Eur Respir J 2001; 17:628-635
Легочный саркоидоз у детей
A. Baculard, N. Blanc, M. Boule, B. Fauroux, K. Chadelat, L. Boccon-Gibod, G. Tournier and A. Clement
Dept de Pneumologie Pediatrique-INSERM U515 and Dept de Pathologie, Hopital Armand Trousseau, Paris, France
Реферат
Прогресс легочного саркоидоза у детей документирован плохо. Цель этой работы состояла в том, чтобы собрать дополнительную информацию о легочном саркоидозе у детей и получить данные для обсуждения оптимальной продожительности и режима глюкокортикоидной терапии.
В настоящем исследовании сообщается опыт авторов относительно лечения легочного саркоидоза у 21 ребенка в течение 10-летнего периода в педиатрическом отделении, с наблюдением пациентов в течение по крайней мере 4 лет. Оценка болезни включала анализ клинических проявлений, рентгенограмму, исследования функции легких с измереним VC, CL, dyn, TLco, газов артериальной крови и определение полного и дифференциального индекса клеток в БАЛ.
После начальной оценки, было принято решение о наблюдении четырех детей без терапии. Лечение кортикостероидами было начато у 17 детей. Анализ результатов показал, что после 6-12 месяцев лечения большинство клинических проявлений болезни и ненормальностей рентгенограммы исчезли и было очевидно улучшение VC и TLco. После 18 месяцев стероидной терапии, дальнейшего улучшения функции легких замечено не было. Результаты исследования БАЛ показали присутствие альвеолита с увеличением числа лимфоцитов. Рецидивы наблюдались у четырех детей при снижении дозировки преднизона; после прекращения стероидной терапии о рецидивах не сообщалось.
Полученные данные позволяют сделать следующие предложения по лечению легочного саркоидоза у детей. Анализ БАЛ должен быть выполнен при начальной оценке альвеолита; однако, никаких выгод от повторения этого исследования в течение лечения похоже не имеется. Если принято решение о начале глюкокортикоидной терапии, 18 месяцев могут быть разумной продолжительностью лечения. Терапия может быть прекращена, даже если исследования функции легких остаются патологическими, но ребенок должен тщательно наблюдаться для обнаружения рецидива.
Саркоидоз - хроническая воспалительная болезнь, при которой гранулематозные повреждения могут развиваться в различных органах, чаще всего в легком (1-3). Причина саркоидоза остается неясной, но вероятно имеют значение факторы окружающей среды и факторы хозяина. Поэтому, диагноз саркоидоз в настоящее время основан на комбинации суггестивных клинических особенностей с гистологическим подтвержденим наличия неказеозных гранулем, в отсутствии других известных причин формирования гранулем.
Саркоидоз происходит в основном у взрослых, с существенными расовыми различиями, заболеваемость оценивается в 1-40 случаев на 100,000 (2). Хотя заболеваемость саркоидозом у детей оценить трудно, она является более низкой чем у взрослых. Milman с коллегами (4) недавно сообщили, что расчетная заболеваемость саркоидозом у детей в Дании составила 0.27 на 100,000 в год (4). Саркоидоз обычно диагностируется у пациентов в возрасте > 10 лет, с пиком в группе 13-15 лет.
Решение о начале лечения легочного саркоидоза у взрослых остается трудным (2, 5, 6), так как болезнь может стабилизироваться или разрешиться без терапии. В частности, имеется согласие, что острый легочный саркоидоз разрешается спонтанно почти в двух третях случаев. Спонтанная ремиссия обычно происходит в пределах первых нескольких месяцев после постановки диагноза, но иногда для этого требуется более длительный период. Решение о начале лечения саркоидоза у взрослых должно быть основано на ряде факторов, включая проявления болезни, прогресс болезни и серьезность легочной дисфункции (2, 7-9).
Решение о начале лечения саркоидоза у детей является более трудным. Оптимальная продолжительность лечения для детей остается неизвестной, так как не имеется исследований достаточно больших групп, чтобы провести сравнительную оценку нескольких стратегий лечения. Некоторые сообщения говорят, что легочный саркоидоз у детей может иметь более агрессивный курс чем у взрослых (10-16). Pattishall и Kendig (15) указали на малое количество данных о курсе саркоидоза у детей и на необходимость дополнительных исследований (15). Цель настоящей работы состояла в том, чтобы собрать дополнительную информацию о легочном саркоидозе у детей и получить данные, позволяющие обсудить оптимальную продолжительность и режим глюкокортикоидной терапии.
