Хорошо известно, что нарушения метаболизма кальция могут быть особенностью саркоидоза. Гиперкальциемия в сочетании с саркоидозом впервые была описана Harrel (1) в 1939 г. [2]. Этот обзор сосредоточен на патогенезе патологии метаболизма кальция при саркоидозе. Также мы обсудим стратегии лечения для наиболее обычных клинических проблем, связанных с нарушениями гомеостаза кальция.

Клинические проявления

Гиперкальциурия - наиболее обычный дефект метаболизма кальция при саркоидозе, с распространенностью 40-62 % [3, 4]. Клинически значительная гиперкальциемия менее часта, наиболее часто бывает бессимптомной и встречается приблизительно у 5 % пациентов [5]. Продолжительная гиперкальциемия и гиперкальцийурия могут вызывать нефрокальциноз, который наблюдается более чем у половины пациентов с саркоидозом, имеющих нарушения функции почек [6] и является главной причиной хронической почечной недостаточности. Другие осложнения при саркоидозе из-за патологии метаболизма кальция включают нефролитиаз приблизительно у 10 % пациентов [7] и, более редко, тубулярные нарушения, такие как нефрогенный несахарный диабет [8]. Симптоматическая гиперкальциемия, проявляющаяся дегидратацией, полиурией и измененным сознанием - редкое но признанное осложнение саркоидоза.

Пациентам с саркоидозом часто требуется длительный курс кортикостероидной терапии. Кроме хорошо известного увеличения риска остеопороза и переломов [9-11], имееются данные, что пациенты с саркоидозом могут иметь большую частоту уменьшения плотности кости до начала лечения. В исследовании нелеченных кортикостероидами пациентов с саркоидозом, Rizzato с коллегами [2] обнаружили, что 61 % пациентов имели плотность позвоночных костей ниже нормы.

Патогенез патологии метаболизма кальция

Гомеостаз кальция - сложная взаимосвязь между гастроинтестинальной абсорбцией, резорбцией кости и почечной экскрецией. Регулирование этой системы в первую очередь осуществляется витамином D, паратгормоном (PTH) и кальцитонином, но также находится под влиянием тиреоидных и половых гормонов. При саркоидозе имеется дисрегуляция этих механизмов, приводящая к клиническим проблемам, обсуждаемым ниже.

Витамин D

Большая часть витамина D в организме находится в форме холекальциферола (D3), меньшая, в форме эргокальциферола (D2). Небольшое количество холекальциферола попадает в организм из пищевых продуктов, богатых витамином D (например, рыбий жир и молочные продукты), в то время как эргокальциферол организм полностью получает из пищи [12]. Витамин D3 - фактически гормон, поскольку его необходимое количество может быть получено при адекватном воздействии солнечного света. Синтез витамина D3 инициируется в коже, с преобразованием провитамина D3 в превитамин D3, путем реакции, катализируемой ультрафиолетовым излучением [13]. Превитамин D3 спонтанно транформируется в холекальциферол, который подвергается 25-гидроксилированию в печени, сопровождаемому 1- альфа гидроксилированием в почках, чтобы сформировать кальцитриол (1,25-(ОH)₂-D₃), активную форму витамина D3 [14]. Этап 25 гидроксилирования в печени сильно не регулируется, в отличие от 1- альфа гидроксилирования, которое регулируется PTH и кальцитриолом. PTH стимулируется циркулирующими метаболитами витамина D и низкими уровнями ионизированного кальция, формирующими петлю обратной связи. Не ясно, имеет ли гипокальциемия прямое действие на 1- альфа гидроксилирование, кроме ее влияния на секрецию PTH. Синтезированный кальцитриол регулирует гомеостаз кальция, увеличивая гастроинтестинальную абсорбцию кальция и фосфатов [15], и, кроме того, регулирует управляемую остеокластами ресорбцию кости и остеогенез [16].

