Вовлечение сердца при саркоидозе

Jane C. Deng, M.D., Robert P. Baughman, M.D., Joseph P. Lynch, III, M.D.
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan; Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio

Реферат

Проявления кардиосаркоидоза располагаются от случайно обнаруженного, доброкачественного состояния до фатальной кардиомиопатии и аритмии. В этом обзоре мы обсуждаем клинические особенности, диагностические оценки, лечение и прогноз кардиосаркоидоза. Категорический гистологический диагноз миокардиального саркоидоза труден, и лечение у некоторых пациентов с подозреваемым вовлечением сердца может быть необходимым даже в отсутствие гистологического подтверждения. Оптимальные стратегии диагностирования вовлечения сердца неизвестны. Сцинтиграфия с таллием 201 была наиболее интенсивно изучена, 2-D эхокардиография менее чувствительна, но может быть дополнительным исследованием. Дополнительные радиоизотопные методы (например, сцинтиграфия с галлием 67 или технецием 99) могут быть полезны в сложных случаях. Учитывая жизнеугрожающий характер вовлечения сердца, немедленное и агрессивное лечение кортикостероидами или иммуносупрессивными средствами, как правило неизбежно. Может требоваться продолжительная, возможно пожизненная, терапия. Серьезная, рекуррентная тахиаритмия может требовать имплантации автоматического дефибриллятора-кардиовертера. Идентификация кардиосаркоидоза и выбор разумной стратегии лечения остается главными проблемами для клиницистов.

Распространенность и эпидемиология

Клинически очевидный саркоидоз, вовлекающий сердце редок и наблюдается у 2-7 % пациентов с саркоидозом [1-6]. Однако, как будет обсуждено ниже, скрытое вовлечение является намного более частым (> 20 %). Первое патологическое описание миокардиального саркоидоза было опубликовано в 1929 г. [7]. В 1937г., Gentzen сообщил о первой смерти вследствие миокардиального саркоидоза [8]. В 1967, Scadding обнаружил только двух пациентов с клиническими особенностями, совместимыми с миокардиальным вовлечением в группе из 275 пациентов с саркоидозом [9]. В 1971 г. Gozo сообщил о двух новых случаях и рассмотрел 70 случаев, ранее опубликованных в литературе [10]. В 1970-х, ряд публикаций очертили клинические и патологические особенности кардиосаркоидоза [11-13]. Это исследование включало случаи, обнаруженные при аутопсии, поэтому частота клинически значительного вовлечения сердца при саркоидозе, оценить было трудно. Недавний обзор 181 пациента с хроническим саркоидозом в Johns Hopkins University за 50-летний период, позволил идентифицировать вовлечение сердца у 12 пациентов (7 %). Эта оценка не может быть точной, поскольку пациенты подбирались в большом центре, были преимущественно афро-американцами и в группе, вероятно, имелось непропорционально большое количество пациентов с мультисистемным саркоидозом [5]. Другое исследование документировало симптоматическое вовлечение сердца при аутопсии у 2-7 % пациентов с саркоидозом [6,14,15]. Частота вовлечения сердца сильно увеличивается, когда специфические тесты (например, эхокардиография, радиоизотопные исследования) проводятся в группе пациентов с саркоидозом [16-20] и при аутопсиях [1,12,13,21,22].

Несколько исследований аутопсий обнаружили патологические признаки вовлечения сердца у 19.5-78 % пациентов с саркоидозом [1,2,11-13,21-24]. В 1952 г., Longcope и Freiman сообщили о 160 пациентах с саркоидозом (включая 30 после аутопсии), и дополнительно рассмотрели 62 случая аутопсии, о которых сообщалось в литературе [21]. Они обнаружили документированное миокардиальное вовлечение в 20 % из 92 случаев аутопсии [21]. В 1978 г., Silverman с коллегами, ретроспективно проанализировали 84 аутопсии пациентов с саркоидозом в Johns Hopkins Hospital с 1899 до 1977 г. Вовлечение сердца было обнаружено в 27 % случаев [12]. Ретроспективный обзор аутопсии в Los Angeles County-University of California Medical Center , идентифицировал вовлечение сердца у 24 из 123 пациентов с саркоидозом (19.5 %) [1]. Другой ряд аутопсий в University of Texas включал 38 пациентов с саркоидозом, вовлечение сердца наблюдалось в 76 % случаев, объясняя 14 случаев смерти [22]. В 1972 г., Ghosh описал 6 случаев миокардиального саркоидоза, замеченного при аутопсии в одной больнице в Кембридже, Англия [25]. В 1974 г., Fleming ретроспективно рассмотрел 50 пациентов с кардиосаркоидозом в Великобритании; диагноз саркоидоз был установлен при аутопсии у 14 пациентов [4]. Вовлечение сердца является обычным у японских пациентов с саркоидозом (50-78 % при аутопсиях) [13,23,26,27]. Matsui сообщил о 42 японских пациентах с фатальным миокардиальным саркоидозом (FMS) [13]. Другой отчет из Японии описал 55 пациентов с FMS [26], 42 из которых были включены в более раннюю публикацию [13]. Вовлечение сердца - основная причина смерти вследствие саркоидоза в Японии, составляя 77 - 85 % [13,28]; напротив, в США, только 13 - 50 % случаев смертей при саркоидозе были приписаны миокардиальному вовлечению [22,24]. Кардиосаркоидоз не часто идентифицируется после аутопсии, поскольку симптоматическое вовлечение других органов может отсутствовать [3,11-13,22,29,30]. Наличие необъясненной кардиомиопатии или аритмии у здорового молодого пациента должно заставить врача подозревать возможность миокардиального саркоидоза. Наличие подобных симптомов у пациента с саркоидозом делает необходимым обширное исследование для поиска кардиосаркоидоза.