Материалы и методы
Пациенты
В исследовании были использованы данные пациентов с саркоидозом педиатрического отделения в течение 10-летнего периода (1985-1995). Критерии для участия в ретроспективном исследовании были следующее: 1) гистологически подтвержденный саркоидоз с присутствием неказеозных эпителиальноклеточных гранулем и исключением других гранулематозных болезней легкого; и 2) наблюдение в течение по крайней 4 лет.
Начальная оценка
Начальная оценка включала историю болезни с обзором продолжительности и серьезности симптомов, физикальную экспертизу, рентгенограмму, исследование функции легких и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Вовлечение легкого было зарегистрировано на основании присутствии ненормальностей функции легких, рентгенограммы или БАЛ. Другие исследования включали измерение уровня АПФ, офтальмологическую и кардиологическую экспертизу.
Кортикостероидная терапия
Критерии, используемые для начала стероидной терапии были клинические (пациенты с респираторными симптомами и/или пациенты с системной симптоматической болезнью), и/или функциональные (VC и/или TLco< 60 %).
Использовался режим лечения - преднизон 1 mg/kg в день в течение 6-8 недель. Постепенное снижение дозировки проводилось к уровню 15 mg в день в течение по крайней мере 6 месяцев. После этого, врач был свободен в выборе между ежедневным лечением или дозированием через день. Дозировка стероидов затем медленно уменьшалась до эквивалента 5 милиграмм преднизона ежедневно (16). В случае рецидива, дозировка стероидов увеличивалась до 1 mg/kg в день в течение времени, необходимого для контроля за болезнью, и затем снова снижалась. В течение периода наблюдения, у всех пациентов несколько раз были повторены исследования, включая рентгенограмму, исследования функции легких и БАЛ. Толерантность к лечению глюкокортикоидами была оценена по влиянию на гипоталамо-гипофизо-надпочечную ось и по метаболизму кости и глюкозы (19).
Результаты
Начальное представление
21 пациент удовлетворял критериям включения в исследование: гистологически подтвержденный саркоидоз с присутствием неказеозных эпителиальноклеточных гранулем и исключением других гранулематозных болезней легкого и наблюдение в течение по крайней 4 лет. У семи детей саркоидоз был диагностирован до возраста 10 лет. Не имелось существенных различий по полу. Двенадцать пациентов были чернокожими. Все пациенты были симптоматическими. Основным признаком была лихорадка, наблюдаемая в семи случаях. Неспецифические симптомы также включали потерю веса в трех случаях и усталость. Другие проявления были связаны со специфическим вовлечением органов, одышка (шесть случаев), увеит (пять случаев), периферическая лимфаденопатия (три случая), повреждения кожи (три случая), увеличение околоушной железы (два случая) и артрит (один случай).
Вовлечение органов
Полное исследование пациентов обнаружило вовлечение легкого у всех из них. Как было указано выше, только шесть пациентов имели респираторные симптомы. Патология рентгенограммы была найдена у 11 детей. Двусторонняя грудная лимфаденопатия (стадия I) наблюдалась в трех случаях, двусторонняя грудная лимфаденопатия с легочными инфильтратами (стадия II) в четырех случаях и паренхиматозные инфильтраты без грудной аденопатии (стадия III) в четырех случаях. Исследования функции легких были нормальны только у трех пациентов. Ухудшение TLco было найдено у 12 пациентов, принимая во внимание, что уменьшение CL, dyn наблюдалось у 14 детей. Уменьшение VC было обнаружено в девяти случаях и всегда было связано с уменьшением CL, dyn, TLco, или обоих. Гипоксемия была замечена у трех пациентов.
Ранее сообщенные результаты исследования БАЛ в группе контроля (18): общее количество клеток: 350.6 ± 45.9x103 cells/mL; процент макрофагов: 89.9±1.3 %; процент лимфоцитов: 8.9±1.4 %; процент нейтрофилов: 1.2±0.3 %, отношение CD4+/CD8+ 0.8±0.1. Результаты исследования БАЛ в нашем исследовании показали общее количество клеток 461.9 (±57.1) x103 cells/mL. У всех детей процент лимфоцитов был увеличен в среднем на 42.7 % (±3.2 %). Это увеличение было связано с увеличением отношения CD4+/CD8+ (3.9±0.6). Процент нейтрофилов также был увеличен (4.5±1.6 %).