Витамин D при саркоидозе

Связь между повышенными уровнями витамина D и саркоидозом была предположена более 50 лет назад, когда увеличение уровня серологического кальция было отмечено после употребления жирной печени трески, которая содержит витамин D [1]. Последующие наблюдения показали, что гиперкальциемия может быть вызвана воздействием солнечного света [5] и уменьшается при уменьшении употребления витамина D [17]. Эта ассоциация была подтверждена, когда Bell с коллегами [18] показали, что увеличенные уровни кальцитриола у пациентов с гиперкальциемией и саркоидозом, возвращались к нормальным уровням при разрешении гиперкальциемии. Существование экстраренального источника витамина D начали подозревать, когда у пациента с саркоидозом без болезни почек были обнаружены высокие уровни кальцитриола [19]. При нормальных условиях, синтез кальцитриола полностью происходит в почках, хотя было показано, что другие ткани также способны к синтезу этого гормона [20]. В 1983 г. было установлено, что экстраренальным источником кальцитриола при саркоидозе являются альвеолярные макрофаги, которые содержат 1- альфа гидроксилазу и производят кальцитриол in vitro [21, 22]. Дополнительные исследования показали, что тканевые макрофаги на других участках также производят кальцитриол [23].

Отсутствие механизма обратной связи вызывает дисрегуляцию производства кальцитриола макрофагами при саркоидозе. У тубулярных клеток почек, высокие уровни кальцитриола вызывают понижение уровней 1- альфа гидроксилазы [24] и увеличение 25(ОH)D₃24-гидроксилазы, которая конвертирует 25(ОH)D₃ в 24,25(ОH)₂D₃, инактивную форму витамина D3. У альвеолярных макрофагов отсутствует регуляция производства 1-афльфа-гидроксилазы в ответ на высокие уровни кальцитриола и увеличение производства 25(ОH)D₃24-гидроксилазы требует намного более высоких уровней 25(ОH)D₃ [25].

Роль кальцитриола при саркоидозе

Кальцитриол имеет иммунорегуляторные свойства и его увеличенные уровни при саркоидозе могут представлять благоприятный адаптивный ответ [26]. Высокоаффинные рецепторы кальцитриола присутствуют на дендритных клетках, лимфоцитах и макрофагах [27], которые являются ключевыми клетками при саркоидозе [28-30]. Кальцитриол уменьшает активацию и пролиферацию лимфоцитов [31], вероятно через ингибирование IL-2 [32] и IFN-gamma [33]. Активация и пролиферация T-клеток, спонтанно экспрессирующих Th1 цитокины IL-2 и IFN-gamma, неоднократно демонстрировалась при саркоидозе [34, 35]. Дополнительные исследования показали, что IL-2 и особенно IFN-gamma необходимы для гранулематозного ответа [36-39]. Поэтому возможно, что управляемое кальцитриолом ингибирование IFN-gamma и IL-2 является попыткой организма уменьшить активность T-клеток в местах воспаления.

Паратгормон

Производство PTH стимулируется прежде всего низкими уровнями ионизированного кальция и циркулирующими метаболитами витамина D, но также управляется антагонистами рецепторов гистамина-2 и магнием. Кроме ранее упомянутой роли в регулировании 1-альфа гидроксилирования 25(ОH)₂D₃, PTH имеет другие важные функции, синергистически действуя с кальцитриолом, стимулирует остеокласты, поддерживая тубулярную абсорбцию кальция и ингибируя реабсорбцию фосфатов в почках.

Паратгормон при саркоидозе

Производство PTH замедляется гиперкальциемией и высокими уровнями кальцитриола, что объясняет, почему уровень PTH при саркоидозе уменьшен [40]. В литературе описано более 50 пациентов с гиперпаратиреозом в сочетании с саркоидозом [41, 42], что побудило некоторых исследователей говорить об их связи [43, 44]. Учитывая относительную частоту этих двух состояний [45], более вероятно, однако, что они происходят независимо.

Паратгормонподобный пептид

В 1987 г. у некоторых пациентов с гиперкальциемией злокачественных новообразований, был идентифицирован новый белок [46]. Этот белок имел свойства, подобные PTH и был назван паратгормонподобным пептидом (PTHrP). Биосинтез паратгормонподобного пептида находится под контролем отдельного гена, расположенного на коротком плече хромосомы 12, который подвергается ткань-специфичной посттрансляционной модификации, и производит три различных пептида, имеющих общую гомологию с PTH. Кроме роли при гиперкальциемии злокачественных новообразований, PTHrP участвует в дифференцировании клеток и в метаболизме кальция при саркоидозе. Недавнее наблюдение высоких уровней PTHrP у двух пациентов с гиперкальциемией и саркоидозом побудило Zeimer с коллегами [47] искать доказательства экспрессии гена PTHrP в саркоидных гранулемах. Иммуногистохимический анализ идентифицировал PTHrP в 85 % образцов саркоидной ткани и мессенжер РНК в 58 %.