Клинические проявления и прогноз

Вовлечение сердца может быть обнаружено рано или поздно в течение саркоидоза, может встречаться в отсутствии легочного или системного вовлечения и может быть начальным прорявлением болезни [1,4,5,11-13,31]. Саркоидоз может вовлекать любую часть сердца, включая миокард, эндокард и перикард, с разнообразными проявлениями [1,11,12]. Хотя болезнь часто клинически незаметна [12], кардиосаркоидоз - основная причина смерти у пациентов с саркоидозом, со смертностью до 50-85 % при аутопсии [3,6,13]. Аритмии или дефекты проводимости - наиболее обычные причины смерти при кардиосаркоидозе. Однако, прогрессирующая сердечная недостаточность вследствие массивной гранулематозной инфильтрации миокарда объясняет по крайней мере 25 % случаев смерти [1,2,11-13,32]. Быстро прогрессирующая, в конечном счете фатальная, застойная сердечная недостаточность может быть особенностью саркоидоза [31]. Рекуррентные, массивные выпоты в полость перикарда или стенозирующий перикардит объясняют <3 % случаев смерти [1,11,33,34].

Недавно были описаны 95 японских пациентов с кардиосаркоидозом, диагностированным между 1984 и 1996 г. [32]. 40 пациентов умерли от сердечно-сосудистых причин (застойная сердечная недостаточность у 29; внезапная смерть у 11). Выживаемость была 85 % через 1 год, 60% через 5 лет и 44 % через 10 лет [32]. Два больших исследования аутопсий в США детализировали клинические и гистологические особенности кардиосаркоидоза [11,12]. В 1977 г. Roberts описал 35 пациентов с кардиосаркоидозом из базы данных из Pathology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) и Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) и дополнительно рассмотрел 78 ранее описанных случаев кардиосаркоидоза [11]. Микроскопически очевидные гранулемы присутствовали в сердце 25 из 26 пациентов с клинически значительным кардиосаркоидозом в контингенте NHLBI. В полной группе из 113 пациентов, 108 имели саркоидные гранулемы в сердце; пять имели миокардиальные шрамы. У 89 пациентов, присутствовали симптомы; остальные 24 пациента не имели никаких признаков нарушения функции сердца. Среди пациентов с клинически очевидной дисфункцией, две трети умерли внезапно, возможно вследствие аритмии или блокады; 23 процента умерли от прогрессирующей сердечной недостаточности. Все пациенты, умершие от миокардиального саркоидоза, имели очевидные гранулемы в сердце при аутопсии. Среди восьми пациентов с недостаточностью левого желудочка, все имели обширные инфильтраты левого желудочка при аутопсии. Рекуррентные выпоты в полость перикарда были фатальны у трех пациентов. Восемь имели желудочковые аневризмы; 16 имели дисфункцию сосочковых мышц. Интересно, что семь из восьми пациетов с желудочковыми аневризмами лечили кортикостероидами, что поднимает возможность, что кортикостероиды могут вызывать формирование аневризмы. В 1978 г. Silverman рассмотрел аутопсии 84 пациентов с саркоидозом; миокардиальные гранулемы были идентифицированы у 23 пациентов (27 %) [12]. Обширные, распространенные повреждения присутствовали только у четырех пациентов, три из которых имели аритмии и внезапную смерть. Из этих 19 пациентов с микроскопическими признаками миокардиальных гранулем, только четыре имели симптомы, которые были приписаны кардиосаркоидозу. Восемь из 23 пациентов с миокардиальным саркоидозом не имели никаких признаков дисфункции. Таким образом, гистологический признак кардиосаркоидоза может быть общим, но небольшие повреждения могут быть клинически незаметны.

Нарушения проводимости и аритмия

Нарушения проводимости и аритмия - самые обычные проявления [11] и отражают гранулематозную инфильтрацию в пределах проводящей системы или стенок желудочков [2]. Могут наблюдаться переменная степень атриовентрикулярной блокады, блокада ножки пучка Гиса, неспецифическая межжелудочковая задержка проводимости, желудочковая экстрасистола (PVC), желудочковая тахикардия и другие виды аритмии. У 113 пациентов, Roberts [11] обнаружил следующие ненормальности электрокардиограммы: полная блокада сердца (22 %); блокада ножки пучка Гисса (22 %); желудочковая тахикардия (17 %); желудочковая экстрасистола (29 %); предсердная аритмия (16 %). В ряде из 300 пациентов с кардиосаркоидозом из Англии, преобладающие особенности включали желудочковую аритмию (45 %), блокаду ножки пучка Гиса (38%), супpавентpикуляpную аритмию (28 %) и внезапную смерть (16 %) [2]. Предсердные аритмии вероятно отражают предсердную дилатацию, вторичную к желудочковой дисфункции или легочному паренхиматозному волечению, скорее чем повреждение предсердия гранулемами или рубцовой тканью [3,11].

Кардиомиопатия

Обширная миокардиальная болезнь приводит к дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности [1,5,32]. Кардиомиопатия была отмечена у 21 из 43 (49%) пациентов с миокардиальным саркоидозом, диагностированных в Johns Hopkins Hospital в период 1889-1991 г. и была связана с 62% летальностью [5]. Другие особенности включали обмороки у 14 (33 %), блокаду сердца у 13 (30 %) и тахиаритмию у 12 (28 %). Застойная сердечная недостаточность была самой частой причиной смерти в японском исследовании кардиосаркоидоза [35]. Серьезность сердечной недостаточности была независимым показателем летальности. 5- и 10-летняя выживаемость среди леченных стероидомами пациентов с фракцией выброса левого желудочка LVEF>= 50 % была 89 % и 89 %, соответственно [35]. Напротив, 5- и 10-летная выживаемость были хуже (59 % и 27 %) среди леченных стероидами пациентов с LVEF <50 %.

Патология и участки вовлечения

Ненекротические гранулемы, признак саркоидоза, могут вовлекать любую часть сердца - перикард, миокард или эндокард [11,12]. Клинические проявления связаны со степенью и участком вовлечения. Клинические особенности кардиосаркоидоза и идиопатической кардиомиопатии перекрываются, но частота атриовентрикулярной блокады, патология толщины и ненормальностей движения сердечной стенки более высока у пациентов с саркоидом [36]. В ряде аутопсий, при саркоидозе наиболее часто вовлекался миокард; перикардиальное и эндокардиальное вовлечение обычно отражает развитие миокардиальной болезни. Области вовлечения в порядке уменьшения частоты - стенка левого желудочка, перегородки желудочка, повреждения сосочковых мышц, правый желудочек и атриумы [11]. Может встречаться облитерация синусового узла, атриовентрикулярного узела или пучка Гиса [1,11,12]. Аневризма левого желудочка наблюдается у 8 - 10 % пациентов с миокардиальным саркоидозом [1,2,37]. Тяжелое вовлечение клапанов является редким (<3 %) [1,2,11,12,38], но дисфункция клапана может быть следствием ограниченного вовлечения сосочковых мышц [3,11]. Обычно, степень дисфункции сосочковых мышц умеренна, но иногда, гранулематозная инфильтрация настолько тяжела, что требуется замена митрального клапана [38,39]. Реже вовлекаются трехстворчатый аортальный или клапан легочного ствола [3].

