Clinics in Chest Medicine Volume 18 Number 4 December 1997 p 853-864

Альтернативные средства, позволяющие уменьшить дозировку кортикостероидов при лечении саркоидоза

Robert P. Baughman, MD, Elyse E. Lower, MD
University of Cincinnati Medical Center PO Box 670564 Cincinnati, OH 45267-0564 Divisions of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine (RPB) Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine (EEL) University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio

Лечение саркоидоза является сложным, потому что терапия должна быть подобрана индивидуально для каждого пациента. Некоторые пациенты не требуют никакой терапии, однако, для других может потребоваться достаточно продолжительное лечение. Кортикостероиды в течение продолжительного времени были стандартной формой лечения симптоматических пациентов с саркоидозом [52] [100] [122]. Многочисленные рандомизированные исследования не продемонстрировали отдаленную выгоду кортикостероидной терапии [48] [98] [121]. Из-за побочных эффектов кортикостероидной терапии многие искали ей альтернативу.

В этой статье мы рассматриваем альтернативы кортикостероидам для лечения саркоидоза. Многие из них использовались у отдельных пациентов или в небольших рядах пациентов. Эти средства часто использовались для лечения других болезней, таких как ревматоидный артрит и поэтому накоплено много информации относительно их эффективности, токсичности и механизма действия.

При лечении саркоидоза, необходимо различать хроническое и острое течение заболевания [8]. Многие пациенты имеют самоограниченный курс, часто с минимальными симптомами или вообще без симптомов. У большинства пациентов с острой формой заболевания, в течение 2 лет болезнь разрешалась, и в дальнейшем не имелось никаких признаков, требующих лечения. Однако, подгруппа пациентов с хронической формой болезни, может иметь признаки заболевания достаточно продолжительное время, и как правило, требует непрерывной терапии [16] [52] [81].

При начальной оценке пациента с саркоидозом, некоторые признаки могут быть связаны со спонтанным разрешением болезни, но не с хронической болезнью [81]. Также отмечено, что многие пациенты с саркоидозом нуждаются в терапии в течение более 2 лет [16] [52].

Выбор альтернативного средства для лечения саркоидоза зависит от ожидаемой продолжительности терапии. Для пациентов с острой формой заболевания может быть полезно использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Признаки заболевания исчезают в пределах от 2 до 4 месяцев, и дальнейшая терапия становится ненужной. Хроническая форма болезни требует применения различных стратегий. Некоторые из них рассматриваются в этой статье.

Выбор альтернативного средства для лечения саркоидоза зависит от ожидаемой продолжительности терапии. Для пациентов с острой формой заболевания, при наличии узловатой эритемы, может быть полезно использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Признаки заболевания исчезают в пределах от 2 до 4 месяцев, и дальнейшая терапия становится ненужной. Хроническая форма болезни требует применения различных стратегий. Некоторые из них рассматриваются в этой статье.

Таблица 1. Проявления саркоидоза и их лечение

Таблица 2. Относительная токсичность цитотоксический средств

Цитотоксические средства

Для пациентов с хронической формой саркоидоза цитотоксические средства используются, чтобы избежать дальнейших осложнений от кортикостероидов. В этой ситуации врач находится перед дилеммой получения отдаленной выгоды при минимизации токсичности. Метотрексат и азатиоприн необходимо применять не менее нескольких месяцев для получения эффекта.

Цитотоксические препараты много лет использовались для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, гранулематоза Вегенера [18] [34] [65] [118] и показали хорошую эффективность. Результаты применения этих средств при саркоидозе мы обсудим ниже. Кроме различной эффективности, цитотоксические средства имеют различный профиль токсичности, включая гематологическую и гастроинтестинальную, тератогенность и онкогенность.

Главная трудность применения этих средств при саркоиодозе - гематологическая токсичность, так как сам саркоидоз может затрагивать костный мозг, ведя к существенной лейкопении или анемии. Несколько исследований обнаружили прямое влияние саркодиоза на костный мозг, с гранулематозным вторженим в костный мозг у 10 % пациентов [22] [42] [73] [77].