PTHrP имеет свойства, подобные PTH, стимулируя 1- альфа гидроксилирование 25(ОH)₂D₃. В отличие от PTH, экспрессия гена PTHrP не регулируется кальцием и метаболитами витамина D, а скорее TNF-alpha и IL-6 [48]. Возможно, что TNF-alpha и IL-6, произведенные макрофагами имеют аутокринное действие, регулирующие экспрессию PTHrP и поэтому увеличивающие синтез кальцитриола.

Управление патологией гомеостаза кальция

Чтобы оценить гомеостаз кальция у пациентов с саркоидозом необходимы следующие исследования. Серологический кальций и альбумин должны быть измерены так, чтобы могла быть произведена оценка уровня ионизированного кальция, также необходим 24-часовой сбор мочи для оценки экскреции кальция. Если обнаружено ухудшение функции почек, гиперкальциемия или значительная гиперкальциурия (> 400 mg/24 h), 24-часовой клиренс креатинина и абдоминальные ультразвуковые исследования должны выполнены, чтобы исключить мочекаменную болезнь или нефрокальциноз. Гиперкальциемия, обнаруженная у пациента с острым саркоидозом не требует дальнейшей оценки, и исследования показывают, что контроль ответа на кортикостероидную терапию - приемлемая практика [49]. Гиперкальциемия первичного гиперпаратиреоза обычно не чувствительна к кортикостероидам [42, 44] и может быть исключена только если гиперкальциемия будет уменьшаться при лечении кортикостероидами. Пациенты без гистологического подтверждения саркоидоза с гиперкальциемией требуют тщательного исследования, поскольку лимфома также может проявляться лимфаденопатией и увеличением серологических уровней кальция. 24-часовое измерение экскреции кальция должно быть выполнено у всех пациентов, поскольку отсутствие гиперкальциемии не исключает присутствие значительной гиперкальциурии [49].

Гиперкальциемия

Не имеется никаких устоявшихся руководящих принципов для начала лечения при гиперкальциемии. Общепринято, что серологический уровень кальция > 3.0 mmol/l или признаки почечного осложнения в присутствии меньшей степени гиперкальциемии - повод для начала терапии [50]. Пациенты с небольшой гиперкальциемией < 3.0 mmol/l вероятно не требуют немедленного начала лечения, но должны тщательно наблюдаться, поскольку уровни кальция могут колебаться [5].

Серьезная гиперкальциемия необыкновенена для саркоидоза [51]. Редко, у пациентов может наблюдатьтся почечная недостаточность, измененное умственное состояние или серологический уровень кальция > 3.50 mmol/l, что требует неотложной терапии. Раннее лечение серьезной гиперкальциемии включает регидратацию, петлевые диуретики и кортикостероиды. Кортикостероиды являются терапией первой линии у пациентов с саркоидозом и гиперкальциемией из-за их эффективности для быстрого восстановления нормокальциемии и отсутствия альтернативных терапий. Кортикостероиды полезны при всех формах гиперкальциемии, поскольку они редуцируют гастроинтестинальную абсорбцию кальция и ингибируют функцию остеокластов [52, 53], но особенно эффективны при саркоидозе из-за их влияния на метаболизм витамина D. Хотя кортикостероиды не имеют влияния на 1-альфа-гидроксилазу в почечных тубулярных клетках, они - мощные ингибиторы этого фермента в макрофагах [25, 54]. Кортикостероиды также уменьшают экспрессию IL-2 и IFN-gamma [55] и приводят к уменьшению производства PTHrP макрофагами.

Поскольку большинство пациентов имеет бессимптомную умеренную гиперкальциемию, целью лечения является предотвращение почечных и костных осложнений. Общепринято, что все пациенты уведомляются о необходимости минимизировать воздействие солнечного света, избегать употребления рыбьего жира, богатого витамином D и обеспечить употребление жидкости более 2 литров в день [51, 56]. Хотя многие центры советуют избегать употребления молочных продуктов и антацида кальция [51], мы не имеем данных, что это влияет на баланс кальция и может увеличивать риск нефролитиаза. Умеренная доза преднизолона (15-25 милиграмм в день) - эффективное лечение гиперкальциемии и, если имеются другие показания для лечения кортикостероидами, логически является терапией первой линии. Поскольку кортикостероиды могут усиливать гиперкальциурию [57], мы повторяем 24-часовое измерение мочевой экскреции кальция после начала терапии.

