Thorax 1998;53:425-429

Клиническое значение изменения метаболизма кальция при саркоидозе

Gianfranco Rizzato
Sarcoid Clinic, Niguarda Hospital, Milan, Italy

История

ИЗМЕНЕНИЯ ПЛОТНОСТИ КОСТИ

Еще до начала использования рентгеновского излучения, Бенье (1) отметил связь опухания пальцев с озноблённой волчанкой. В 1904 г. Карл Крейбих, Чешский профессор дерматологии работавший в Вене, описал четыре пациента с кистозными изменениями костей рук в сочетании с озноблённой волчанкой и дал превосходное рентгенографическое описание костей рук у одного и гистологию саркоидных повреждений кожи у других пациентов (2). Вслед за этим были опубликованы другие отчеты о костном саркоидозе (3-6). В 1919 г. Шауманн (5), был вероятно первым, описавшим специфические гранулемы в костном мозге. Первые детальные рентгенологические исследования Fleiscner (7) и Jungling (8) показали, что более часто вовлекаются кости рук и ног, чем длинные кости, позвоночник или череп. James (9) в 1959 г. первый указал, что вовлечение костей очень редко происходит в отсутствие повреждений кожи, но является обычным у пациентов с персистирующей болезнью, особенно с озноблённой волчанкой и другими повреждениями кожи (10). Первое исследование трабекулярного остеопороза (49) у нелеченных пациентов оказалось возможным только после того, как компьютерная томография стала доступной (11). Наша группа показала, что умеренная потеря плотности кости может появляться только при хроническом саркоидозе. Эта особенность раньше не была отмечена, так как простые рентгенографические исследования недостаточно чувствительны, чтобы показать умеренный остеопороз и признаки для биопсии кости, на которые воздействует саркоидоз, наблюдаются редко. Наши результаты были подтверждены двумя другим группами (12, 13).

Кортикостероиды, конечно, могут причинять остеопороз (14), который является спонтанно обратимым, по крайней мере у молодых пациентов, если лечение может быть прекращено по крайней мере через шесть месяцев (15).

ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА КАЛЬЦИЯ

Гиперкальциемия при саркоидозе впервые была продемонстрирована в 1939 г. (16), следующей важной вехой было открытие в 1979 г. связи увеличения серологического уровня 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриол) с гиперкальциемией при саркоидозе (17, 18). Двумя годами позже стало ясно, что источник увеличенного синтеза кальцитриола должен быть экстраренальным, так как гиперкальциемия и увеличенные уровни кальцитриола наблюдалась у пациента с почечной недостаточностью и саркоидозом (19). Загадка была решена в 1983 г., когда было установено, что культуры альвеолярных макрофагов при саркоидозе способны производить кальцитриол (20).

Эпидемиология

По разным данным, вовлечение кости при саркоидозе происходит в 1-34 % случаев, в зависимости от первичного интереса автора и от выполнения радиологической оценки плотности кости (21), хотя признание этой проблемы произошло после начала использования компьютерной томографии (КТ). В группе нелеченных пациентов мы обнаружили, что когда о наличии саркоидоза было известно по крайней мере в течение 20 месяцев, минеральный состав костей позвоночника был ниже нормы у 7 из 14 мужчин, у 4 из 6 молодых женщин и у 3 из 5 женщин в постменопаузе. Таким образом, более чем 50 % пациентов с хроническим саркоидозом имели нарушение остеогенеза (22).

Гиперкальциемия (более чем 11 mg/dl или более чем 0.11 kg/m³) происходит в менее 10 % случаев, клинически важная гиперкальциемия, вероятно, происходит у менее 5 % пациентов с саркоидозом (23). Гиперкальциурия наблюдается более часто. Приняв верхний предел мочевой экскреции кальция 300 mg/24 часа, гиперкальциурия была обнаружена у 77 (40 %) из 192 пациентов в Лондоне (24). Почечные камни были обнаружены приблизительно у 10 % пациентов с хроническим саркоидозом, с распространенностью в пределах от 1.3 % до 14 % (25-30). В редких случаях (2.2 % в одном ретроспективном исследовании и 3.6 % в одном проспективном исследовании) они могут быть особенностью болезни (31, 32). Кроме того, бессимптомные почечные камни могут быть обнаружены поздее (2.7 %) (32).

