечнике и его резорбцию из костной ткани.

Препараты

Преднизон в дозировке 20-40 mg в день, является лекарственным средством, способным уменьшить эндогенное производство 1,25-(ОH)₂-D₃ [10] [67] [68]. Кортикостероидная терапия относительно быстро (в пределах от 3 до 5 дней) позволяет уменьшить уровни кальция и 1,25-(ОH)₂-D₃. Уменьшение содержания кальция в моче до нормы происходит в пределах 7-10 дней. Если в течение 2 недель не удается нормализовать уровни кальция, необходимо исключить возможность сопутствующего заболевания - гиперпаратиреоза, рака, лимфомы и миеломной болезни. Как только уровни кальция достигнут нормальных уровней, дозировка преднизона может быть уменьшена в течение 4-6 недель. Концентрация кальция в крови и моче должна проверяться регулярно. Если у пациента вследствие кортикостероидной терапии развиваются побочные эффекты или пациент не отвечает на терапию, необходимо применять хлорохин или гидроксихлорохин. Последние два препарата также уменьшают концентрации 1,25-(ОH)₂-D₃ и кальция [69] [70] [71]. Противогрибковое средство кетоконазол - известный ингибитор цитохрома P450, однако его эффективность признается не всеми [72] [73].

Не рекомендуемые препараты

Ограничения в питании