Кроме вовлечения легкого, вовлекалась печень, глаза и кожа. У девяти детей был зарегистрирован передний увеит, принимая во внимание, что повреждения кожи были найдены в семи случаях, главным образом узловатая эритема и пятнисто-папулярные сыпи. Присутствие периферической лимфаденопатии было замечено у пяти детей. Вовлечение сердца было найдено в трех случаях, с присутствием сегментальных дефектов при сканировании с таллием-201. Также вовлекались суставы (два случая), почка (два случая почечной дисфункции, связанные с почечными саркоидными инфильтратами), околоушная железа (два случая), и, в одном случае, желудок, яичко и аденоиды (20-24). Увеличенные уровни АПФ наблюдались у 13 детей.
Диагноз
Как было упомянуто выше, диагноз саркоидоз был основан на гистологическом подтверждении наличия гранулем. Проводилась биопсия следующих органов: печень в 10 случаях, легкое в 4 случаях и увеличенные периферические лимфатические узлы в 4 случаях.
Дополнительное наблюдение
Лечение
В течение периода наблюдения, у всех пациентов исследование функции легких и БАЛ были повторены несколько раз. Как было указано выше, решение о начале лечения кортикостероидами было основано на ряде факторов, включая клинические симптомы, ухудшение функции легких, степень вовлечения различных органов и прогресс болезни (2, 8). У четырех детей не имелось признаков для лечения, как при начальной оценке, так и в течение периода наблюдения. У семнадцати детей проводилось лечение кортикостероидами согласно стратегии, обозначенной выше. В этой группе, наблюдение показало быстрое улучшение симптомов в пределах первых месяцев лечения. Исчезновение ненормальностей рентгенограммы было замечено в 10 случаях при оценке, выполненной через 6 месяцев. Рецидивы наблюдались у четырех пациентов. Рецидивы были определены как возвращение респираторных проявлений. Они произошли при снижения дозировки преднизона через 9 и 12 месяцев после начала лечения стероидами, и быстро купировались при увеличении дозировки кортикостероидов. Побочные эффекты при лечении стероидами наблюдались в периоды использования высоких дозировок преднизона, и проявлялись увеличением веса и Кушингоидом. Рецидивы после прекращения стероидной терапии не наблюдались. Девять детей наблюдались более 4 лет. Появление легочных симптомов не наблюдалось ни у одного из них, результаты исследований функции легких остались подобными результатам, зарегистрированным при последней оценке в настоящем исследовании.
Результаты исследования функции легких
Исследования функции легких были повторены несколько раз в течение периода наблюдения. В группе нелеченных детей, повторное исследование функции легких было выполнено после 6 месяцев наблюдения без лечения. Функция легких осталась нормальной в течение исследования.
В группе леченных пациентов, исследование функции легких проводились через 6, 12, 18 месяцев и 3-4 года. Данные, полученные через 6 месяцев лечения показали существенное улучшение VC: 76.0 ±5.9 % (67.7±4.6 % при начальной оценке; p=0.046). TLco 78.4±5.3 % (65.1±5.4 % при начальной оценке). Величина CL, dyn значительно не увеличилась и осталась ниже нормы: 66.7±5.2 % (53.3±5.1 % при начальной оценке). При оценке, выполненной после 12 месяцев лечения, VC и TLco были подобны результатам, полученным через 6 месяцев лечения. Также, не были зарегистрированы существенные изменения CL, dyn, с небольшим уменьшением: 64.0±4.6 %. После 18 месяцев лечения, VC, CL, dyn и TLco были подобны результатам, полученным при оценке через 12 месяцев: VC: 77.2±4.6 %; CL, dyn: 65.9 ± 4.9 %; TLco: 92.4±6.3 %. После 3-4 лет наблюдения, никаких изменений функции легкого не наблюдались: VC: 82.1±4.5 %; CL, dyn: 61.5 % ± 5.5 %; TLco: 80.6±6.1 %.
После 6 месяцев ежедневной терапии преднизоном, было произведено изменение режима дозирования у восьми детей. Чтобы определить, мог ли режим лечения повлиять на прогресс болезни, результаты исследований функции легких были сравнены в двух подгруппах: подгруппа А с ежедневным дозированием и подгруппа B с дозированием через день. В подгруппе A, никаких существенных изменений VC, CL, dyn или TLco не наблюдалось. В подгруппе B, величина CL, dyn была более низкой при оценке, выполненной через 3-4 года (54.9±8.6 % по сравнению с 67.9±6.7 %); однако это различие не было статистически значимым. Результаты исследования функции легких девяти детей, наблюдаемых более > 4 лет, были подобны результатам, полученным при последней оценке в настоящем исследовании.