У пациентов, не имеющих показаний для использования кортикостероидов иных, чем гиперкальциемия, или когда кортикостероиды являются противопоказанием, может использоваться кетоконазол. Кетоконазол - противогрибковое средство, которое ингибирует систему ферментов цитохрома P450 [53, 58]. Признание, что 25(ОH)D₃-1-гамма-гидроксилаза является P450-системой, привело к использованию кетоконазола при первичном гиперпаратиреозе как средства, уменьшающего синтез кальцитриола [59, 60]. Хотя литература, поддерживающая использование кетоконазола в комбинации с кортикостероидами при саркоидной гиперкальциемии ограничена отдельными историями болезни [53, 56], по нашему опыту, добавление кетоконазола позволяет значительно уменьшить дозировку кортикостероидов или вообще отказаться от них. Гидроксихлорохин также ингибирует 25(ОH)D₃-1-альфа-гидроксилазу [61] и может применятьтся у пациентов с непереносимостью кетоконазола или имеющих патологические тесты функции печени. Метотрексат и азатиоприн часто используются как вспомогательные средства у пациентов с саркоидозом. Хотя они не влияют на метаболизм кальция, они могут помогать при лечении гиперкальциемии, сокращая гранулематозную ''массу''.

Гиперкальциурия

Патогенез гиперкальциурии при саркоидозе полностью не понят. Максимальная норма реабсорбции кальция не увеличена и, возможно, гиперкальцийурия происходит главным образом благодаря способности тубулярных реабсорбирующих механизмов повышать уровень кальция [62]. Почечные тубулярные клетки не экспрессируют рецепторы кальцитриола, и повышенные уровни кальцитриола вносят вклад в гиперкальциурию только косвенно, через увеличенную гастроинтестинальную абсорбцию и резорбцию кости.

Вообще, управление гиперкальциурией включает минимизацию риска нефролитиаза, через обеспечение большого объема выводимой мочи и минимицию воздействия солнечного света. Недавние исследования подвергли сомнению полезность диеты с низким содержания кальция при гиперкальциурии. До 85 % почечных камней во всей популяции содержат кальций [63]; это наблюдение приемлемо отражает состав камней у пациентов с саркоидозом [51]. Гипотеза, что кальций из пищи влияет на формирование камней, основана на наблюдении, что приблизительно треть пациентов с нефролитиазом имеют первичную гиперкальциурию [64], и ограничение содержания кальция в пище будет редуцировать формирование камней, уменьшая экскрецию кальция в моче [65]. Несмотря на эти рассуждения, два крупных эпидемиологических исследования не смогли продемонстрировать, что употребление кальция с пищей коррелирует с более высокой частотой нефролитиаза [66, 67]. Фактически, только исследование Curhan [68] обнаружило обратную связь, имеющую статистическую значимость. В то время как протективный эффект кальция в пище может казаться контринтуитивным, эта связь может иметь физиологическое объяснение. Было отмечено, что гастроинтестинальная абсорбция оксалата увеличивается при малабсорбционных синдромах [69] и при ограничениях употребления кальция [70]. Увеличенная абсорбция оксалата приводит к высоким уровням оксалурии.

Кортикостероиды редуцируют гиперкальциурию через ингибирование синтеза кальцитриола. Если имеется изолированная гиперкальциурия, связанная с нефролитиазом и нет других показаний для применения кортикостероидов, необходимо использовать тиазидные диуретики. Тиазидные диуретики ингибируют экскрецию кальция в дистальных извитых канальцах и, как показано в двух больших рандомизированных исследованиях, редуцируют риск рекуррентного нефролитиаза при идиопатической гиперкальциурии приблизительно на 50 % [72, 73]. Хотя тиазидные диуретики могут неблагоприятно влиять на профиль липидов и не имеется больших исследований, детализирующих их эффективность при саркоидозе, мы считаем, что они должны шире использоваться у пациентов с гиперкальциурией, когда имеется история нефролитиаза.

Остеопороз

Предотвращение глюкокортикоид-индуцированного остеопороза при саркоидозе часто осложняется сосуществующими ненормальностями метаболизма кальция. Учитывая увеличенную частоту гиперкальциемии, гиперкальциурии и уменьшения плотности кости, должно ли предотвращение остеопороза при саркоидозе значительно отличается от недавно изданных рекомендаций по управлению глюкокортикоид-индуцированного остеопороза? В отсутствии специфических рекомендаций по лечению остеопороза при саркоидозе, мы в значительной степени следуем рекомендациям, разработанным Eastell с коллегами [74] для управления глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, с некоторыми незначительными модификациями, чтобы учитывать молодой возраст многих пациентов и уникальную патологию метаболизма кальция при саркоидозе. В этой секции мы не намерены делать всесторонний обзор лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, а скорее выдвинем на первый план, как руководящие принципы [74] могут быть адаптированы для пациентов с саркоидозом.

