В исследовании участвовали 23 пациента. Критерии включения: (1) присутствие гистологически подтвержденного саркоидоза; (2) присутствие симптоматической легочной болезни по крайней мере в течение 2 лет; (3) рентгенографическая стадия II или III, (4) ненормальности функции легкого по любому из следующих параметров: объем форсированного выдоха в первую секунду (FEV1), форсированная жизненная емкость (FVC) или DLco-SB. Предыдущее проведение кортикостероидной терапии не было абсолютноым требованим для рассмотрения проведения терапии хлорохином. Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатазы были исключены из исследования. Все пациенты, как считали их врачи, требовали проведения лечения для их болезни.

Фазы лечения

Дозировка хлорохина составляла 750 mg/d в течение первых 2 месяцев, затем 500 mg/d в течение 2 месяцев и 250 mg/d в течение 2 месяцев. Каждый месяц проводилась клиническая оценка пациентов с контролем частоты и серьезности побочных эффектов, а также симптомов болезни. Исследование функции легкого было выполнено в начале и при завершении исследования.

Рандомизация

Пациенты впоследствии были рандомизированы в группу наблюдения или в группу с поддерживающей терапией (хлорохин, 250 mg/d) с проведением клинической оценки и функциональных тестов каждые 3 месяца. Если симптомы или функция легких ухудшались, последующее посещение планировалось через 6 недель и исследования функции легких повторялись. Рецидив был определен как хроническое ухудшение функции легкого по любой из величин FEV1, FVC или DLCO-SB более чем на 15 % для двух последовательных измерений. Рецидив рассматривался как неудача терапии вследствие рекуррентного саркоидоза.

Функциональные исследования

Исследование функции легкого были выполнены согласно руководящих принципов American Thoracic Society (15, 16) и включали измерение FEV1, FVC, DLCO-SB и плетизмографическое измерение общей емкости легких (TLC).

Исследования

У всех пациентов была выполнена заднепередная и латеральная рентгенограммы грудной клетки, компьютерная томография и сцинтиграфия легких с галлием-67, которые были выполнены в начале исследования и через 6 месяцев. Рентгенограммы и компьютерная томография были оценены радиологом. Сцинтиграфия градуировались радиологом согласно следующей шкале: 0 - нет поглощения; 1 - минимальное поглощение; 2 - умеренное поглощение; 3 - среднее поглощение; 4 - серьезное поглощение.

Уровни кальция и АПФ были проверены в начале и в конце исследования.

У всех пациентов каждые 6 месяцев проводилась экспертиза роговицы и сетчатки и измерялась острота зрения и цветовая избирательность по таблице Ишихары для исследования цветового зрения (7).

Одышка была оценена согласно шкале ATS по пяти пунктам (17). Кашель и хрипота были оценены по модифицироованной версии этой шкалы по пяти пунктами: 0 - нет; 1 - умеренный, не ежедневный; 2 - умеренно серьезный; 3 - серьезный; 4 - серьезный, требующий изменения обычной активности пациента.

После окончания исследования пациенты были анонимно опрошены относительно терапии хлорохином и предшествующей кортикостероидной терапии. Были получены комментарии, включая удовлетворение терапией и наличии побочных эффектов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Двадцать четыре пациента (средний возраст 42.5 года, диапазон 29-67 лет; 4 чернокожих и 17 белых; 10 женщин) с хроническим легочным саркоидозом участвовали в исследовании, кроме одного, имевшего дефицит глюкозо-6-фосфатазы. У 23 оставшихся пациентов, легочный саркоидоз существовоал в среднем 6.2 года (диапазон 2-18 лет). Два пациента курили, один был курил в прошлом. Все пациенты имели стадию II (n = 8) или стадию III (n = 15) болезни с продолжительностью 2-6 и 2-18 лет, соответственно. 16 из 23 пациентов имели внелегочный саркоидоз, хриплый голос (n = 4), вовлечение глаз (n = 5), дерматологические проявления (n = 7), системную лимфаденопатию (n = 5), нарушения функции печени или желчную болезнь при ультраэхографии (n = 4) и спленомегалию (n = 2).

У шестнадцати из 23 пациентов ранее проводилась кортикостероидная терапия с высокой дозировкой (минимум 40 милиграмм преднизона в день по крайней мере в течение 6 месяцев), 7 из них потребовалось более одного курса. Ни один из пациентов, леченых кортикостероидами, не имел симптоматического или физиологического улучшения; у всех рассматривалась возможность дальнейшей длительной кортикостероидной терапии. Из восьми пациентов, нелеченых кортикостероидами, семь отказались от лечения; у одного пациента с сахарным диабетом кортикостероиды были противопоказанием.