Патогенез экстраренального синтеза 1,25 (ОH) ₂D₃: компенсационный механизм иммунной системы?

Структура 1,25 (ОH) ₂D₃, который синтезируется саркоидными альвеолярными макрофагами, была подтверждена спектральным анализом (33). Производство 1,25 (ОH) ₂D₃ дозозависимо регулирует интерферон-гамма (34, 35). Интерферон-гамма спонтанно производится активированными лимфоцитами и альвеолярными макрофагами при активном саркоидозе (36). Эти результаты указывают, что интерферон-гамма играет главную роль в патогенезе экстраренального синтеза 1,25 (ОH) ₂D₃.

Альвеолярные макрофаги бронхоальвеолярного лаважа пациентов с саркоидозом обладают активностью 1-альфа-гидроксилазы и способны метаболизировать 1,25 (ОH) ₂D₃ к 25-гидроксивитамину D3 (20). Специфичность субстрата и аффинность фермента к 25-гидроксивитамина D3 подобна сообщенным для почечных ферментов (34). Принимая во внимание, что синтез 1,25 (ОH) ₂D₃ легочными альвеолярными макрофагами и почками млекопитающих имеет некоторые подобия, 25 (ОH)D-1-альфа-гидроксилаза саркоидных макрофагов существенно отличается от почечного фермента. В отличие почечной 25(ОH)D-24-гидроксилазы, 25 (ОH) D-24-гидроксилаза альвеолярных макрофагов стимулируется только при очень высоких концентрациях 1,25 (ОH) ₂D₃ (35). В отличие от почечных клеток (37-41), у легочных альвеолярных макрофагов происходит небольшое ингибирование активности 25 (ОH) D-1-альфа-гидроксилазы в ответ на 1,25 (ОH) ₂D₃ (35). Дексаметазон дозозависимо уменьшает синтез метаболитов in vitro (34, 35).

Рецепторы 1,25 (ОH) ₂D₃ присутствуют у нормальных и активизированных Т-лимфоцитов (43). 1,25 (ОH)₂D₃ ингибирует пролиферацию T-клеток и подавляет активность интерлейкина-2 (44) и синтез интерферона-гамма (45) фитогемагглютинин-стимулироваными лимфоцитами. Было обнаружено, что 1,25 (ОH) ₂D₃ ингибирует активность активизированных лимфоцитов Т-хелпер у здоровых индивидуумов in vitro (46). Если рецепторы 1,25(ОH)₂D₃ присутствуют у активизированных лимфоцитов и если 1,25(ОH)₂D₃ ингибирует производство интерферона-гамма и пролиферацию T-клеток в гранулемах пациентов с саркоидозом, производство 1,25 (ОH) ₂D₃ альвеолярными макрофагами может являться компенсационным механизмом, иммунной системы, предназначеным, чтобы ингибировать воспалительный процесс (47, 48). Другими словами, 1,25 (ОH) ₂D₃ может быть важным регулятором уменьшения активности Т-лимфоцитов в местах активности болезни, ограничителем пролиферации клеток Т-хелпер и ингибиром производства лимфокинов этими клетками.

