3 ребенка имели повреждения кожи. Один мальчик (MBJ) с началом саркоидоза в возрасте 0.7 лет, при повторной оценке все еще имел хроническую активную легочную болезнь. 13 детей имели увеит / иридоциклит; 1 имел потерю зрения на один глаз, но активности офтальмологической болезни при повтороной оценке не было. Большинство детей имели средостенную / внутригрудную лимфаденопатию. 11 детей имели периферическую лимфаденопатию, преобладающе в области шеи; 9 детей имели ремиссию, 1 имел потерю зрения на один глаз (см. выше) и 1 пациент умер.

Из 2 пациентов с болью в животе, у 15.6-летнего мальчика была проведена лапаротомия. Мезентериальные лимфатические узлы были увеличены и экспертиза червеобразного отростка (appendix vermiformis) показала неказеозные эпителиоидноклеточные гранулемы (3). Этот пациент имел полное разрешение болезни. Другой пациент, 4.3-летняя девочка имела поражение толстой и прямой кишки; при повторной оценке она все еще имела хронический активный саркоидоз, с поражением толстой кишки и легких (стадия IV).

Два ребенка имели лицевой паралич и иридоциклит, один имел полную ремиссию болезни, другой умер из-за острой миелоидой лейкемии. 3 ребенка в возрасте 11.2-15.3 лет в начале болезни, имели поражение ЦНС, кроме того, один пациент имел лицевой паралич. При повторной оценке, один пациент все еще имел хронический активный саркоидоз, 2 умерли. Ни у одного из пациентов не было артрита.

Лабораторные исследования

Биохимические исследования крови при повторной оценке были доступны у 35 пациентов (17 мужчин, 18 женщин) (таблица 5). Большинство пациентов имело результаты в пределах нормы. Все пациенты имели нормальный гемоглобин, индекс эритроцитов, гематокрит, микрогематокрит, кроме одной женщины с низким гематокритом из-за дефицита железа. Индексы лейкоцитов и тромбоцитов были нормальны, кроме одного пациента с небольшой лимфопенией из-за лечения стероидами хронического активного саркоидоза. Плазменный белок, натрий, калий, бикарбонаты, креатинин и реакция оседания эритроцитов были нормальны кроме 2 женщин, с немного ускоренной СОЭ 25 mm/h; одна имела ревматическую болезнь с артралгиями, другая была здорова.

Уровни растворимых рецепторов интерлейкина-2 (S-sIL-2R) были измерены у 28 пациентов, 24 из которых имели ремиссию и 4 имели хроническую активную болезнь; все пациенты с ремиссией, имели нормальные уровни S-sIL-2R, принимая во внимание, что все 4 пациента с активной болезнью, имели увеличенные уровни S-sIL-2R (таблица 5).

Артериальное давление было нормальным, со средним значением 119/80 mm у 29 из 30 пациентов. У одного мужчины была диагностирована артериальная гипертония (160/123 Hg) при повтороной оценке.

Таблица 5. Результаты некоторых лабораторных исследований пациентов с детским саркоидозом

Рентгенограмма легких

Таблица 6 показывает результаты рентгенограммы. При повторной оценке рентгенограммы были доступны у 39 пациентов. У остальных 7 пациентов, рентгенограмма при постановке диагноза показала стадию 0 у 1 пациента, стадию I у 4 пациентов и стадию II у 2 пациентов.

16 из 31 пациента (52 %) имели осложнения медиастинальной или внутригрудной лимфаденопатии в форме медиастинальных шрамов или медиастинального ''фиброза''. Среднее время регресса ненормальностей рентгенограммы было 2.2 года (диапазон 0.6-5.9 лет), стадия II - IV были отмечены у 4/39 (10 %) пациентов. Кальциноз медиастинальных или внутригрудных лимфатических узлов был отмечен у 3/39 (8 %) пациентов.

Таблица 6. Рентгенгорамма при постановке диагноза и при повторной оценке пациентов с детским саркоидозом

Изменения рентгенограммы показаны на рис. 1. 3/3 пациентов со стадией 0, 20/24 пациентов со стадией I, 7/10 пациентов со стадией II и 1/2 пациентов со стадией III в начале болезни имели нормальную рентгенограмму при повторной оценке.

Рис 1. Изменение рентгенографической стадии при постановке диагноза и при повторной оценке

Функция легкого

Таблица 7 показывает результаты исследований функции легких при повторной оценке у 33 пациентов. 30 пациентов имели нормальную функцию легкого, принимая во внимание, что 3 пациента с хроническим активным легочным саркоидозом (АХ, TM, MBJ) имели нарушения функции легкого.