Из 23 пациентов, зарегистрированных в исследовании, 4 не закончили 6-месячый курс терапии: 1 пациент из-за смерти вследствие травмы, никак не связанной с лечением, 3 имели серьезные побочные эффекты (боль в животе с рвотой у 2 пациентов и усиление ранее существовавшего тревожного состояния у 1 пациента), проявившиеся в пределах 10 дней после начала лечения. Эти четыре пациента были исключены из дальнейшего анализа. Один пациент пациент отказался участвовать в исследовании после 6 месяцев начального лечения.

Большинство пациентов имело смешанную картину рестриктивной и обструктивной дисфункции легкого с умеренным ухудшением диффузионной способности легких. Последовательные физиологические данные за предшествующий период от 6 месяцев до 8 лет, были доступны для 14 из 19 пациентов. Эти данные показали среднее ухудшение FEV1 265 ± 140 ml/yr, что значительно больше значения 35 ml/yr у здоровых некурящих индивидуумов (21).

Лабораторная оценка показала увеличение легочного поглощение галлия-67 у 17 из 19 пациентов. Серологический уровень АПФ был увеличен у 16 из 19 пациентов, со средним значением 1,750 ± 1,336 nmol/L (нормальный диапазон 140-530 nmol/L). Серологический кальций был нормален у всех пациентов кроме одного, у которого он составлял 2.78 mmol/L (норма 2.12-2.62). Среднее увеличение FEV1 составило от 2.01 ± 0.058 до 2.36 ± 0.64 L (p = 0.001) и среднее увеличение FVC составило от 2.97 ± 0.78 до 3.36 ± 0.90 L (p = 0.003). Диффузионная способность легкого улучшилась от 18.8 ± 5.2 до 20.2 ± 5.6 мм Hg/min (p = 0.02). TLC значительно не изменилась, от 5.07 ± 1.31 до 5.36 ± 1.18 L (p = 0.07). Никакой корреляции не была обнаружено между рентгенографической стадией и степенью физиологического улучшения.

Физиологическое улучшение было связано со значительным клиническим улучшением и проявлялось уменьшением одышки и кашля. Хрипота исчезла у трех из пяти пациентов и улучшилась у двух остальных (p = 0.02).

Значительное улучшение рентгенографических ненормальностей было отмечено у 5 из 19 пациентов, умеренное улучшение было отмечено у 7, и никаких изменений не наблюдалось у 7 пациентов. Компьютерная томография (КТ) подтвердила эти наблюдения, показав значительное улучшение прежде всего помутнений воздушного пространства, с небольшим изменением линейных и полосовых помутнений. Значительное улучшение также было отмечено в результатах сцинтиграфии с галлием 67 и серологического уровня АПФ, который уменьшился с 1,750 ± от 1,336 до 977 ± 886 nmol/L (p = 0.01). Средний серологический уровень кальция в начале и через 6 месяцев лечения был 2.42 ± 0.15 и 2.32 ± 0.12 mmol/L (p = 0.01), соответственно; увеличенные начальные уровни кальция у одного пациента вернулись к норме и с тех пор остался нормальными на поддерживающей терапии. Кожные проявления исчезли у пяти пациентов и улучшились у двух. Лимфаденопатия осталась стабильной (два пациента) или улучшилась (три пациента). Два пациента со спленомегалией имели уменьшение размера селезенки.

Восемнадцать из 19 пациентов были рандомизированы в группу с поддерживающей терапией (CQ 250 mg/d 10 пациентов) или в группу наблюдения (CQ не использовался). Все кроме одного пациента, приняли более 80 % предписаного CQ. Мониторинг пациентов производился в среднем 19.7 ± 11.2 месяцев (диапазон от 6 до 48 месяцев).

Не имелось никаких значительных различий (p> 0.10) по клиническим, физиологическим или лабораторным параметрам между этими двумя группами. По одному пациенту в каждой группе продолжали курить. Пациенты в обеих группах имели аналогичное уменьшение FEV1 (170 ± 183 ml/yr в группе наблюдения и 120 ± 129 ml/yr в CQ группе, p = 0.58), FVC (83 ± 367 ml/yr в группе наблюдения и 138 ± 272 ml/yr в CQ группе, p = 0.62), и DLCO-SB (1.0 ± 2.2 мм Hg/min/yr в группе наблюдения и 3.2 ± 5.8 мм Hg/min/yr в CQ группе, p = 0.37).