Результаты исследования БАЛ
В группе нелеченных детей, результаты исследования БАЛ в конце первого года наблюдения показали постоянство увеличенного процента лимфоцитов: 32±7.5 %. В группе леченных пациентов, результаты исследования БАЛ в конце первого и второго года лечения показали, что процент лимфоцитов остался значительно увеличенным: 39.3±4.3 %, и 33.6±5.4 %. Процент нейтрофилов также остался увеличенным, 3.4±1.3 % и 3.2±0.9 % соответственно. Никаких различий между подгруппами А и B не наблюдалось.
Обсуждение
В настоящей работе, был проанализирован курс легочной болезни в группе детей с саркоидозом. Были получены данные, уместные для обсуждения стратегии глюкокортикоидной терапии у детей с саркоидозом. Это является важным, так как в настоящее время имеется срочная потребность в определении оптимальной продолжительности и режима глюкокортикоидной терапии у детей.
Дети, участвовавшие в исследования, наблюдались в одном центре центре и, следовательно, их характеристики не отражают всю группу детей с диагнозом саркоидоз. Характеристики пациентов позволяют сделать некоторые комментарии. Во-первых, семь детей имели возраст < 10 лет при постановке диагноза. Хотя детский саркоидоз наиболее обычен для возраста 13-15 лет, его возраст-специфическая заболеваемость и распространенность остаются неизвестными (15). Для этого есть несколько причин, болезнь может быть бессимптомной, особенно в ранних стадиях; в большинстве стран нет установившейся практики проведения ежегодных рентгенограмм. В настоящем исследовании, группа офтальмологов передавала все случаи детского увеита неизвестного происхождения в отделение, где работали авторы. Этот факт объясняет большой процент пациентов с увеитом (20, 25). Необходимо отметить, что среди семи детей возрастом < 10 лет при постановке диагноза, три были обследованы из-за увеита. Во-вторых, наши данные поддерживают сообщения о расовых различиях саркоидоза (2, 6). Существенные расовые различия в заболеваемости и распространенности саркоидоза сообщались многими авторами. В США распространенность саркоидоза у взрослых приблизительно в три раза выше у чернокожих чем у белых. Сообщения в литературе также указывают, что раса и этническая принадлежность также влияют на паттерн вовлечения органов и серьезность болезни. Наши результаты согласуются с этими данными: 12 детей были чернокожие; среди 7 детей с возрастом < 10 лет при постановке диагноза, 5 были чернокожими; число вовлеченных органов было выше у чернокожих чем у белых детей.
В настоящее время лечение саркоидоза остается эмпирическим, так как не существует консенсуса относительно лечения. Курс болезни у конкретного пациента предсказать трудно. Кроме того, имеется большое количество данных, что у многих взрослых наблюдается спонтанная ремиссия в пределах шести месяцев после постановки диагноза (26-28). Степень неуверенности по поводу лечения саркоидоза у детей еще больше, чем у взрослых, так как опубликовано очень мало исследований саркоидоза у детей, а данные, полученные для взрослых, не всегда могут быть уместны для детей. У детей, события, связанные с ростом легкого, могут влиять на курс саркоидоза (16). В недавнем исследовании, Marcille с коллегами (29) проанализировали данные 19 пациентов, диагностированных с саркоидозом в детстве, и наблюдаемых в среднем 21 год. Исследования функции легких остались патологическими у 68 % пациентов. Эти результаты говорят, что отдаленный прогноз саркоидоза может быть различным у детей и у взрослых.
В настоящем исследовании, четыре пациента наблюдались без лечения. Все четыре имели умеренные симптомы, три имели нормальные результаты исследования функции легких; один пациент имел синдром Лёфгрена, который, как известно, связан с хорошим прогнозом. В течение периода наблюдения, повторное исследование легочной функции показало нормальные результаты. Анализ БАЛ при постановке диагноза показал увеличенное число лимфоцитов. У двух детей, у которых был проведен повторный анализ БАЛ через 1 и 2 года после постановки диагноза, был обнаружен постоянно высокий процент лимфоцитов, с увеличенным отношением CD4+/CD8+.