Патогенез патологии метаболизма кальция

Независимо от потенциальной роли 1,25 (ОH) ₂D₃ в модуляции воспаления, очевидно, что гранулемы являются экстраренальным источником 1,25 (ОH) ₂D₃. Гиперпроизводство 1,25 (ОH) ₂D₃ может приводить к увеличению абсорбции кальция в кишечнике, как показано в исследовании баланса и измерениях абсорбции меченного радиоизотопами кальция (51-54). Следовательно, гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз могут происходить, в то время как уровни паратгормона находятся в пределах нормального диапазона (17-19). Гиперкальциемия обычно развивается только когда уровни кальция, вследствие увеличенной кишечной абсорбции, очень высоки, или когда имеется почечная недостаточность (18). Гиперкальциемия непосредственно зависит от употребления кальция (52, 53) и может быть предотвращена или скорректирована устранением кальция из диеты. Воздействие солнечного света или ультрафиолета может быть вредным из-за индукции гиперсинтеза витамина D3 в коже (47). По этой причине, сезонная инцидентность гиперкальциемии может быть замечена у пациентов с саркоидозом (23).

При саркоидозе наблюдается увеличение уровней гидроксипролина в моче и индекса резорбции кости (55), что означает, что часть кальция в моче может происходить из осевого скелета. Кроме того, высокие уровни 1,25 (ОH) ₂D₃ могут стимулировать активность остеокластов и резорбцию кости (50-58).

Клиническое воздействие

Гиперкальциемия и гиперкальциурия обычно бессимптомны, но токсическое влияние кальция на почечные канальцы может производить симптомы полиурии и полидипсии (26, 59). Описаны нефрогенный несахарный диабет а также другие тубулярные дефекты (обратное всасывание калия, магния, глюкозы и аминокислот, метаболический ацидоз или алкалоз) (59). В зависимости от продолжительности и серьезности, гиперкальциемия может вести к острой почечной недостаточности или, более часто, к хроническим изменениям интерстициального осаждения кальция и к интерстициальному фиброзу с возможной хронической почечной недостаточностью. Острая гиперкальциемия может приводить к почечному тубулярному некрозу и к тубулярной обструкции. Нефрокальциноз происходит у 5 % пациентов с саркоидозом, но более чем у 50 % пациентов с почечной недостаточностью (26), является главной причиной хронической почечной недостаточности при саркоидозе (59) и чаще обнаруживается при аутопсии, чем на рентгенограмме. Нефролитиаз в свою очередь может ослаблять почечную функцию, причинять гидронефроз и требовать агрессивных процедур типа литотрипсии, эндоскопического или хирургического удаления камней.

Радиологическая оценка скелета не включена в оценку болезни в руководящих принципах ATS/ERS/WASOG. Однако, было показано, что саркоидоз часто воздействует на малые кости рук и ног, особенно средние и дистальные фаланги (60). Остеосклеротические изменения также могут быть отмечены в черепе, длинных костях, ребрах и могут быть случайно обнаружены при сцинтиграфии с галлием 67. Кисто-подобные повреждения различных размеров также могут иногда присутствовать.

Лечение

Гиперкальциемия, гиперкальциурия и кальциемическая нефропатия могут быть предотвращены при низком пищевом потреблении кальция, адекватном потреблении жидкости и минимизации воздействия солнечного света. Нужно избегать употребления молока, сыра, антацида кальция и витамина D. Кортикостероиды - основа лечения серьезной гиперкальциемии, встречающейся несмотря на эти профилактические меры. Они блокируют экстраренальный синтез кальцитриола, подавляя активацию макрофагов и непосредственно ингибируя активность 1-альфа-гидроксилазы. В относительно низких дозах (10-20 милиграмм в день) преднизон эффективен для устранения гиперкальциемии.