Наконец, инфильтрация перикарда может вести к выпоту в полость перикарда или более редко, к перикардиту [11,40-43]. Выпоты в полость перикарда были обнаружены при эхокардиограмме у 10 - 21 % пациентов с легочным или системным саркоидозом, даже в отсутствии симптомов [16,42,44,45]. Была описана перикардиальная тампонада [33,46]. Также наблюдался стенозирующий перикардит [34]. Опасность бессимптомных выпотов в полость перикарда при саркоидозе неизвестна. Однако, в исследовании [42], 13 из 14 пациентов с выпотами в полость перикарда при сканировании с пирофосфатом технеция имели патологию, совместимую с инфильтативной кардиомиопатией.

Диагноз кардиосаркоидоза

Подтверждение диагноза кардиосаркоидоз является трудным, и врачи часто вынуждены начинать лечение в отсутствии категорических гистологических доказательства. Уровни АПФ при кардиосаркоидозе не являются полезными [47]. Диагноз миокардиального саркоидоза труден, потому что ненормальности ЭКГ являются неспецифическими и могут быть связаны с другими причинами (например, болезнью коронарных артерий, идиопатической кардиомиопатией или с тяжелым легочным саркоидозом с легочным сердцем). Так как кардиосаркоидоз наиболее частая причина смерти среди пациентов с саркоидозом [11], ранний диагноз и быстрое начало лечения может быть жизнесохраняющим. Некоторые тесты могут помочь при определении наличия и степени вовлечения сердца.

Электрокардиограмма

ЭКГ в состоянии покоя - адекватный тест для выявления скрытой формы заболевания у всех пациентов с подтвержденным или подозреваемым саркоидозом. Ненормальности ЭКГ (например, аритмия, нарушения проводимости или неспецифические изменения формы волн) могут быть обнаружены у 20 - 31 % пациентов с саркоидозом [18]. В большом обзоре группы из 963 японских пациентов с саркоидозом, 22 % имели блокаду правой ножки пучка Гиса, желудочковую экстрасистолу или ненормальности волны SТ-T по сравнению с 17 % в группе контроля, согласованной по возрасту и полу [48]. Атриовентрикулярная блокада также была обычной находкой при ЭКГ. Другой ряд пациентов из северной Швеции, состоящий из 86 пациентов с различными стадиями саркоидоза, сравнили с группой контроля, согласованной по возрасту и полу [49]. Двадцать семь пациентов с саркоидозом (31 %) имели нарушения проводимости или реполяризации по сравнению с 12 в группе контроля (14 %). Проспективное исследование 80 молодых пациентов с саркоидозом и без истории жалоб на сердце, обнаружило ненормальности ЭКГ у 41 пациента (50 %), включая дефекты проводимости, патологию реполяризации и аритмию [50]. В ряде из 84 аутопсий пациентов с саркоидозом, у 20 были документированы ненормальности ЭКГ при жизни [12]. В меньшем ряде из 35 пациентов с саркоидозом без явного вовлечения сердца, шесть имели ненормальности ЭКГ, включая синусовую брадикардию, синусовую тахикардию или блокаду правой ножки пучка Гиса [51]. В этих рядах пациентов, от 20 до 30 % пациентов с саркоидозом имеют поддающиеся обнаружению ненормальности ЭКГ.

Распространенность ненормальностей ЭКГ коррелирует с серьезностью вовлечения сердца. В исследовании [12], у 15 % пациентов без идентифицированного вовлечения сердца имелись ненормальности ЭКГ. Напротив, 42 % пациентов с умеренным вовлечением сердца и 75 % пациентов с тяжелым вовлечением при аутопсии имели нарушения проводимости или аритмии [12]. Кроме того, виды ненормальностей ЭКГ отличаются среди пациентов с различными степенями миокардиального вовлечения. Например, более высокий процент пациентов с в конечном итоге фатальным миокардиальным саркоидозом подтвержденным при аутопсии, имели полную блокаду сердца и желудочковую тахикардию, тогда как отклонение электрической оси сердца влево, было более обычным среди пациентов с положительными результатами миокардиальной биопсии [12].

Имеется беспокойство относительно низкой чувствительности ЭКГ, чтобы обнаружить вовлечение сердца. Кроме того, клиническое значение неспецифических ненормальностей ЭКГ остается неясным. Любая ненормальность ЭКГ должна подвергатьься дальнейшей оценке, чтобы подтвердить или исключать вовлечение сердца.

Мониторирование по Холтеру и ЭКГ при нагрузке

Двадцатичетырехчасовое мониторирование по Холтеру и ЭКГ при нагрузке, могут обнаружить ненормальности, когда ЭКГ в покое нормальна [1,52]. Thunell с коллегами [53], обнаружили ненормальности ЭКГ при нагрузке у 56 из 127 (44 %) шведских пациентов с саркоидозом, прежде всего изменения реполяризации. Среди 28 пациентов с изменениями реполяризации при нагрузке, только пять имели патологическию ЭКГ в покое [53]. Gibbons [51] проводил ЭКГ и кардиопульмональные тесты при нагрузке (CPET) у 35 пациентов с легочным саркоидозом, 23 из которых жаловались на одышку при нагрузке. CPET показали высокую частоту сердечных сокращений (в покое или при нагрузке) у 16 пациентов (41 %). Исследования функции легких (PFTs) были нормальны или показали умеренное ухудшение. Только один пациент имел признаки ограничения вентиляции при нагрузке. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (LVEF) наблюдалось у 10 из 28 (36 %) пациентов. Пациенты с тахикардией при нагрузке были более толерантны к нагрузке, чем пациенты с нормальными реакциями, независимо от LVEF в покое. Не было обнаружено никакой корреляции между рентгенографической стадией и жизненной емкостью (FVC) и LVEF [51]. Эти данные предполагают, что ухудшение функции сердца (но не легочная дисфункция) была главным ограничением при нагрузке.