Также может быть замечено косвенное влияние саркоидоза на костный мозг. Цитокины интерлейкин-2 и фактора некроза опухоли (TNF) являются супрессорами костного мозга [31] [78]. У некоторых пациентов была обнаружена спленомегалия, приводящая к ограничению распространения воспалительных клеток и тромбоцитов [6]. Поэтому, гематологические эффекты саркоидоза мультифакторны.

Распространенность гематологического саркоидоза изменяется в различных рядах пациентов. В нашем обзоре из 75 пациентов, большинство из которых были чернокожими, 80 % имели одну или более гематологических ненормальностей [73]. Наиболее обычной была лимфопения, но некоторые пациенты имели существенную анемию или нейтропению. Неожиданно высокий процент пациентов имел дефицит железа. Все исследования проводились до применения какой-либо терапии, включая цитотоксические средства. Уменьшение анемии и увеличение индекса белых кровяных телец было замечено после кортикостероидной терапии.

Метотрексат влияет на костный мозг даже в относительно низких дозах, используемых для лечения пациентов с саркоидозом [115] [117]. Наш опыт применения метотрексата показал, что приблизительно у 20 % пациентов требуется уменьшение дозировки сразу или в течение терапии [71], что подобно результатам исследования пациентов с ревматоидным артритом [65]. Мы отметили уменьшение анемии и увеличение индекса белых кровяных телец у нескольких пациентах после терапии. Циклофосфамид, азатиоприн и хлорамбуцил вероятно сильнее воздействуют на костный мозг [64]. При использовании любого из этих средств полный анализ крови должен проводиться регулярно, первоначально ежемесячно, чтобы контролировать степень подавления костного мозга.

Тошнота и рвота могут происходить при использовании любого из этих средств и их частота обычно зависит от дозировки [37] [104] [118]. Низкие дозы метотрексата и хлорамбуцила обычно не вызывают существенной тошноты. Гастроинтестинальная токсичность азатиоприна часто вынуждает ограничивать дозировку. Часто удается подобрать дозировку, которая не вызывет тошноту, но все еще эффективна для лечения саркоидоза. Тошнота при использовании циклофосфамида может быть существенной проблемой. При внутривенном использовании циклофосфамида, можно применять противорвотные средства, например ондансетрон. Мы рекомендуем использовать дополнительные оральные противорвотные средства через 2 дня после инфузии [13].

С воспалением слизистой часто сталкиваются при применении цитотоксических средств, особенно в высоких дозах. Метотрексат вызывает воспаление слизистой у большего процента пациентов чем другие средства в дозе, рекомендуемой для лечения саркоидоза [104], но этот эффект может быть минимизирован с помощью фолиевой кислоты [80].

Все цитотоксические средства тератогенны. Пациентам необходимо исключить возможность беременности во время терапии [7] [89]. Применение циклофосфамида связано с ранней менопаузой и аспермией, хотя, видимо, любое из цитотоксическиех средств может иметь эти эффекты. Отсрочки беременности по крайней мере на 6 месяцев после того, как принята последняя доза метотрексата, обычно бывает достаточно для устранения эффекта тератогенности [89]. У многих пациентов родились нормальные дети после терапии цитотоксическими средствами, однако имеется увеличение риска пороков эмбрионального развития.

Цитотоксические средства связаны с увеличенными рисками лимфопролиферативных болезней и рака. Метотрексат, скорее всего, не канцерогенен. Это предположение основано на отдаленных исследованиях лечения нескольких болезней, включая псориаз и ревматоидный артрит [82] [95]. Поскольку азатиоприн - алкилирующее средство, имеются предположения об увеличении риска развития злокачественных образований, особенно лимфопролиферативного типа [19] [27] [66]. Увеличенный риска развития лимфопролиферативных опухолей также как и раковых образований наблюдается в пересаженных органах пациентов, получающих азатиоприн [62] [91] [108]. Такие пациенты как правило получают комплексную терапию и является ли азатиоприн канцерогенным сам по себе, не ясно. В одном исследовании пациентов с ревматоидным артритом, получающих азатиоприн, был обнаружен увеличенный риск лимфомы по сравнению со среднестатистическим, но так как при ревматоидном артрите априорно имеется увеличенный риск лимфомы, авторы заключили, что азатиоприн не канцероген [76]. Хлорамбуцил, как известно, увеличивает риск лимфопролиферативных болезней.