Начальная оценка

Кроме обычных исследований, чтобы исключить вторичную причину остеопороза, типа гипогонадизма, остеомаляции, миеломной болезни и тиреотоксикоза, мы выполняем 24-часовой сбор мочи. Хотя более ранние руководящие принципы рекомендовали это исследование [75], оно редко выполнялось и было опущено в текущих руководящих принципах. Наша практика лечения значительной гиперкальциурии до начала лечения остеопороза может обострять эту проблему.

Плотность кости

Когда кортикостероиды показаны для лечения саркоидоза, пациенты получают >15 милиграмм в день в течение более 6 месяцев, что дает высокий риск развития остеопороза. Всякий раз, когда это возможно, мы выполняем денситометрию позвоночного столба и шейки бедра. Влияние факторов образа жизни и предрасположенности к остеопорозу делает оценку плотности кости необходимой.

Терапевтические вмешательства

Хотя первичные исследования показали, что холекальциферол не имеет максимальной эффективности в предотвращении глюкокортикоид-индуцированной резорбции кости [76], он хорошо переносится пациентами и обычно используется в нашей клинике после исключения гиперкальциемии. Имееются данные, что холекальциферол может вызывать гиперкальциемию у пациентов с саркоидозом [40, 41], хотя клинический опыт говорит, что он безопасен при использовании в этой группе пациентов. В качестве меры предосторожности, однако, мы обычно измеряем серологический кальций и мочевую экскрецию кальция через 1 месяц после начала терапии. В настоящее время считается, что бифосфонаты - наиболее эффективные средства для предотвращения глюкокортикоид - индуцированного остеопороза [77, 78]. В то время как имеются данные об эффективности использования циклического этидроната в предотвращении глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, его безопасность все же должна быть доказана в крупных исследованиях, включающих молодых, фертильных пациентов. Поэтому, в нашей практике, мы ограничиваем использование бифосфонатов у пациентов, имеющим уменьшенную плотность кости до начала приема кортикостероидов, у женщин в постменопаузе и при значительном остеопорозе. Учитывая, что при саркоидозе также может использоваться алендронат и что этот препарат менее вероятно чем этидронат усиливает гиперкальцийурию, мы одобряем его использование, когда показано применение бифосфонатов. Gonnelli с коллегами [79] в исследовании женщин в пременопаузе обнаружил, что алендронат 5 милиграмм в день в течение 1 года приводил к увеличению на 0.8 % плотности лучевой кости по сравнению с потерей плотности на 4.5 % у пациентов, получающих плацебо. Измерение сывороточного кальция и 24-часовой тест экскреции кальция должны выполняться вскоре после начинала терапии бифосфонатами. Мы избегаем использовать кальцитриол у пациентов с саркоидозом, потому что высокая частота гиперкальциемии, замеченная у получающих кортикостероиды, может быть даже больше у пациентов с саркоидозом, которые имеют более высокие уровни кальцитриола [80].

Заключение

У пациентов с саркоидозом может наблюдаться мочекаменная болезнь, остеопороз и гиперкальциемия, связанные с дисрегуляцией производства кальцитриола. К сожалению, важность патологии гомеостаза кальция часто недооценивается. Понимание факторов, влияющих на метаболизм кальция при саркоидозе, вело к использованию кетоконазола и гидроксихлорохина при гиперкальциемии и тиазидных диуретиков при гиперкальциурии. Безопасная и эффективная терапия необходима для пациентов с саркоидозом, которые часто молоды и требуют длительного курса кортикостероидной терапии. Наши первичные и вторичные меры предотвращения остеопороза основаны на текущих руководящих принципах лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Хотя многие средства, используемые для предотвращения остеопороза потенциально могут причинять проблемы пациентам с саркоидозом с патологией метаболизма кальция, клинический опыт показывает, что эти средства относительно безопасны. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить точность существующих данных, которые предполагают, что нелеченые стероидами пациенты имеют увеличенный риск нарушения остеогенеза, и выяснять, имеются ли важные различия в механизмах потери плотности кости у этих групп пациентов.