Двадцатичетырехчасовое мониторирование по Холтеру может идентифицировать тяжелые тахиаритмии или блокаду сердца даже у бессимптомных пациентов [1,52]. В проспективном исследовании [52], ЭКГ и 24-часовое амбулаторное мониторирование по Холтеру было проведено у 38 пациентов с саркоидозом. Кардиосаркоидоз был подтвержден у 12 пациентов на основании миокардиального сканирования с таллием без альтернативных причин болезни сердца; эндомиокардиальная биопсия была полжительна у семи пациентов. Восемь (67 %) из этих 12 пациентов с кардиосаркоидозом имели > = 100 вентрикулярных эктопических систол (VEBs) за 24 часа, тогда как только два из 26 пациентов (8 %) без кардиосаркоидоза и 3 из 58 индивидуумов в группе контроля (5 %) имели > = 100 VEBs. Таким образом, среди пациентов с саркоидозом, мониторирование по Холтеру имело чувствительность 67 % и специфичность 80 % [52]. Любая ненормальность при мониторировании по Холтеру или ненормальность ЭКГ, должны быть в дальнейшем оценены при эхокардиографии [16,19,44] или при сканировании с таллием 201 [1,16,17]

Эхокардиография

Эхокардиография - полезный метод исследования миокардиального саркоидоза [18,36]. Ненормальности эхокардиограммы были обнаружены у 14 - 41 % пациентов с саркоидозом, даже при отсутствии ненормальностей ЭКГ и клинических симптомов [16,18,19,42,44,54,55]. Ненормальности включают гипокинезию или дискинезию, ненормальности движения стенок, выпоты в полость перикарда, утончение стенки желудочка или аневризмы, желудочковую дилатацию или гипертрофию, уменьшение фракции выброса, диастолическую дисфункцию и клапанную регургитацию или дисфункцию сосочковых мышц [1,36,44,56]. 2D эхокардиограмма может демонстрировать макроскопические области яркого эхо, отражающего гранулематозное воспаление [42]. Хотя эхокардиография не достаточно чувствительна, чтобы обнаружить раннее миокардиальные саркоидные повреждения, в сочетании с другими тестами, эхокардиография может дать полезную информацию о характере повреждений сердца. Как и при сканировании с таллием, прогностическое значение повреждений сердца остается неясным. В исследовании [18], 2D и импульсная Доплеровская эхокардиография были сделаны у 50 амбулаторных больных с легочным саркоидозом без клинических признаков болезни сердца. Стандартная ЭКГ в 12 отведениях была патологической только у одного пациента (2 %). Хотя обычная 2D эхокардиограмма была патологической только у одного пациента, Доплеровская эхокардиограмма обнаружила диастолическую дисфункцию у семи пациентов (14 %) [18]. Размер левого желудочка был нормален у всех пациентов. Диастолическая дисфункция коррелировала со более старшим возрастом, высоким кровяным давлением и большей продолжительностью болезни. Отражает ли диастолическая дисфункция вовлечение сердца при саркоидозе, не ясно. Кортикостероидная тарпия не изменяла эхокардиографические повреждения, но уменьшала учащенное сердцебиение [45]. Yazaki [36] ретроспективно рассмотрел эхокардиографические особенности 15 пациентов с кардиосаркоидозом и 30 пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. Неказеозные гранулемы были обнаружены у 11 из 15 пациентов при эндомиокардиальной биопсии или при аутопсии; у остальных четырех диагноз кардиосаркоидоза был установлен на основании клинических особенностей. Ненормальности при 2D эхокардиограммах включили истончение (<7 мм) или утолщение (> 13 мм) стенки желудочков, обычно желудочковой перегородки у 11 из 15 пациентов (73 %) с кардиосаркоидозом. Все эти пациенты имели признаки блокады сердца на ЭКГ. Однако, только 17 % пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией имели патологию толщины стенки желудочка. Дефекты перфузии были отмечены у 13 из 14 пациентов, которые имели патологию при сканировании с таллием 201; увеличенное миокардиальное поглощение было отмечено у 5 из 10 пациентов при сцинтиграфии с 67Ga.

Радионуклидные методы исследования

Радионуклидные методы исследования - важный способ диагностирования кардиосаркоидоза, особенно в ранней стадии, когда ЭКГ в покое нормальна.

