Eur Respir J 2006; 27:1190-1195

Диагноз хронической бериллиевой болезни в группе пациентов с саркоидозом

J. Muller-Quernheim, K. I. Gaede, E. Fireman and G. Zissel
Dept of Pneumology, Medical University Hospital Freiburg, Freiburg, and Medical Hospital, Research Center Borstel, Borstel, Germany, Dept of Pulmonary and Allergic Diseases, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel.

Реферат

Увеличение частоты хронической бериллиевой болезни вероятно связано с более широким использованием бериллиевых сплавов в промышленности. Так как профессиональная хроническая бериллиевая болезнь является абсолютной фенотипической копией саркоидоза, она ошибочно может быть принята за саркоидоз. Поэтому, мы предположили, что случаи хронической бериллиевой болезни могут быть обнаружены у пациентов с саркоидозом.

В проспективном социологическом исследовании пациентов с саркоидозом, была произведена оценка потенциального контакта с бериллием. У пациентов, у которых воздействие бериллия было подтверждено и обнаружена чувствительность к бериллию, диагноз саркоидоз был исправлен на хроническую бериллиевую болезнь.

У 84 пациентов, у которых предполагался или переоценивался диагноз саркоидоз, было идентифицировано воздействие бериллия. Диагноз хронической бериллиевой болезни был установлен у 34 из 84 пациентов. Время между постановкой диагноза саркоидоз и окончательным диагнозом хронической бериллиевой болезни располагалась от 0 до 18 лет (в среднем 3 года). Средний возраст во время постановки диагноза хронической бериллиевой болезни был 43.9 лет (диапазон 25-80 лет). Рабочие места, где происходил контакт с бериллием, что привело к развитию болезни, были обнаружены в различных отраслях промышленности, в которых воздействие бериллия не воспринималось как опасность для здоровья.

Хроническая бериллиевая болезнь все еще входит в спектр дифференциальных диагнозов гранулематозных болезней.

Введение

Хроническая бериллиевая болезнь - профессиональное заболевание, связанное с воздействием бериллия на рабочем месте. Оно характеризовано формированием неказеозных гранулем в пораженных органах, преобладающе в легком и коже (1). Из-за аттрактантных свойств, сплавы бериллия с медью, алюминием, никелем, магнием и железом, все более часто используются в различных отраслях промышленности (2, 3). Исторически, военная, ядерная и космическая промышленность были самыми большими потребителями сплавов, содержащих бериллий. Однако, > 50 % ежегодного потребления бериллия в США, которое составляет ~200 тонн, происходит в компьютерной и электронной промышленности (4). Вероятно, в других индустриально развитых странах наблюдается подобное соотношение. По разным оценкам, вследствие увеличения использования бериллия, число рабочих в США, контактирующих с бериллием, увеличилось с 30,000 в 1970-х до 200,000 и даже до 800,000 в 2000 г. Кроме того, только в США могут существовать 4,000-16,000 невыявленных случаев хронической бериллиевой болезни (5). В этом контексте примечательно, что хроническая бериллиевая болезнь диагностируется очень редко. Так как это абсолютная фенотипическая копия саркоидоза, при дифференциальной диагностике необходимо полагаться на профессиональную историю пациента, указывающую на контакт с бериллием и тесты, демонстрирующие чувствительность к бериллию (6, 7). Последние тесты доступны только в нескольких специализированных центрах, что ведет к предположению, что недиагностированная хроническая бериллиевая болезнь, возникающая вне хорошо известных профессий, можно быть ошибочно принята за саркоидоз (4, 8, 9). Ранее, несколько групп, сообщили о диагностировании хронической бериллиевой болезни в рамках диагностического исследования пациентов с ''саркоидозом'' (8-10). Поэтому, мы включили хроническую бериллиевую болезнь в спектр дифференциальных диагнозов, которые обычно проверяются при диагностировании саркоидоза.

Для этого, детальная профессиональная история была получена у всех пациентов в двух центрах в Германии и Израиле, у которых саркоидоз был диагностирован впервые или была проведена переоценка диагноза. Кроме того, тест пролиферации лимфоцитов с бериллием (BeLPT) был внедрен в клиниках авторов этой статьи для рутинного использования. Пациентам задавали вопросы относительно рабочих мест и производственных процессов, которые связаны с пылью, дымом, аэрозолями или парами, которые потенциально могли содержать бериллий (2, 4, 11). В случаях потенциального воздействия бериллия, выполнялся BeLPT с мононуклеарными клетками периферической крови, чтобы проверить чувствительность к бериллию (12). После установления медицинского диагноза хронической бериллиевой болезни, основанного на положительных результатах BeLPT, категорический диагноз был установлен при оценке рабочего места пациента.