Существенный риск онкогенности циклофосфамида заставляют искать пути минимизации этого эффекта [9] [111]. Есть данные, что интермиттирующее дозирование может уменьшать риск злокачественной болезни. Известно, что при лечении некоторых болезней интермиттирующая терапия столь же эффективна как ежедневная [29]. К сожалению, наших данных недостаточно чтобы сделать заключение относительно эффективности такой терапии для лечения саркоидоза.

Теперь мы обсудим конкретные цитотоксические средства, применяемые для лечения саркоидоза.

Метотрексат

Метотрексат с успехом использовался для терапии воспалительных состояний, порожденных псориазом, повреждений кожи и артрита. После этого было замечено, что это средство имело эффект при ревматоидном артрите. Метотрексат стал стандартным средством для лечения этех болезней, что позволило накопить большой опыт его использования лучшего понимания рисков и выгод [65] [117].

Имея данные, что метотрексат является относительно безопасным средством с противовоспалительной активностью, он был испытан у пациентов с рефрактерным саркоидозом. Отдельные истории болезни и небольшие ряды пациентов предполагали, что он был эффективным [47] [68] [69] [79]. Из-за опасения токсичности, использование метотрексата было спорадическим.

Мы начали использование метотрексата в конце 1980-х у пациентов с хроническим саркоидозом, нуждающихся в постоянной кортикостероидной терапии. В начале мы использовали метотрексат для пациентов, получавшим кортикостероидную терапию по крайней мере 1 года и нуждавшихся в поддерживающей терапии более 10 mg преднизона в день. В первой группе из 16 пациентов, у 14 наблюдалась положительная динамика в легких и других вовлеченных органах органах [72]. Пациенты отметили субъективное улучшение их состояния в пределах от 4 до 6 месяцев после начала лечения, хотя объективное улучшение часто задерживалось до 6 месяцев.

Недавно мы суммировали наш опыт лечения 50 пациентов, которые принимали метотрексат по крайней мере 2 года [71]. Большинство пациентов имело существенное улучшение в одном или более вовлеченных органах. Кроме того, когда мы изучали влияние метотрексата на дозировку кортикостероидов для 30 пациентов, мы нашли, что у 25 из них были было возможно уменьшение дозы или полное прекращение кортикостероидной терапии.

Выгодные эффекты метотрексата были также описаны другими группами [40] [60] [106], включая пациентов с хроническими повреждениями кожи. У пациентов с озноблённой волчанкой и другими повреждениями кожи, хронические повреждения уменьшались. У трех пациентов с хроническим невосприимчивым саркоидозом кожи, метотрексат был эффективен у всех трех [114].

Механизм действия метотрексата при саркоидозе неясен. При ревматоидном артрите исследовалось действие препарата на медиаторы воспаления в периферической крови. Метотрексат, кажется, не действует напрямую на функции T-лимфоцитов [8], но изменяет функции макрофагов в периферической крови [44]. Экспериментальные исследования обнаружили подавление функции B-лимфоцитов по производству иммуноглобулина [92].

У пациентов с активной формой саркоидоза исследовался воспалительный ответ легкого [12]. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) был выполнен до и через 6 месяцев после лечения метотрексатом или преднизоном. Улучшение легочной функции пациентов было связано с модуляцией воспалительного ответа в пределах легкого. Альвеолярные макрофаги при саркоидозе активизированы, спонтанно вырабатывая перекись водорода и фактор некроза опухоли (TNF). После применения метотрексата, макрофаги больше не вырабатывали фактор некроза опухоли спонтанно и количество перекиси водорода значительно уменьшилось.