Сканирование с таллием 201

Сканирование с таллием 201 было исследовано наиболее хорошо [1,16,17,20,47,57-59] и превосходит эхокардиографию [1,16,17,36]. Таллий 201 активно поглощается живыми миокардиальными клетками; области миокардиального некроза или фиброза не поглощают радиоактивный материал и наблюдаются как ''холодные пятна'' [20]. В ранних исследованиях, дефекты миокардиального сканирования с 201Tl в состоянии покоя наблюдались у 13 - 32 % пациентов с саркоидозом [16,60,61]. В исследовании 44 пациентов с саркоидозом, 14 (32 %) имели дефекты перфузии левого желудочка при сканировании с таллием 201. Остальные четыре пациента имели ненормальности накопления таллия в правом желудочке [16]. Шестнадцать пациентов имели патологию ЭКГ, но никакой корреляции между ЭКГ и ненормальностями сканирования с 201Tl обнаружено не было [16]. В дальнейшем, не было обнаружено никаких различий в рентгенограммах, наличия внелегочного саркоидоза или проведении кортикостероидной терапии между пациентами с нормальным или патологическим сканированием с 201Tl. В другом исследовании, сканирование с 201Tl было сделано у 30 пациентов с саркоидозом и учащенным сердцебиением или аритмией, но не было найдено никаких признаков болезни коронарных артерий или легочного сердца [61]. Дефекты перфузии левого желудочка были обнаружены у четырех пациентов (13 %); девять (33 %) имели увеличенное накопление талиия в правом желудочке [61]. Считается, что последнее является индикатором систолической артериальной гипертензии [16]. Дефекты левого желудочка уменьшались в размере у всех пациентов при нагрузке. Важно, что 2D эхокардиограмма не позволила обнаружить сегментальные ненормальности сокращения левого желудочка у этих четырех пациентов с фокальными дефектами левого желудочка, обнаруженных при сканировании с таллием 201. В исследовании [17], сканирование с 201Tl было повторено после нагрузки или во время внутривенной инфузии дипиридамола у 16 пациентов с дефектами перфузии, отмеченными в покое. Частичный или полный регресс дефектов перфузии был отмечен у 13 из 16 пациентов при нагрузке или при инфузии дипиридамола. Последующее исследование подтвердило, что дефекты перфузии, отмеченные в состоянии покоя при кардиосаркоидозе исчезают или уменьшаются при тренировке или при использовании дипиридамола или аденозина [1,16,62,63]. Этот феномен, известный как ''обратное распределение'' (reverse distribution), отличается от болезни коронарный артерий, при которой дефекты в покое ухудшаются или не в состоянии улучшиться при нагрузке или при использовании дипиридамола или аденозина [17,57,58,61]. Сегментальные области уменьшенного накопления таллия 201, как полагают, соответствуют областям фиброза или гранулематозных изменений [1,20]. Bulkley [20] подчеркнул, что распределение областей дефектов перфузии не соответствуют расположению коронарных артерий, и вероятно представляют фокальные миокардиальные гранулемы [20]. Другие исследователи предположили, что патогенным механизмом может быть капиллярная ишемия [17]. Реверсивность дефектов поддерживает гипотезу возможной вазоконстрикции капилляров при миокардиальном саркоидозе [57]. Ненормальности коронарной микроциркуляции могут также присутствовать при дилатационной кардиомиопатии [64] и прогрессирующем системном склерозе [65]. Ненормальности, замеченные при сканировании с таллием 201, являются неспецифическими [47] и включают дефекты перфузии левого желудочка и ненормальности накопления радиоактивного материала в правом желудочке. При наличии нормальных коронарных ангиограмм, дефекты сканирования с таллием 201 при саркоидозе предполагают миокардиальное вовлечение [1]. В исследовании [66], патологии при сканировании с таллием 201 были отмечены у 10 из 12 пациентов с саркоидозом с болью в груди и нормальной коронарной ангиограммой. Однако, клиническое значение патологии при сканировании с таллием 201 у бессимптомных пациентов с саркоидозом неизвестно. Исследование [67] предполагает, что риск серьезной дисфункции сердца или внезапной смерти у этих пациентов низок [67]. Разовьется ли у этих пациентов клинически значительная дисфункция сердца, неизвестно. Таким образом, в отсутствии симптомов, сканирование с таллием не рекомендуются как метод скрининга вовлечения сердца при саркоидозе.

Сканирование с технецием 99 и галлием 67

Другие радиоактивные маркеры (например, пирофосфат технеция 99, цитрат галлия 67) могут увеличить точность диагностирования миокардиального саркоидоза [47,63]. Галлий 67 кажется менее полезным, чем более специфические исследования [63,68-70]. Сканирование с 67Ga и 201Tl было сделано у 75 пациентов с саркоидозом [70]. Миокардиальное накопление 67Ga было обнаружено только у девяти пациентов (12 %); 36 (48 %) имели патологию сканирования 201Tl [70]. Все пациенты с положительными результатами (+) сканирования с 67Ga имели (+) 201Tl дефекты. 67Ga+ пациенты также показали значительно более низкий LVEF по сравнению с пациентами с 67Ga-. Некоторые исследователи полагают, что комбинация сканирования с таллием 201 и галлием 67, особенно при эмиссионной компьютерной томографии одиночных фотонов (SPECT) [47,71-73] или магнитно-резонансной томографии (МРТ) [2,74], позволит более точно оценить вовлечение сердца. Однако, эти данные ограничены отдельными историями болезни [68,69,72,73] и малыми рядами пациентов [47,71]. В 1990 г., Kurata [71] сообщил о двух пациентах с миокардиальным саркоидозом, которые были SPECT+, 67Ga+ и 201Tl+. Дефекты при сканировании с 201Tl были найдены у обоих пациентов, только один из которых имел увеличенное миокардиальное поглощение 67Ga. Лечение кортикостероидами было эффективно только у 67Ga+ пациента, предполагая что сканироование с 67Ga может иметь прогностическое значение. В двух историях болезни, два пациента с миокардиальным саркоидом, имели миокардиальное поглощение и 67Ga и 201Tl; у обоих пациентов, участки накопления 67Ga в сердце, коррелировали с участками патологии накопления 201Tl при SPECT [72,73]. У обоих пациентов, ненормальности при сканировании с 67Ga и 201Tl улучшились при кортикостероидной терапии. В ретроспективном исследовании [47], у 25 пациентов с саркоидозом было проведено сканирование с 201Tl; сканирование с 67Ga было проведено у 21 пациента. Дефекты при сканировании с 201Tl были отмечены у шести пациентов; результаты сканирования с 67Ga были патологическими у четырех (все из них имели патологию при сканировании с 201Tl). Оба 67Ga+ и 201Tl + пациента улучшились при кортикостероидной терапиии, тогда как два 201Tl + и 67Ga - пациента не ответили на кортикостероиды [47]. Предполагается, что сцинтиграфия с 67Ga может указывать на активные воспалительные изменения (то есть, миокардит) у больных с дилатационной кардиомиопатией [75]. В этом исследовании, частота миокардита была 36 % у 67Ga + пациентов, по сравнению с 1.8 % у 67Ga - пациентов.