Пациенты

С октября 1997 г. до мая 2005 г. пациенты с очевидным или подозреваемым контактом с бериллием, были включены в клиническое исследование для поиска саркоидоза или хронической бериллиевой болезни в Medical Hospital, Research Centre Borstel (Borstel, Germany; с 1997 до 2001), Dept of Pneumology, University Medical Centre, Albert Ludwigs University (Freiburg, Germany; с 2002 до 2005) и Dept of Pulmonary and Allergic Diseases, Sourasky Medical Center (Tel Aviv, Israel; с 1998 до 2005). Чтобы идентифицировать пациентов с возможным воздействием бериллия, на основании анализа литературы, был составлен список производств с риском воздействия бериллия (2, 11). Используя этот список, у каждого пациента в каждом из центров, была получена детальная профессиональная история. Перечень профессий, который авторы настоящей статьи использовали для идентификации хронической бериллиевой болезни, приведен в таблице 2. Кроме того, пациентов опрашивали относительно следующих потенциальных контактов с бериллием при производстве или обслуживании следующих устройств: микроволновые или транзисторные устройства, колеса, спортивный инвентарь (гоночные велосипеды, клюшки для гольфа и т.д.), спутники и военные электронные системы управления. Однако, ни один из пациентов не имел потенциальных контактов в рамках этого дополнительного списка.

Этот подход позволил проспективно идентифицировать 84 пациента с ''саркоидозом '' с возможным или известным воздействием бериллия. Наличие воздействия было проверено при консультации со службой охраны труда соответствующего предприятия и, если это было необходимо, посещение и обследование участка производилось с помощью соответствующих юридических процедур.

Группа контроля

76 здоровых служащих медицинских центров, участвующих в исследовании, предоставили свою кровь для проведения BeLPT. 31 пациент с саркоидозом не леченных кортикостероидами, не имевших контакта с бериллием, использовались как группа контроля для проверки специфичности BeLPT. Кроме того, 13 здоровых коллег пациентов с идентичным паттерном воздействия, также предоставили кровь для проведения BeLPT.

Диагностические критерии хронической бериллиевой болезни

Чтобы установить диагноз хронической бериллиевой болезни, использовались следующие критерии (1): 1) симптоматическая болезнь с обнаружением неказеозных гранулем, ухудшением легочной функции и патологической рентгенограммой легких, возможно диагностированная как саркоидоз; 2) наличие чувствительности к бериллию при двух положительных BeLPT в отсутствии лечения системными кортикостероидами в течение > 3 месяцев; и 3) доказанное воздействие бериллия. В последнем случае, эксперты по охране труда службы здравоохранения оценивали безопасность на рабочем месте. В случаях, которые удовлетворяли критериям 2 и 3, но не критерию 1, диагностировалась чувствительность к бериллию (1, 17).

Результаты

В течение 7-летнего периода, у пациентов, у когорых диагноз саркоидоз подозревался или переоценивался, потенциальное воздействие бериллия было идентифицировано у 84 индивидуумов. Положительный результат BeLPT и обнаружение воздействия бериллия на рабочем месте, позволили установить диагноз хронической бериллиевой болезни у 34 пациентов (таблица 1). Во всех случаях, за исключением шести, первоначально был диагностирован саркоидоз, средняя задержка постановки диагноза хронической бериллиевой болезни составила 4 года (диапазон 0.25-18 лет) . Средний возраст пациентов во время постановки диагноза хронической бериллиевой болезни был 43.9 лет (диапазон 25-80 лет). В вышеупомянутых 6 случаях (3 в Израиле и 3 в Германии), своевременный диагноз хронической бериллиевой болезни был установлен из-за настороженности первичных врачей, пульмонологов или гигиенистов.

Таблица 1. Результаты BeLPT у подвергнутых воздействию бериллия индивидуумов

Хотя у остальных 50 пациентов было идентифицировано возможное воздействие бериллия, из-за отрицательного теста BeLPT, хроническая бериллиевая болезнь была исключена и был подтвержден саркоидоз. У 13 здоровых коллег пациентов, подвергнутых воздействию бериллия был проведен BeLPT, 7 из них показали чувствительность к бериллию без признаков хронической бериллиевой болезни. Все 76 здоровых индивидуумов в группе контроля без воздействия бериллия, имели отрицательные результаты BeLPT (таблица 1). Другая группа контроля состояла из 31 пациента с саркоидозом без воздействия бериллия. Чувствительность к бериллию не была обнаружена у любого из этих индивидуумов, что подтверждает специфичность BeLPT.

Рабочие места, где было идентифицировано воздействие бериллия, приведены в таблице 2. В исследовании в Германии и Израиле, стоматологические клиники были основным местом воздействия бериллия.