Лимфоцитарный ответ легкого также значительно уменьшился. Первоначально БАЛ показал ожидаемое увеличение общего числа T-лимфоцитов и отношения числа T-хелпер к T-супрессор [85]. Лечение метотрексатом привело к снижению процента лимфоцитов. Отношение числа CD4 к числу CD8 также уменьшилось. После 6 месяцев лечения, однако, все еще имелось увеличение общего числа T-хелпер и отношений численности субпопуляций Т-лимфоцитов. Такие же изменения в БАЛ были замечены у пациентов, получавших кортикостероиды. Другие исследования кортикостероидной терапии показали, что даже при том, что число Т-лимфоцитов в бронхоальвеолярном лаваже все еще увеличено, они больше спонтанно не производят интерлейкин-2 [85].

Общая токсичность цитотоксических средств уже была упомянута. Частично, токсичность метотрексата можно снизить параллельным приемом фолиевой кислоты. В рандомизированном исследовании фолиевой кислоты против плацебо у пациентов с ревматоидным артритом, меньшую токсичность имели пациенты, получавшие фолиевую кислоту [80]. Токсичность высоких доз метотрексата может быть минимизирована при помощи фолиновой кислоты. Некоторые практикующие врачи использовали фолиновую кислоту в течение 1-3 дней после применения метотрексата. В дозировке, используемой для лечения саркоидоза, использование более дорогой фолиновой кислоты, обычно мы не считаем необходимым.

Самая серьезная проблема применения метотрексата - гепатотоксичность [110]. Известно, что гепатотоксичность дозозависима и проявляется редко, если совокупно принятая доза не превышает 1 грамм [65]. У некоторых пациентов, получившим более 1 грамма метотрексата, развился цирроз печени, как первое проявление гепатотоксичности. Обычные исследования функции печени (измерение уровней ферментов печени в крови) неэффективны для раннего обнаружения цирроза, и поэтому биопсия печени часто рекомендуется для контроля [112]. Поскольку саркоидоз часто вовлекает печень, гепатотоксичность метотрексата не может быть обнаружена, только при измерении уровней ферментов печени в крови. На основании результатов биопсии печени, мы прекратили применение метотрексата у семи пациентов, у трех после 2 лет и у четырех после 4-6 лет терапии. Ни один из пациентов не имел прогрессирующих проблем с печенью.

Аллергический пневмонит был описан у пациентов, получающих метотрексат для лечения ревматоидного артрита или рака [116]. Частота его возникновения - порядка 1 %, особенно у пациентов принимавших метотрексат в течение нескольких лет. Поскольку саркоидоз часто вовлекает легкие, это может быть труднообнаружимым осложнением терапии. Хотя мы не наблюдали аллергический пневмонит вызванный метотрексатом при саркоидозе, мы столкнулись с кашлем, который был связан с использованием метотрексата: исчезал с прекращением и возвращался с возобновлением приема метотрексата [71]. Кашель может быть связан с астма-подобным синдромом, связанным с токсичностью метотрексата. [57]

Фармакокинетика метотрексата описана в [55]. Препарат поглощается в желудочно-кишечном тракте несколько беспорядочно (erratically) и некоторые практикующие врачи предпочитают использовать его внутримышечно или внутривенно один раз в неделю. Кроме того, это может быть менее дорого для пациента. Метотрексат выводится почками, поэтому дозировка должна быть подобрана так, чтобы не нарушить функцию почек [109]. Мы рекомендуем не использовать препарат, когда серологический уровень креатинина более чем 2.5 ng/dl или когда клиренс креатинина снижен более чем на 20 %. В ревматологической литературе сообщалось, что когда метотрексат применяется совместно с нестероидными противовоспалительными средствами, возможно резкое ухудшение почечной функции [113]. Мы столкнулись с такой же проблемой у одного пациента с саркоидозом. Поэтому, почечная функция должно контролироваться регулярно в течение терапии.