Использовалось сканирование с пирофосфатом технеция 99 (99TcPYRP) [42,76], но исследование, сравнивающее пирофосфат технеция 99 и таллий 201 не было сделано. В 1983 г. сообщалось об увеличенном миокардиальном поглощении пирофосфата технеция 99 у пациента с тяжелым миокардиальным саркоидозом; ненормальности также присутствовали при сканировании с галлием 67 и таллием 201, так что преимущества сцинтиграфии с пирофосфатом технеция 99 сомнительны [76]. Однако, сцинтиграфия с 99TcPYRP менее дорога и может быть проведена более быстро чем с 67Ga [76]. Сообщалось о положительных результатах сцинтиграфии с 99Tc у 27 % пациентов с саркоидозом [77], но клиническое значение патологии результатов сцинтиграфии не было установлено. Механизм аккумуляции 99Tc в сердце не известен [42]. Патология сцинтиграфии с 99Tc не является специфической для саркоидоза, и может быть замечена при разнообразных кардиологических инфильтативных болезнях (например, акромегалия, системный склероз, амилоидоз, и т.д.) [42]. Новое средство, Technetium99m-sesta-methoxy-isobutyl-isonotrile (sestamibi) имеет более высокую радиоактивность чем 201Tl или 67Ga и может оказаться более чувствительным индикатором, чтобы оценить миокардиальное вовлечение [57,78]. При несаркоидных повреждениях сердца, сканирование с 99mTc-setamibi SPECT превосходят 201Tl в визуализации повреждений миокарда [79,80]. Исследование 37 пациентов с саркоидозом с подозреваемым вовлечением сердца, сравнило сцинтиграфию 201Tl и 99mTc-setamibi SPECT [57]. 99mTc-sestamibi был более чувствителен чем таллий (65 % и 46 %), и замеченные ненормальности были более обширными, при использовании 99mTc чем 201Tl [57]. После использования дипиридамола, дефекты, обнаруженные при сцинтиграфии с 99mTc sestamibi, улучшились у 21 из 24 пациентов (88 %) и не изменились у трех. Повторная сцинтиграфия была сделана у 13 пациентов после 3 месяцев кортикостероидной терапии; дефекты, полностью разрешились у восьми, улучшились у четырех и остались стабильными у одного пациента [57]. Наблюдалась высокая линейная корреляция между улучшением дефекта после инфузии дипиридамола и улучшением после кортикостероидной терапии (r = 0.85, p <0.001). Это позволяет предположить, что острая реакция на сосудорасширяющие средства является хорошим показателем отзывчивости к стероидам. Японские исследователи провели миокардиальную SPECT, используюя Technetium99m-sestamibi или tetrofosmin у 16 пациентов с кардиосаркоидом и у 25 индивидуумов в группе контроля [78]. Дефекты перфузии чаще были обнаружены у пациентов с саркоидозом (LV 31 %; RV 88 %) по сравнению с группой контроля (0 % и 32 %) [78]. Вовлечение левого желудочка коррелировало с атриовентрикулярной блокадой и застойной сердечной недостаточностью. Множественное вовлечение правого желудочка коррелировало с желудочковой тахиаритмией. После инфузии дипиридамола, дефекты значительно уменьшались. Однако, вследствие малого объема большинства исследований, неясно, превосходят ли альтернативные средства 201Tl.

Магнитно-резонансная томография

Возможности МРТ при кардиосаркоидозе ограничены [74,81-87]. МРТ использовалась в единичных случаях при проведении эндомиокардиальной биопсии [74,84]. В трех случаях, саркоидные повреждения проявились как области высокой интенсивности на T2- или T1- взвешенных изображениях [74,83,85]. Один случай показал повреждения низкой интенсивности на T1-взвешенном изображении, с повреждениями высокой интенсивности на T2-взвешенном изображении [84]. В ряде пациентов с саркоидозом, у которых проводилась МРТ с гадолинием, метод позволил обнаружить 16 пациентов с подозреваемым вовлечением сердца [81]. Восемь (50 %) демонстрировали ограниченное увеличение интенсивности сигнала на TI-взвешенном изображении левого желудочка, что является показательным для интерстициального отека или рубцевания вследствие воспаления. Два из этих пациентов также имели утончение септальной стенки левого желудочка. Среди этих восьми пациентов с патологией МРТ, сканирование 201Tl было патологическим у семи; все восемь имели патологию сканирования с 67Ga. Эхокардиограмма была патологической только у двух пациентов. После 1 месяца лечения кортикостероидами, интенсивность сигнала на МРТ заметно уменьшилась у всех восьми пациентов [81]. Из-за хорошего пространственного разрешения, МРТ может превосходить другие методы [88], но сравнение не было выполнено.

Позитронная эмиссионная томография

18F-флюродеоксиглюкоза (FDG) использовалась при позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), чтобы диагностировать кардиосаркоидоз, но эти данные ограничены единичными историями болезни [89] и одним рядом пациентов [90]. Увеличенное поглощение 18FDG в септальном сегменте, с сопутствующими дефектами перфузии при сканировании с 201Tl, было отмечено у пациента с миокардиальным саркоидозом, вовлекающим атриовентрикулярный узел [89]. После 30-дневной кортикостероидной терапии, поглощение 18PDG нормализовалось, в то время как дефект при сканировании с 201Tl не изменился. Okumura [90] выполнил ПЭТ с 18FDG, сканирование с 67Ga и 201Tl у 16 пациентов с саркоидозом, 10 из которых имели документированое вовлечение сердца, подтвержденное клинически или при эндомиокардиальной биопсии. Увеличенное поглощение 18FDG было отмечено у всех 10 пациентов; сканирование с 99mTc и 67Ga было патологическим у 8 (80 %) и 5 (50 %) пациентов, соответственно. ПЭТ является слишком дорогим и не доступным во многих центрах исследованием. До проведения этого теста требуются проведение обычной оценки наличия кардиосаркоидоза.

Коронарная ангиография

Коронарные ангиограммы часто делаются у больных с подозреваемым кардиосаркоидозом, чтобы исключить атеросклеротическую болезнь. Коронарные артериограммы обычно нормальны, но ненормальности могут быть замечены на вентрикулограммах [91]. Редко наблюдаются дефекты наполнения сосудов вследствие гранулематозного васкулита.