Таблица 2. Рабочие места и профессии с воздействием бериллия

Обсуждение

Наш дифференциальный диагностический подход продемонстровал, что случаи хронической бериллиевой болезни могут быть ошибочно диагностированы как саркоидоз, что подчеркивает потребность в получении детальной профессиональной истории пациента и, в конечном счете, проведения BeLPT (3, 6, 7, 10). Правильный диагноз имеет предельную важность, так как случаи хронического резистентного к кортикостероидам саркоидоза в действительности могут быть случаями хронической бериллиевой болезни с продолжающимся воздействием бериллия, устранение которого могло бы улучшить ответ на терапию или привести к спонтанной ремиссии болезни. Естественное течение хронической бериллиевой болезни подробно проанализированы не были. Как правило, прогноз не такой хороший, как для саркоидоза, со смертностью до 25 % (6). В зависимости от дозы воздействия, у 2-20 % индивидуумов, подвергнутых воздействию бериллия, развивается чувствительность к нему. Из них, у 40-60 % развиваются гранулемы без симптоматической болезни и у ~50-100 % из этих пациентов затем развивается симптоматическая хроническая бериллиевая болезнь (5, 18, 19). Прогресс к симптоматической болезни возможно зависит от характера воздействия (20). Может ли прекращение воздействия бериллия предотвратить прогресс болезни точно не известно, но теоретические сценарии развития болезни с оценкой риска, основанные на эпидемиологии, предполагают выгоду от предотвращения воздействия бериллия (21). Кроме того, ретроспективные исследования показали, что улучшение и даже разрешение хронической бериллиевой болезни происходит при уменьшении или устранении воздействия (22, 23). Подобное явление могло наблюдаться у одного из пациентов в нашем исследовании; хронической бериллиевая болезнь спонтанно разрешилась после изменения места работы, где не было воздействия бериллия. Таким образом, после установления диагноза хронической бериллиевой болезни, предотвращение воздействия бериллия является первой терапевтической мерой (24).

Профессиональная история пациента является основой для поиска возможного воздействия бериллия и не может быть заменена измерением концентрации бериллия в ткани или моче. Хотя увеличенные уровни бериллия недвусмысленно подтверждают наличие воздействия, нормальные уровни бериллия наблюдались в случаях симптоматической хронической бериллиевой болезни (25) и даже у безнадежного больного после кратковременного воздействия бериллия (26). При хронической бериллиевой болезни сверхэкпрессирован аллель HLA-DPB с глютаматом в позиции 69 (Glu69+) (27) и генотипирование было предложено как диагностический или скрининговый инструмент. Однако, высокая частота Glu69+ HLA-DPB аллеля у ~33 % здоровых белых, 40 % чернокожих и 59 % китайцев, делают специфичность этого теста низкой (28). Кроме того, другие гены вне главного комплекса тканевой совместимости, также вносят вклад в восприимчивость и проявления болезни (29, 30). Таким образом, присутствие Glu69+ HLA-DPB аллеля может служить лишь маркером риска, но не диагностическим критерием (2). Возможно, расширенное генетическое исследование, например для маркера HLA-DRPheb47, могло бы дать дополнительную информацию относительно риска хронической бериллиевой болезни (31). Однако, высокая частота этого маркера при саркоидозе (21, 32) делает это маловероятным. Поэтому, маловероятно, что генетические исследования улучшат диагностику хронической бериллиевой болезни в ближайшем будущем.

Из-за увеличения использования бериллия, ожидается увеличение заболеваемости и распространенности хронической бериллиевой болезни в отраслях промышленности, использующих бериллиевые сплавы или керамику и факт, что хроническая бериллиевая болезнь часто была диагностирована вне классического сперктра профессий, связанных с контактом с бериллием, поддерживает это предположение (2, 4, 5). Настоящее исследование, проведенное в двух странах, демонстрирует, что воздействие бериллия, в конечном счете приводящее к хронической бериллиевой болезни, имеет место для широкого спектра профессий в различных отраслях промышленности, иных, чем классические профессии, известные из исследований, проведенных в США (таблица 2). Пыль или пары любого материала, содержащего бериллий, которые могут попадать в легкие, могут быть произведены высокой температурой или производственными процессами, например при растирании, дроблении, очистке, полировке и резке. В меньшей степени, к воздействию могут вести окиси и гидроокиси, которые формируются при высоких температурах (4), которые иногда могут действовать через кожу (33). Кроме того, бериллий, который накапливается в обуви и одежде а также на коже, может производить постоянно нарастающее воздействие на рабочем месте (34) и даже дома (10) без прямого контакта с пылью или парами бериллия. Таким образом, потенциально опасные для контакта с бериллием рабочие места, должны приниматься во внимание всякий раз, когда рассматривается болезнь, при которой развиваются неказеозные гранулемы.