Азатиоприн

Антиметаболит азатиоприн много лет использовался для лечения воспалительных болезней. В организме он конвертируется в 6-меркаптопурин. Азатиоприн использовался для лечения неспецифического язвенного колита, болезни Крона и аутоиммунного гепатита. При лечении гранулематозных воспалительных болезней азатиоприн применяется как средство, позволяющее снизить дозировку кортикостероидов [20] [30] [33], а также для лечения серьезных случаев нейросаркоидоза и при резистентности к кортикостероидам [3] [38] [84]. Имеется несколько сообщений об его эффективности при саркоидозе [3] [38] [84], хотя известны только два ряда пациентов, у которых проводилась терапия [41] [101].

Азатиоприн имеет глобальный противовоспалительный эффект. Он позволяет снизить дозировку кортикостероидов при трансплантации органов [24]. Он применяется при лечении ревматоидного артрита, но не столь эффективен как метотрексат [51] [118]. При лечении пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, Raghu [88] обнаружил, что противовоспалительные свойства азатиоприна могут быть полезны при болезни легкого, органе, часто вовлекаемом саркоидозом.

При саркоидозе, азатиоприн эффективен при терапии продолжительностью от 2 до 4 месяцев. В исследовании 21 пациента с саркоидозом [41] азатиоприн имел хорошее влияние на течение как легочных так и внелегочных проявлений саркоидоза, причем прием препарата был прекращен примерно через месяц из-за побочных эффектов только у одного пациента. Одиннадцать пациентов имели рецидив после прекращения терапии, но во всех случаях пациенты отвечали на возобновление приема азатиоприна. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить режим лечения, но ясно, что азатиоприн эффективен по крайней мере в некоторых случаях.

Активный метаболит азатиоприна, 6-меркаптопурин, метаболизируется метилтрансферазой. Небольшой процент пациентов имеет дефицит этого фермента, что приводит к высоким уровням 6-меркаптопурина. Этот эффект проявляется в пределах первых 2 недель терапии. Такие пациенты имеют более длительное и существенное угнетение костного мозга [17] [32]. Для определения чувствительности пациента к азатиоприну начинать терапию следует с относительно низких доз 50 mg в день в течение первого месяца. Ежемесячно должны проводиться полный анализ крови и исследование функции почек [93].

Хлорамбуцил

Другой алкилирующий агент, хлорамбуцил, также использовался для лечения некоторых пациентов с саркоидозом [45] [49]. Его механизм действия подобен действию других цитотоксических средств. Он хорошо переносится пациентами и может применяться перорально по ежедневной схеме.

Kataria [59] сообщил о результатах применения хлорамбуцила у 10 пациентов с хроническим саркоидозом. Восемь имели существенное улучшение в пределах 3 месяцев. Один пациент имел рецидив после прекращения терапии, но ответил на ее возобновление. Хлорамбуцил использовался совместно с низкими дозами кортикостероидов и предполагалось, что комбинированное действие этих двух средств имело выгоду для пациентов.

Побочные эффекты хлорамбуцила выражены слабее, чем у других цитотоксических средств. Однако, из-за его относительно высокой токсичности и плохих результатов при терапии рефрактерных случаев (в том числе нейросаркоидоза), он не имеет широкого применения.

Циклофосфамид

Циклофосфамид - другое иммуносупрессивное средство, которое имеет важную роль в лечении воспалительных болезней. Это наиболее эффективное средство для лечения гранулематоза Вегенера [34] [43]. Циклофосфамид изменил течение болезни у некоторых пациентов от фатального до излечимой болезни [26]. У пациентов с волчаночным нефритом [21] [70], индуцированном склеродермией фиброзом [5] [103] и идиопатическим легочном фиброзом [13] [54] циклофосфамид дает значительно лучшие результаты чем кортикостероиды.

Какова роль циклофосфамида в случаях, когда кортикостероидная терапия не дает результата? Очевидно, что не все формы саркоидоза отвечают на кортикостероиды. Рефрактерный саркоидоз включает пациентов с вовлечением сердца и нервной системы - двумя наиболее вероятными причинами смерти при саркоидозе. Даже при том, что это достаточно редкие проявления болезни, они имеют значительную смертность. В анализе смертности вследствие саркоидоза в нашей клинике за 7-летний период, мы обнаружили, что наиболее обычные причины смерти были болезнь легких, сердца и нервной системы [119] (Таблица 3). Как отмечено в таблице 3, пациенты с вовлечением сердца и нервной системы а также с прогрессирующей легочной недостаточностью, имели самый плохой прогноз. У таких пациентов, должны рассматриваться терапии, иные чем преднизон.