Лечение глюкокортикоидами было начато у 17 детей. Решение о начале терапии было основано на клинических проявлениях и симптомах, вовлеченных органах, наличии внелегочной болезни и результатах исследования функции легких. При начальной оценке, все 17 детей имели ухудшение VC и/или CL, dyn и/или TLco, 11 имели ненормальности рентгенограммы. Лечение преднизоном было начато в дозировке 1 mg/kg в день, режим лечения был впоследствии скорректирован на основании прогресса болезни. В течение первых 6 месяцев, преднизон использовался ежедневно. У всех 17 детей была проведена повторная физикальная экспертиза, в течение которой было отмечено присутствие, характер и серьезность симптомов. После 6 месяцев терапии, рентгенограмма возвратилась к норме у 10 из 11 детей с начальными рентгенографическими ненормальностями. Было отмечено улучшение VC и TLco. Никаких существенных изменений в БАЛ отмечено не было. Через 12 и 18 месяцев лечения, результаты исследования функции легких не изменились по сравнению с оценкой через 6 месяцев и все 17 детей имели нормальные рентгенограммы. Никаких дальнейших существенных улучшений функции легких в течение последующих 3-4 лет отмечено не было. Интересно, что исследования БАЛ показали персистирующее увеличение процента лимфоцитов в течение всего периода наблюдения. Эти данные подтверждают результаты более раннего исследования, в котором было обнаружено, что процент T-клеток и отношение CD4+/CD8+ осталась высокими после 2 лет глюкокортикоидной терапии у восьми детей с саркоидозом (16). Необходимо отметить, что пациенты, включенные наше исследование, не получали лекарств, иных чем глюкокортикоиды.
Стратегия лечения глюкокортикоидами в течение первых 6 месяцев была подобна у всех 17 детей. После 6 месяцев, врач, отвечающий за пациента, мог продолжать ежедневную терапию или переключиться на дозирование через день. Девять пациентов продолжили ежедневный прием, восемь были переключены на дозирование через день. При дозировании через день произошли три рецидива, против одного в группе с ежедневным приемом. Также, величина CL, dyn была более низкой через 3-4 года в группе с дозированием через день. Эти результаты говорят, что дозирование через день может быть менее выгодным, чем ежедневное дозирование. Как для саркоидоза у взрослых, важная проблема - оптимальная продолжительность лечения глюкокортикоидами. Несколько исследований документировали кратковременную эффективность глюкокортикоидов у взрослых. Однако, Statement on sarcoidosis рекомендует, чтобы лечение глюкокортикоидами была продолжено по крайней мере 12 месяцев (2, 30). Pattishall с коллегами (14, 15, 31) считают, что для детей может требоваться более продолжительное лечение. У пациентов в нашем исследовании, длительное лечение использовалась эмпирически, средняя продолжительность лечения составила 3 года. Разрешение наиболее существенных клинических проявлений и улучшение функции легких было отмечено в течение первых 6-12 месяцев терапии. Через 18 месяцев, однако, не имелось дальнейшего улучшения функции легких и цитология БАЛ осталась патологической. Эти результаты находятся в согласии с дополнительными данными, полученными Marcille (29). В нашем исследовании мы не наблюдали рецидивов после прекращения лечения. У двух пациентов, лечение было прекращено через 18 месяцев, и легочная функция остались стабильной в течение последующих 2.5 лет. У остальных 15 пациентов, продолжительность лечения была от 2 до 5 лет, среднее время наблюдения после лечения было 2.3 года; никаких изменений при физикальной экспертизе или при исследовании функции легкого обнаружено не было. Как было указано выше, режим лечения для каждого пациента определялся врачом, отвечающим за пациента. Ретроспективно, нам кажется, что решение о более длительном лечении в значительной степени было основано на постоянстве ненормальностей функции легкого. Однако, анализ данных говорит, что эта стратегия может быть неверной. Продление терапии не изменяет курс болезни, так как ненормальности функции легких сохранились намного позже прекращения лечения.
Мы получили информацию относительно прогресса легочной болезни. Наиболее поразительная находка - персистирование ненормальностей функции легких и альвеолита, проявляющихся увеличением числа лимфоцитов в БАЛ. Глюкокортикоидная терапия производит некоторое улучшение ненормальностей функции легких, но не влияет на цитологию БАЛ. Эти результаты позволяют сделать следующие предложения. Анализ БАЛ должен быть выполнен при начальной оценке альвеолита; однако, никаких выгод, судя по всему, от повторения этого исследования в течение периода наблюдения не может быть получено. Как только принято решение о начале глюкокортикоидно терапии, эффективность лечения должна оцениваться на основани клинических проявлений, рентгенограммы и исследовании функции легких. Лечение может быть остановлено, даже если функция легких остается патологической, но ребенок должен тщательно наблюдаться для обнаружения рецидива. Оптимальная продолжительность терапии остается важной проблемой. В настоящее время исследуются несколько биологических маркеров активности болезни, но они не могут использоваться для принятия решения о начале лечения (2, 3, 30). На основании Statement on sarcoidosis (2, 30) и данных нашего исследования, 18 месяцев могут быть разумной продолжительностью лечения.