Пациенты в группе наблюдения показали значительно более быстрое снижение FEV1 (196.3 ± 33.4 по сравнению с 51.4 ± 28.2 ml/yr, p = 0.02) и DLCO-SB (2.08 ± 0.37 по сравнению с 0.59 ± 0.37 мм Hg/min/yr, p = 0.03) чем пациенты, получающие поддерживающую терапию. Два пациента на поддерживающей терапии имели снижение DLCO-SB в среднем через 29.5 ± 4.9 месяцев; три пациента из группы наблюдения имели снижение FEV1 и 3 уменьшение DLCO-SB в среднем через 15.5 ± 2.9 месяцев. У этих пациентов наблюдалась прогрессирующая симптоматика и клиническая переоценка была совместима с рецидивом саркоидоза.

Три из 23 пациентов (13 %) имели серьезные побочные эффекты и не могли продолжать лечение. Пятнадцать из 19 оставшихся пациентов сообщили о переходных, толерантных побочных эффектах, почти все в течение первых 2 месяцев терапии с высокой дозировкой 750 mg/d; побочные эффекты полностью исчезли у 11 и были минимальны у 4 пациентов при дозировке 500mg/d. У двух пациентов потребовалось уменьшение дозировки с 750 до 500 mg/d из-за боли в животе. Преобладающим побочным эффектом CQ, наблюдаемым у пациентов, получавших 250 милиграмм CQ в день в течение 48 месяцев, были ореолы (haloes) без изменения остроты зрения (3 из 10 пациентов). Офтальмологическая экспертиза демонстрировала стабильные роговичные отложения у 7 из 10 (70 %) пациентов. Ретинопатия подозревалась у одного пациента после суммарного употребления ~ 420 г хлорохина. Способность этого пациента читать таблицы Ишихары для исследования цветового зрения снизилась без симптомов хронического заболевания или снижения остроты зрения. Терапия была прекращена, и у пациента впоследствии развился рецидив.

Одиннадцать из 18 пациентов, анонимно опрошенных при окончании исследования предпочли хлорохин кортикостероидам, принимая во внимание, что 2 пациента предпочли кортикостероиды. В комментариях отмечалось отсутсвие увеличения веса и лучшее самочувствие несмотря на начальные побочные эффекты.

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование продемонстрировало, что при хроническом легочном саркоидозе терапия хлорохином в высокой дозировке улучшает многие параметры активности болезни, последующая поддерживающая терапия хлорохином в низкой дозировке значительно улучшает легочную функцию, терапия может проводиться у большинства пациентов с приемлемыми побочными эффектами.

Течение саркоидоза характеризуется спонтанными ремиссиями но также и ухудшениями или рецидивами после ремиссии. Ремиссия происходит у 53-91 % пациентов со стадией I болезни и у 31- 74 % пациентов со стадией II болезни, принимая во внимание, что пациенты со стадией III имеют ремиссию менее чем в 30 % случаев (1, 2, 22- 24). Если болезнь продолжается более 2 лет, вероятность ремиссии значительно снижается, спонтанная ремиссия может происходить у 10-16 % пациентов со стадией II болезни и у 6 % пациентов со стадией III болезни (24). Хотя в целом прогноз хороший, приблизительно половина пациентов с саркоидозом будет иметь по крайней мере умеренную постоянную дисфункцию вовлеченного органа (23). Гетерогенность природы саркоидоза, его изменчивый клинический курс и серьезные побочные эффекты кортикостероидов (6) составляют проблему клинического управления болезни.

Кортикостероиды остаются основой терапии несмотря на недостаточность управляемых клинических исследований, показывающих, что такое лечение улучшает отдаленный результат. Наиболее убедительным доказательством является исследование, в котором по крайней мере 18-месячная кортикостероидная терапия, направленная на улучшение рентгенологической патологии была более эффективна в сохранении жизненной емкости чем выжидательная тактика, направленная на лечение в соответсвии с симптомами (5). У 2/3 пациентов, ответивших на кортикостероиды наблюдается рецидив после прекращения терапии (25) и у этих пациентов должно рассматриваться возобновление терапии (2, 4, 6, 25).