Таблица 7. Результаты исследований функции легких при повтроной оценке у 33 пациентов с детским саркоидозом

(a) 1 женщина (АХ) с VC 45 % от должного с хроническим активным легочным саркоидозом
(b) 2 женщины (АХ и TM) с FVC 50 и 75 %, FEV1 47 и 58 %, обе с хроническим активным легочный саркоидозом
(с) 1 женщина (АХ) с TLC 67 % с хроническим активным легочным саркоидозом
(d) 2 женщины (АХ и TM) с RV/TLC 214 и 147 %, обе с хроническим активным легочным саркоидозом
(e) 1 женщина (TM) с DLCO 54 %, DLCO/VA 76 % и 1 мужчина (MBJ) с DLCO 44 % и DLCO/VA 58 %, оба с хроническим активным легочным саркоидозом

Саркоидоз у младенца

У одного мальчика (MBJ), болезнь началась в возрасте 8 месяцев с лихорадкой и эритемой на лице. Биопсия кожи показала панникулит и васкулит. Повторная биопсия кожи в возрасте 16 месяцев показала эпителиоидноклеточные гранулемы. Впоследствии у ребенка развился иридоциклит, спленомегалия, гиперкальциемия и увеличенные уровни АПФ. Рентгенограмма легких показала внутригрудную лимфаденопатию (стадия I). Пациент находится на пожизненной терапии преднизолоном. Лечение метотрексатом было прекращено из-за гипогаммаглобулинемии. В возрасте 25 лет пациент все еще имеет хронический активный легочный саркоидоз с рентгенографической стадией I. Исследования функции легких нормальны за исключением уменьшения DLco, 44 % от должного; также увеличены уровни S-sIL-2R. Секвестрирование ДНК не показало мутаций в экзоне 4 гена NOD2 (CARD15), связанных с синдромом Блау.

Злокачественный новообразования

Один мальчик с началом саркоидоза в возрасте 14.6 лет, был успешно прооперирован по поводу семиномы яичка в возрасте 19 лет. Один мальчик с началом саркоидоза в возрасте 11.2 лет, умер в возрасте 21 год от острой миелоидой лейкемии, вероятно индуцированной лечением цитостатическими средствами.

Смертность

В нашем исследовании были идентифицированы 3 случая смерти. I. 15.3-летний (в начале болезни) мальчик со стадией II легочного саркоидоза, хроническим иридоциклитом и нейросаркоидозом, подтвержденным при МРТ, умер в вследствие эпилептического статуса (status epilepticus) в возрасте 19 лет. Аутопсия не была выполнена. II. У 14.9-летней (в начале болезни) девочки со стадией II легочного саркоидоза и нейросаркоидозом, с параличом лицевого нерва и обструктивной гидроцефалией, было проведено интрацеребральное шунтирование. Она умерла в возрасте 32 года от инфаркта мозга. Аутопсия не была выполнена. III. 11.2 летний (в начале болезни) мальчик (JVR) с иридоциклитом, лицевым параличом, периферической лимфаденопатией, гиперкальциемией и стадией II легочного саркоидоза, имел активную болезнь в течение более 6 лет, которая вызывала постоянное ухудшение функции легкого. Кроме преднизолона, проводилось лечение азатиоприном в течение 18 месяцев. Он умер в возрасте 21 год от острой миелоидой лейкемии, вероятно индуцированной цитостатической терапией. Аутопсия показала геморрагический диатез и грибковый сепсис. Средостенные и забрюшинные лимфатические узлы были консолидированы в большие конгломераты; гистологическая экспертиза показала гиалинизацию и фиброз, без активных саркоидных гранулем. Другие органы, включая мозг не содержали гранулем.

Обсуждение

Заболеваемость, клиническая картина и прогноз саркоидоза имеют существенные расовые различия и в большинстве исследований саркоидоза у детей, пациенты имели различное этническое происхождение (8, 9, 10-14). Наше исследование описывает начальные клинические проявления и исход саркоидоза в расово однородной группе белых детей из Дании.

Наиболее частыми начальными симптомами саркоидоза были узловатая эритема у 22 %, иридоциклит у 22 %, периферическая лимфаденопатия у 15 % и кожный саркоидоз у 7 % пациентов. Артрит не был существенной особенностью в этом исследовании, даже у детей с узловатой эритемой. Это наблюдение отличается от предыдущих исследований детского саркоидоза, подчеркнувших, что артрит является обычным признаком у маленьких детей (15,16). Однако, пациенты в этих исследованиях были расово гетерогенными и не были исследованы на мутации гена NOD2.