Эндомиокардиальная биопсия

Трансвенозная эндомиокардиальная биопсия правого желудочка, которая может быть сделана в амбулаторных условиях, использовались, чтобы диагностировать кардиосаркоидоз, особенно когда мультисистемная болезнь не очевидна [92]. Чувствительность метода относительно низка (<25 %) [27,48,56,93]. Полезность эндомиокардиальной биопсии уменьшается ошибками выборочного исследования и малого числа описаний в литературе негранулематозных изменений, которые могут быть замечены при кардиосаркоидозе. В двух рядах пациентов с вероятным кардиосаркоидозом, эндомиокардиальная биопсия была диагностической только у 19 % (5 из 26) [93] и 22 % (4 из 18), соответственно [26]. Более высокий процент диагностических биопсий (37 %) наблюдался у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, по сравнению с пациентами, имеющими только нарушения проводимости (7%) [93]. Этот факт может быть объяснен несколькими причинами. Кардиосаркоидоз вовлекает миокард очаговым способом, особенно при ранней или умеренной болезни. Эндомиокардиальные биопсии проводят главным образом в правом желудочке, тогда как гранулемы чаще обнаруживают в левом желудочке [11]. Степень ошибки выборочного исследования является высокой, подчеркивая потребность во взятии нескольких образцов для исследования [1-3,56,94]. Sekiguchi [26] выполнил биопсию в 10 точках в семи сердцах при аутопсии пациентов с кардиосаркоидозом. Гранулемы были обнаружены в пяти из семи сердец в правом желудочке (71 %) и в четырех из семи в левом желудочке (57%). Чувствительность биопсии была 63 % для правого желудочка (44 точки) и 47 % для левого желудочка (33 точки) [26]. Поскольку это было исследование аутопсий, эти данные не могут быть экстраполированы к реальным клиническим случаям. Кроме низкой чувствительности миокардиальных биопсий, положительное прогностическое значение диагностической биопсии неизвестно. Наличие гранулем в материалах эндомиокардиальной биопсии не обязательно подразумевает миокардиальную дисфункцию [12]. Из-за потенциальной опасности проведения эндомиокардиальной биопсии [57], мы не рекомендуем частое использованию этого метода для подтверждения миокардиального вовлечения до проведения других объективных методов оценки (особенно эхокардиограммы или радиоизотопных методов). У пациентов с дисфункцией сердца или аберрациями ЭКГ без альтернативной этиологии, должо подозреваться вовлечение сердца, даже когда эндомиокардиальная биопсия является недиагностической.

Как было описано выше, не существует единственного теста, достаточно чувствительного или специфического, чтобы установить диагноз кардиосаркоидоз. Имеет ли пациент миокардиальное вовлечение, может быть определено, принимая во внимание совокупность признаков и симптомов, и коррелируя их с результатами тестов. Необходимо проведение дополнительных исследований чтобы определить, влияет ли раннее начало кортикостероидной терапии на повреждения и летальность.

Вовлечение других органов

Вовлечение других органов является вариабельным среди пациентов с кардиосаркоидозом. В ряде NHLBI, 26 пациентов умерли от нарушений проводимости или аритмий [11]. В этой подгруппе, 25 (96 %) имели вовлечение лимфатических узлов, 20 (77 %) вовлечение легкого, у 17 (68 %) гранулемы были обнаружены при биопсии печени. Среди 95 японских пациентов с кардиосаркоидозом, легочное вовлечение было отмечено у 56 пациентов (59 %), вовлечение глаз у 39 (41 %) и повреждения кожи у 16 (16 %) [32]. В Британском исследовании аутопсий 20 больных с кардиосаркоидозом, были вовлечены легкие у 19 (95 %), лимфатические узлы у 19 (95 %), печень у семи (35 %) и селезенка у семи (35 %) [4].