Из-за относительно низкой эффективности кортикостероидов при лечении саркоидоза, их серьезных побочных эффектов при продолжительной терапии и частых рецидивов после прекращения терапии, мы решили исследовать эффективность хлорохина для лечения прогрессирующего легочного саркоидоза. Эффективность хлорохина хорошо известна для дерматологических проявлений (7) и демонстрировалось, что он имеет выгоды при лечении легочного саркоидоза различных стадий (12, 13) и нейросаркоидоза (26). Целью нашего исследования была оценка эффективности хлорохина при лечении хронического прогрессирующего симптоматического легочного саркоидоза, а также оценка возможных выгод длительной поддерживающей терапии с низкой дозировкой.

Первые 6 месяцев лечения не контролировались. Однако, все пациенты удовлетворяли критериям, указывающим на потребность в лечении, то есть, имелась симптоматическая и прогрессирующая стадия II и III болезни (с нарушением легочной функции) и все пациенты имели продолжительность болезни по крайней 2 года. У 16 из 23 пациентов ранее проводилась кортикостероидная терапия и они имели рецидивы. Так как возможность спонтанной ремиссии после 2 лет активной болезни низка (24), предполагается, что улучшение, замеченное у наших пациентов после 6 месяцев терапии было эффектом CQ, скорее чем спонтанной ремиссией.

Значительное клиническое, физиологическое, рентгенологическое и радиологическое улучшение было очевидным после 6 месяцев терапии CQ. Кроме того, терапия была способна полностью изменить устойчивое ухудшение легочной функции у большинства пациентов, у кого эти данные были доступны. Улучшение КТ у многих из наших пациентов говорит, что активный легочный воспалительный процесс чувствителен к CQ терапии. Это сопровождалось уменьшением поглощения Ga67 и уменьшеним уровня АПФ. Быстрое ухудшение легочной функции значительно уменьшилось, когда CQ терапия продолжалась после начальных 6 месяцев лечения. Мы заключаем, что поддерживающая терапия хлорохином полезна для уменьшения активности болезни, отдаляя и, возможно, предотвращая рецидив у этих пациентов.

Точный механизм, посредством которого аминохинолины уменьшают или ингибируют воспалительную активность при саркоидозе неясен. Текущее понимание развития саркоидоза требует первоначального воздействия антигенного стимула и последующего развития клеточного иммунного процесса, направленного против этого антигена с помощью антигенпрезентирующих клеток и антиген-специфических Т-лимфоцитов. Альвеолярные макрофаги у пациентов с саркоидозом производят более высокие, чем нормальные макрофаги, уровни фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), интерлейкина-1 бета (IL-1beta) и интерлейкина 6 (IL-6) (27). Хлорохин вероятно действует на макрофаги, ингибируя презентацию антигена и производство TNF-alpha и IL-6, таким образом уменьшая или ингибируя первый этап патогенеза болезни (30, 31). Функция легочных Т-лимфоцитов при саркоидозе может быть двойной: презентация антигена и участие в местной иммунной реакции (25) связанной с секрецией IL-2, интерферона гамма и других медиаторов гранулематозного воспаления (32, 33). Эти функции, вероятно, ингибируются хлорохином посредством как уменьшения производства так и ответа на IL-2 (34) и уменьшением индукции ядерного фактора NFkappaB (35).

Потенциальная токсичность хлорохина для ретины и частые побочные эффекты остаются основными причинами неиспользования этого лекарственного средства для продолжительного лечения. Предотвращение сетчаточной токсичности может производиться при регулярном офтальмологическом наблюдении (7). Несмотря на высокую частоту побочных эффектов CQ при дозировке 750 mg в день, большинство пациентов были способны продолжить лечение, поскольку побочные эффекты были толерантны, не влияли на профессиональную деятельность и большинство побочных эффектов исчезло при снижении дозировки. Кроме того, большинство пациентов предпочитало побочные эффекты хлорохина побочным эффектам кортикостероидов. После окончания исследования, мы использовали 250 милиграмм хлорохина дважды в день в течение 6 месяцев. Этот режим намного лучше переносится пациентами и кажется столь же эффективен как режим, описанный выше.

Хлорохин имеет реальный противовоспалительный эффект при легочном саркоидозе с меньшим риском рецидива после прекращения терапии. Этот противовоспалительный эффект по крайней мере аналогичен, если не сильнее, чем терапевтический эффект системных кортикостероидов с намного меньшим числом побочных эффектов при продолжительной теарпии. Мы предполагаем, что хлорохин должен рассматриваться как лекарственное средство первой линии для лечения и поддерживающей терапии легочного саркоидоза. Однако, необходимо проведение управляемого исследования, сравнивающего системные кортикостероиды с хлорохином, чтобы подтвердить полезность CQ при лечении саркоидоза.