Сформировалось мнение, что диета с низким содержанием кальция была распространена у большинства пациентов с несаркоидными почечными камнями. Curhan (62) недавно сообщил о результатах проспективного исследования пациентов с почечными камнями любой причины. Частота формирования новых почечных камней в течение четырехлетнего периода была более низкой (почти 50 %) у людей с высоким всасыванием кальция. Авторы предполагают, что это неожиданное наблюдение может отражать влияние увеличенного потребления кальция на осаждение оксалата в кишечнике, таким образом уменьшая кишечную абсорбцию и мочевую экскрецию оксалата. Как это может быть применено к саркоидозу, неизвестно. По нашему опыту, большинство почечных камней у пациентов с саркоидозом содержит щавелевокислый кальций. Мы советуем пациентам пить достаточно воды, чтобы поддерживать объем мочи более двух литров в день и при оксалурии более 40 mg/24 часа, ограничивать употребление богатых оксалатом продуктов (орехи, перец, шоколад, зеленые овощи, помидоры) (63).

Продолжительная кортикостероидная терапия может быть необходима при саркоидозе по многим причинам. Нарушения остеогенеза очень часты и происходят у 70 % пациентов, когда используется КТ. Нарушение остеогенеза может быть уменьшено различными способами. В проспективном исследовании пациентов с хронически саркоидозом, нуждающихся в продолжительной кортикостероидной терапии мы показали, что уменьшение плотности кости было более низким при использовании дефлазакорта по сравнению с преднизоном (64), но исследование не было двойным слепым и необходимы другие исследования, чтобы подтвердить этот результат. В другом исследовании мы показали, что кальцитонин лосося может быть хорошим инструментом для предотвращения кортикостероид-индуцированного остеопороза у пациентов с саркоидозом (65), наши результаты были подтверждены в группе из 103 пациентов (четыре с саркоидозом) нуждающихся в продолжительной кортикостероидной терапии (66). Бифосфонаты также полезны для предотвращения (67) или лечения (68) кортикостероид-индуцированного остеопороза. В одном исследовании использования алендроната у пациентов с саркоидозом были получены предварительные результаты, которые являются хорошими (69). Оральный кальций можно давать пациентам без гиперкальциурии, но в этом случае необходим тщательный мониторинг.

Для редких пациентов, у которых кортикостероиды не могут использоваться, имеются два других терапевтических выбора для лечения гиперкальциемии: хлорохин и кетоконазол. Оба препарата являются ингибиторами 1-альфа-гидроксилазы. Хлорохин и гидроксихлорохин (72) имеют потенциальную сетчаточную токсичность, которая может ограничивать их использование, если дозировка превышает 250 милиграмм в день. Кетоконазол использовался в дозировке 800 милиграмм в день в течение двух лет у 47-летнего пациента с гиперкальциемией с хорошим результатом (но с некоторым уменьшением серологических уровней тестостерона и либидо) (73). Два других отчета менее благоприятны, так как при той же дозировке, почечная функция ухудшилась у двух пациентов после 4-6 дней лечения (74) и у одного пациента использование преперата было прекращено через четыре месяца из-за гепатотоксичности (75). Фосфаты - другой терапевтический выбор, так как они ограничивают кишечную абсорбцию кальция (76).

Диуретики могут увеличивать или уменьшать концентрацию кальция в плазме и моче в зависимости от типа используемого диуретика (77). Тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, оксодолин) уменьшают почечную экскрецию Са⁺⁺ в результате прямого действия на проксимальные части дистальных канальцев и частично на проксимальные канальцы. Если пациент имеет гиперкальциемию, это является противопоказанием, но может использоваться для уменьшения гиперкальциурии у нормокальциемических пациентов, если серологические уровни кальция тщательно проверены.

Вопрос, действительно ли гиперкальциурия, не сопровождаемая гиперкальциемией или почечными камнями требует лечения, остается открытым. Lebacq с коллегами (78) предлагали лечение гидрохлортиазидом 100 милиграмма ежедневно. Амилорид также уменьшает экскрецию Са⁺⁺ (77).

Напротив, петлевые диуретики (фуросемид) увеличивают экскрецию Са⁺⁺, что является основанием для их использования при симптоматической гиперкальциемии. Спиронолактон также увеличивает экскрецию Са⁺⁺ непосредственно влияя на тубулярный транспорт.