Таблица 3. Смертность при саркоидозе в зависимости от вовлеченного органа

Сообщалось об успешном применении циклофосфамида для лечения резистентного к кортикостероидам кардиосаркоидоза и саркоидоза почек [28] [77]. Несколько сообщений предположили, что циклофосфамид может быть полезен при нейросаркоидозе [3] [67]. Из 10 пациентов нашего центра, 8 имели существенные объективные и субъективные ответы на циклофосфамид. Трое имели рецидив после прекращения терапии, однако все трое ответили на возобновление терапии.

Циклофосфамид может привести к алопеции, и пациент должен быть предупрежден о возможности выпадения волос в течение терапии. Алопеция также замечена при саркоидозе и при проведении кортикостероидной терапии. Мы не имеем данных о связи алопеции с использованием метотрексата или азатиоприна.

Геморрагический цистит - наиболее серьезный побочный эффект циклофосфамида. При постоянной терапии по крайней мере в течении года, цистит был замечен у 5 -10 % пациентов [107]. Рекомендуется регулярно делать анализ мочи в течение терапии, так как при развитии цистита имеется опасность возникновения рака мочевого пузыря.Циклофосфамид выводится с мочой. Его увеличенная концентрация в моче - предполагаемый механизм цистита. Пациентам рекомендуют пить больше жидкости (восемь стаканов воды) в дни, когда они принимают циклофосфамид, чтобы увеличить его клиренс. При возникновении цистита, прием циклофосфамида должен быть прекращен. Использование месны может уменьшать риск возникновения рака мочевого пузыря [97] и не уменьшает эффективность циклофосфамида. Максимальный эффект обычно начинает наблюдаться через 14 дней после начала терапии. Существенное подавление активности костного мозга начинается через 2-4 недели.

Противомалярийные средства

Хлорохин и гидроксихлорохин были первоначально были разработаны и использовались как противомалярийные средства. Затем было замечено, что они имеют противовоспалительные свойсва и их начали использовать при ревматоидном артрите. Использование хлорохина и гидроксихлорохина для лечения саркоидоза имеет продолжительную историю [102]. При лечении кожного саркоидоза [56], эти средства имеют успех в 35 % случаев.

Группа Шармы [2] [99] сообщила о эффективности хлорохина при лечении гиперкальцемии. Они считают, что хлорохин при саркоидозе действует не как противовоспалительное средство. Гиперкальциемия при саркоидозе, возможно, вызвана избыточным производством 1,25-дигидроксивитамина D3 [10] [46], а хлорохин, влияя на гиперкальциемию, уменьшает гранулематозный ответ.

Поскольку частота ответа на противомалярийные средства составляет менее 50 процентов, они часто сохраняются для случаев, когда ответ на лечение легко оценить [14]. В случаях болезни кожи или гиперкальциемии, врач может легко оценить эффективность терапии. Влияние противомалярийных средств на легочную болезнь оценить трудно.

Из-за гастроинтестинальных побочных эффектов, мы предпочитаем использовать гидроксихлорохин. Пациенты считают, что прием лекарства с пищей уменьшает тошноту. Замечено, что пациент, который не мог принимать из-за тошноты рекомендуемые 400 mg гидроксихлорохина ежедневно, сохранял положительную динамику при приеме 200 mg в день.

При использовании хлорохина и гидроксихлорохина могут происходить изменения в сетчатке, вследствие связывания с меланином. Если пациент имеет любое заболевание сетчатки, применения хлорохина нужно избегать [63]. Экспертизу глаз рекомендуется проводить каждые 6-12 месяцев во время терапии [11]. Некоторые врачи также контролируют функцию печени и почек во время терапии, чтобы убедиться в отсутствии изменения клиренса хлорохина и гидроксихлорохина.