В нашем предыдущем сообщении (3) была описана пара монозиготных близнецов, имевших раннее начало болезни начала с артритом / периартритом. Впоследствии у них был диагностирован синдром Блау (7). Вероятно, многие дети, у которых первоначально был диагностирован ''саркоидоз раннего начала'', фактически могли иметь синдром Блау, если не были исследованы мутации гена NOD2. В нашем исследовании, один ребенок имел саркоидоз раннего начала в возрасте 8 месяцев. У него развился саркоидоз кожи, иридоциклит и внутригрудная болезнь, но генерализованных симптомов и мутаций, связанных с синдромом Блау обнаружено не было. Был проведен тщательный поиск аутоиммуннной болезни или васкулита с отрицательным результатом. Мы считаем, что этот пациент имел истинный саркоидоз раннего начала, который чрезвычайно редок у детей возраста менее одного года.

В целом, прогноз детского саркоидоза в нашем исследовании был хорошим. У 80 % детей произошло полное разрешение болезни без функционального ухудшения. Однако, ~20 % пациентов с хронической активной болезнью имели повреждение органов вследствие саркоидоза или осложнения, связанные с терапией. Таким образом полный прогноз у детей подобен прогнозу у взрослых в скандинавских странах (6).

Узловатая эритема является важным прогностическим маркером. Дети с узловатой эритемой имели благоприятный прогноз по сравнению с детьми без узловатой эритемы. Аналогично, дети с саркоидозом шрама и периферической лимфаденопатией имели хороший прогноз. Гиперкальциемия, иридоциклит и болезнь ЦНС были связаны с менее благоприятным прогнозом.

Большинство пациентов имели антропометрические данные, соспоставимые со всей популяцией. Три пациента имели рост на 5 % ниже нормы. У одного пациента лечение стероидами не проводилось и он имел полное разрешение саркоидоза. Второй пациент имел хроническую активную болезнь и лечение стероидами проводилось в течение нескольких лет. Одна женщина имела индекс массы тела немного ниже нормы и имела полное разрешение саркоидоза. 19 % пациентов имели умеренный излишек веса и 10 % имели ожирение. Эти данные сопоставимы с данными по всей популяции.

Артериальная гипертония была обнаружена у одного мужчины при дополнительной оценке. Он имел нормальный BMI и курил 15 пачек сигарет в год. Гиперкальциемия была найдена у 28 % детей в начале болезни, 4 имели симптоматическую гиперкальциемию (17). В других исследованиях, гиперкальциемия и гиперкальциурия была обнаружены у 5-35 % детей (8). Гиперкальциурия может происходить даже в присутствии нормокальциемии и может вносить вклад в развитие нефролитиаза и нефрокальциноза (16, 18). 4 из наших детей имели нарушение почечной функции из-за гиперкальциемии, один имел нефрокальциноз в начале болезни. Нарушение почечной функции наиболее часто происходит из-за гиперкальциемии, но иногда может быть связано с гранулематозным интерстициальным нефритом (16).

Лабораторные исследования при повторной оценке в целом были в пределах нормы. У 3 пациентов был немного увеличен полный плазменный кальций, но только у одного из них также был увеличен ионизированный кальций. Маркер активности болезни АПФ был увеличен у одной женщины с хроническим активным саркоидозом. Уровни S-sIL-2R были нормальны у пациентов с разрешением болезни, в то время как пациенты с хронической активной болезнью имели увеличенные уровни S-sIL-2R. Следовательно, уровни S-sIL-2R могут быть полезным маркером активности болезни (19).

Частота поражения периферической нервной системы и ЦНС у взрослых Датских пациентов с саркоидозом составляет приблизительно 1-2 % (5). Однако, неврологическая болезнь была более обычной у детей (4 % имели лицевой паралич, 7 % поражение ЦНС) и была связана с плохим прогнозом.

Подобно взрослым (5), наиболее обычно при детском саркоидозе обнаруживают патологию рентгенограммы легких (8, 12, 13). В нашем исследовании, более 90 % пациентов имели патологию рентгенограммы в начале болезни, стадия I у двух третей и стадия II - III у трети детей. При повторной оценке, 80 % пациентов имели нормальную рентгенограмму, хотя некоторые из пациентов имели небольшие средостенные рубцы, иногда с кальцинозом средостенных лимфатических узлов; 10 % имели хроническую персистирующую стадию I и 10 % имели стадию II - IV. Это означает, что 21 % пациентов имели патологию рентгенограммы легких через несколько лет после начала болезни. Однако, только 9 % пациентов имели ухудшение функции легких при повторной оценке.

У более половины детей проводилось лечение преднизолоном, принимая во внимание, что во Французском исследовании детского саркоидоза, лечение преднизолоном проводилось у 81 % из 21 ребенка. Однако, в этом исследовании было 12 чернокожих детей (14), у которых болезнь имеет более серьезный курс (1), поэтому эти два исследования несопоставимы.