Прогноз и лечение кардиосаркоидоза

Прогноз симптоматического кардиосаркоидоза точно не известен, но 5-летняя летальность, по разным оценкам, может превышать 50 % [1,2,32,36]. Кортикостероиды - основа лечения миокардиального саркоидоза, но рандомизированные исследования не были проведены [1-3,36]. Сообщалось о кратковременной эффективности [36,91], но отдаленная эффективность не известна. Ввиду отсутсвия исследований, диагностической специфичности и адекватного наблюдения, способность кортикостероидов модифицировать курс миокардиального саркоидоза остается неясной. Реакция на кортикостероиды наблюдались у отдельных пациентов и в малых рядах [26,36,47,72,91,92,95-97]. В отчете Roberts [11] только 15 пациентов лечили кортикостероидами, поэтому влияние терапии не может быть установлено. В том же исследовании, восемь пациентов (9 %) имели желудочковую аневризму; семь из этих восьми лечили кортикостероидами, что поднимает возможность, что кортикостероиды могут предрасположить к формированию аневризмы [11]. Двадцать из 36 пациентов, описанных Fleming [4], лечили кортикостероидами, но данные были недостаточны, чтобы оценить эффективность. Японские исследователи сообщили о 3-и 5-летней выживаемости 50 % и 37 %, соответственно, в группе из 15 пациентов с кардиосаркоидозом (14 леченных кортикостероидами) [36]. Обзор 95 японских пациентов с кардиосаркоидозом, диагностированных между 1984 и 1996 г., сообщил о выживаемости 85 % через 1 год, 72% через 3 года, 60 % через 5 лет и 44 % через 10 лет [32]. При наблюдении в течение 68 месяцев, 29 пациентов (30 %) умерли от застойной сердечной недостаточности и 11 (12 %) имели внезапную смерть. Показатели летальности были проанализированы среди 75 пациентов, леченных кортикостероидами. Кривые выживаемости Kaplan-Meier показали 5-летнюю выживаемость 75 % у леченных стероидами пациентов и 89 % у больных с LVEF>= 50 %. Многофакторный анализ, проведенный New York Heart Association, идентифицировал конечный диастолический диаметр (end-diastolic diameter) левого желудочка и желудочковую тахикардию как независимые показатели летальности. Использование кортикостероидов до начала развития систолической дисфункции было связано с превосходным клиническим результатом. Леченные стероидами пациенты с LVEF> / = 50 % имели 10-летнюю выживаемость 89 % по сравнению с 27 % среди леченных стероидами пациентов с LVEF <50 %. Кривые выживаемости были подобны у леченных с высокой начальной суточной дозой (> 40 милиграмм) или низкой начальной дозой (<30 милиграмм) преднизона [32]. К сожалению, болезнь сердца может развиваться даже при агрессивной кортикостероидной теарапии [5]. Хотя не было доказано, что кортикостероиды эффективны при кардиосаркоидозе, средняя выживаемость улучшилась у двух групп пациентов, леченных кортикостероидами при имплантации автоматического дефибриллятора-кардиовертера (AICD) [35,91,98]. Поскольку кардиосаркоидоз потенциально летален, мы настоятельно рекомендуем кортикостероиды при доказанном или подозреваемом миокардиальном саркоидозе, особенно когда присутствуют симптомы или ненормальности ЭКГ [91]. Дозировка и скорость снижения дозировки кортикостероидов должны быть индивидуализированы [99]. Учитывая потенциально опасный для жизни характер кардиосаркоидоза, мы обычно инициируем лечение преднизоном (1 mg/kg/d, в течение 4 недель, с постепенным снижением). Хотя данных относительно оптимальной терапии недостаточно [1], обычно мы добавляем иммуносупрессивные, цитотоксические или противомалярийные средства после 4 - 6 недель терапии, чтобы снизить дозировку стероидов. Эти средства также должны использоваться при лечении пациентов, у которых кортикостероидная терапия была неудачной или наблюдаются значительные побочные эффекты [99]. Комбинация иммуносупрессивных и цитотоксических средств (например, метотрексат, азатиоприн или гидроксихлорохин) может использоваться у некоторых пациентов [100], чтобы снизить дозировку стероидов и получить увеличение эффективности. Пациенты с серьезной аритмией могут требовать антиаритмических препаратов, но эти средства могут увеличить риск блокады сердца [1]. Поскольку рекуррентная болезнь сердца может быть смертельной, мы советуем проводить пожизненную терапию. В этом контексте, токсичность больших дозировок кортикостероидов или цитотоксических препаратов, может быть значительной [101]. Мы считаем, что азатиоприн, гидроксихлорохин и метотрексат должны использоваться как, средства, позволяющие снизить дозировку стероидов при продолжительном использовании. Метотрексат использовался при легочном и внелелегочном саркоидозе [99,106-108], но данные об его использовании при кардиосаркоидозе ограничены. Азатиоприн использовался лечения легочного саркоидоза [109] или нейросаркоидоза [110], но данных, оценивающие его эффективность при кардиосаркоидозе, недостаточно. Циклофосфамид может быть эффективен при рефрактерном нейросаркоидозе [111], но опубликован только один случай успешного лечения циклофосфамидом резистентного к кортикостероидам миокардиального саркоидоза [112]. Циклоспорин использовался для лечения нейросаркоидоза [113], но результаты лечения легочного саркоидоза были плохими [114 115]. Данных, оценивающих использование циклоспорина для лечения кардиосаркоидоза недостаточно. Другие средства с недоказанной эффективностью включают талидомид [116 117], пентоксифиллин [118] и ингибиторы фактора некроза опухоли (например, инфликсимаб) [119 120]. Лечение кардиосаркоидоза является трудным и требует тщательно контроля за безопасностью. У некоторых пациентов использовались комбинации кортикостероидов, иммуносупрессивных средств и антиаритмических препаратов. Рецидивы кардиосаркоидоза требуют повторного лечения с большей дозировкой кортикостероидов и/или иммуносупрессивных или цитотоксических средств.

Антиаритмическая терапия

К сожалению, прогнозирование фармакологически индуцированной желудочковой тахикардии и возможности антиаритмической лекарственной терапии ограничены [121-124]. Серьезная желудочковая тахикардия может развиться даже у больных, у которых желудочковая тахикардия не может быть индуцирована фармакологически, так же как и пациентов, ответивших на кортикостероиды (с разрешением патологии миокардиального поглощения при сцинтиграфии с 67Ga или 99 Tc) [121]. В одном ряде пациентов с кардиосаркоидозом, семь имели постояную желудочковую тахикардию; все имели патологическую ЭКГ в покое и 6 имели LVEF <45 % [56]. Пять пациентов лечили оральным преднизоном (30 - 60 mg/d), но рекуррентная желудочковая тахикардия или внезапная смерть произошла у всех пяти пациентов спустя 2 или больше месяцев после начала лечения кортикостероидами. Несмотря на антиаритмическую терапию, у двух пациентов произошла внезапная смерть, остальные четыре имели рекуррентную желудочковую тахикардию [56]. Антиаритмические препараты могут увеличить риск блокады сердца у пациентов с саркоидозом, уже имеющих опасность этого осложнения [1]. Внезапная смерть может быть начальным проявлением кардиосаркоида у 35 % пациентов, даже в отсутствии продромальных симптомов [11]. Таким образом, для пациентов с историей серьезной желудочковой аритмии, мы рекомендуем имплантацию автоматического дефибриллятора-кардиовертера в дополнение к агрессивной кортикостероидной терапии [56 87 122 125]. Хотя показания для имплантации автоматического дефибриллятора-кардиовертера не определены, мы соглашаемся с некоторыми исследователями, что профилактическая имплантация автоматического дефибриллятора-кардиовертера необходима даже у бессимптомных пациентов, у которых документирована серьезная желудочковая тахикардия при ЭКГ под нагрузкой или при мониторировании по Холтеру [121 125]. Хирургическая резекция желудочковой аневризмы может быть необходима для контроля рефрактерной желудочковой тахикардии [1-3,37,126,127]. Однако, было описано, что несмотря на обширную хирургическую резекцию желудочковой аневризмы, рекуррентная, симптоматическая желудочковая тахикардия требовала имплантации дефибриллятора [127]. Массивные выпоты в полость перикарда редко описаны у больных с саркоидозом [3,33]. Для рефрактерных к лекарственной терапии пациентов, может быть необходима хирургическая терапия (перикардэктомия) [33].

Трансплантация

Трансплантацию сердца необходимо рассматривать для пациентов с тяжелой рефрактерной сердечной недостаточностью к лекарственной терапии [3 96 128]. Сообщалось о рекуррентном саркоидозе в аллотрансплантатах сердца [128] или легкого [129], отвечающего на интенсивную кортикостероидную терапию.