Циклоспорин

Это средство, казалось бы должно быть идеальным для лечения саркоидоза, из-за его действия на клетки T-хелпер. Имеются различные данные об эффективности циклоспорина [83] [90]. Исследование National Institutes of Health, показало, что циклоспорин способен уменьшать процент активизированных T-лимфоцитов, обнаруженных в легких пациентов с саркоидозом [74]. К сожалению, не было обнаружено никаких улучшений легочной функции при такой терапии.

Использование циклоспорина у пациентов, у которых была проведена трансплантация органов вследствие саркоидоза, привело к значительным сомнениям относительно эффективности препарата. Циклоспорин часто применяется в комбинации с другими средствами, включая кортикостероиды и азатиоприн. Описано несколько случаев возникновения саркоидоза в пересаженном органе, как правило в легком [53] [61] [75].

Циклоспорин может быть полезен при нейросаркоидозе [105]. Учитывая высокую смертность при нейросаркоидозе, использование циклоспорина в таких случаях оправдано, несмотря на его высокую стоимость и значительный профиль токсичности. В одном исследовании пациентов с нейросаркоидозом, 26 были рефрактерны к кортикостероидам [3]. Этих пациентов лечили разнообразными альтернативными средствами, включая азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил и лучевую терапию. 14 пациентов лечили циклоспорином. 4 из этих 26 пациентов умерли вследствие нейросаркоидоза. Авторы заключили, что лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от ответа пациента. Некоторые пациенты отвечали на одно цитотоксическое средство, после отсутствия ответа на другое. Авторы считают, что циклоспорин был наиболее эффективным лекарственным средством. Это исследование было ретроспективным и наблюдательным. Не имелось стандартизованных протоколов лечения для различных средств и иногда давалось слишком мало времени, чтобы определить, имелся ли ответ на терапию.

Основные побочные эффекты циклоспорина - гипертония, почечная недостаточность и риск злокачественных новообразований [58]. Из-за этого, циклоспорин имеет очень ограниченную роль при лечении саркоидоза, возможно за исключением рефрактерного нейросаркоидоза [120].

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС используются в основном при артралгиях, узловатой эритеме и других проявлениях умеренного саркоидоза. Джеймс [50] выполнил рандомизированное исследование, сравнивающее оксифенбутазон и преднизон с плацебо. Авторы нашли, что оба препарата были значительно эффективнее чем плацебо. Кортикостероиды были более эффективны чем нестероидные средства. На практике используются менее токсичные препараты, накие как напроксен или индометацин.

Кетоконазол

Это противогрибковое средство имеет специфическую нишу при лечении саркоидоза. Оно ингибирует производство ферментов системы цитохрома P450, производство стероидных гормонов [86] и производство 1,25-дигидроксивитамина D [39]. Кетоконазол используется при гиперкальцемии, вызванной саркоидозом [1] [18].

Лучевая терапия

Эта методика использовалась у ограниченного числа пациентов, наиболее часто при быстро прогрессирующей неврологической болезни [4] [35] [94]. К сожалению, имеется большой риск деменции после облучения [36].

Антицитокиновые стратегии

Несколько исследований показали, что часть воспалительного ответа при саркоидозе происходит при участии цитокина TNF. При саркоидозе альвеолярные макрофаги производят увеличенное количество TNF [15] [87]. Препарат талидомид имеет анти-TNF эффект. В [23] сообщалось об его эффективности у двух пациентов с хроническим кожным саркоидозом. Пентоксифиллин применялся для уменьшения прооизводства TNF после трансплантации органов. Препарат хорошо переносится большинством пациентов. Чаще всего сообщалось о гастроинтестинальных побочных эффектах.

Другие ингибиторы TNF, включая моноклональные антитела к TNF а также антагонисты рецепторов TNF, пробуют применять при сепсисе, но они пока не применялись при саркоидозе.

В таблице 4 представлено резюме средств, рассмотренных в этой статье. При принятии решения о применении какого-либо препарата необходимо учитывать его побочные эффекты а также серьезность основного заболевания.

Таблица 4. Использование альтернативых средств при саркоидозе