BeLPT - единственный диагностический инструмент, который позволяет демонстрировать чувствительность к бериллию, что явилось предпосылкой для альтернативного диагноза хронической бериллиевой болезни у наших 34 пациентов. Число таких пациентов вероятно могло быть большим, так как сообщалось, что BeLPT с клетками крови при хронической бериллиевой болезни давал отрицательные результаты и чувствительность к бериллию могла быть продемонстрирована при BeLPT с клетками бронхоальвеолярного лаважа (35). Более частое использование клеток ЖБАЛ могло бы увеличить чувствительность теста, так как в легких наблюдается более высокая частота бериллий-специфических клеток с увеличенной пролиферативной способностью (35, 36). К сожалению, в текущим исследовании, авторы не имели возможности выполнить выполнить BeLPT с клетками ЖБАЛ во всех случаях.

В этом контексте возникает вопрос, может ли ложноположительный результат BeLPT приводить к переоценке диагноза вне наличия профессиональных факторов риска. Ложноположительные результаты (не подтвержденные при повтороном тесте) происходят с частотой 0.00-3.35 %. Это дает положительную прогностическую ценность для первого теста 0.253 для хронической бериллиевой болезни и 0.580 для аллергии к бериллию (14). В зависимости от используемых алгоритмов, сообщалось о частоте ложноотрицательных результатов в диапазоне 24-34 %. По этой причине, чтобы исключить подозреваемую аллергию к бериллию, необходимы два или более независимых тестов (14, 37). Кроме того, необходимо учитывать методологические аспекты BeLPT (12, 24). В нашей группе, один ложноположительный тест у пациента, работавшего на литейном заводе, контактирующего с бериллием, при двух последующих отрицательных BeLPT, в конечном счете был подтвержден диагноз саркоидоз. В группе из 291 рабочих, не подвергутых воздействию бериллия, наблюдались 3 положитеных результата теста, ни один которых из не был повторяемым. Это вело авторов к заключению, что повторный тест является достаточным для исключения ошибочного диагноза аллергии к бериллию (14).

Как только диагноз хронической бериллиевой болезни установлен, необходимо устранить воздействие бериллия на пациента, которое хотя формально и не доказано, является первым рекомендуемым шагом терапии. Кроме того, сообщалось о 7 здоровых индивидуумах с чувствительностью к бериллию, которые нуждались в наблюдении из-за возможного прогресса к хронической бериллиевой болезни (20). Теоретические модели говорят, что воздействие, связанное с местом проживания из-за антропогенного загрязнения окружающей среды, может вести к неожиданному кожному пути воздействия бериллия, которое в конечном счете может вызывать чувствительность к берилллию (38). Это указывает, что могут существовать случаи хронической бериллиевой болезни, не связанные с профессиональным воздействием. Однако, исследование Stange (14) не поддерживает это мнение.

Полученные нами данные не могут использоваться, чтобы оценить распространенность хронической бериллиевой болезни у пациентов с саркоидозом в Германии или Израиле, так эти учреждения - третичные медицинские центры, в которых репрезентативные группы пациентов с саркоидозом не наблюдаются. Кроме того, некоторые пациенты специально были направлены для выполнения BeLPT, чтобы установить или исключить подозреваемый диагноз хронической бериллиевой болезни. Примерная оценка может быть получена с учетам факта, что наши 34 случая хронической бериллиевой болезни были обнаружены в группе из 536 пациентов с саркоидозом. Кроме того, ретроспективное исследование в Израиле, не пересекающееся с нашим, идентифицировало 3 случая хронической бериллиевой болезни в группе из 47 пациентов с саркоидозом (9), указывая на значительное число ошибочно диагностированных случаев. Диагностирование хронической бериллиевой болезни затруднено отсутствием известной связи между риском и дозой или временем воздействия (5). Минимальное воздействие в течение короткого периода врмени, о котором ни пациент ни врач не знают, может вызвать болезнь через десятилетия. Таким образом, профессиональная история и в конечном счете BeLPT остается основой диагностирования хронической бериллиевой болезни.

BeLPT должен использоваться более часто, так как хроническая бериллиевая болезнь может развиваться при минимальном воздействии бериллия, которое находится ниже предельно допустимых норм воздействия и не может быть полностью устранено индустриальными мерами по обеспечению безопасности (5, 17, 39). Таким образом, случаи хронической бериллиевой болезни будут наблюдаться везде, где используется бериллий. Так как диагноз хронической бериллиевой болезни был установлен примерно у 40 % (34 из 84) пациентов с ''саркоидозом'' с предполагаемым воздействием бериллия, это говорит, что проблема может быть большей, чем ожидается.