Из книги
Pulmonary & Critical Care Medicine, 1998 ed.

Глава 105 Глюкокортикостероидная терапия

Терапевтический потенциал глюкокортикостероидов привел к их широко распространенному использованию. Хотя выгоды глюкокортикостероидов могут быть существенными, имеются многочисленные неблагоприятные эффекты, включая серьезные метаболические расстройства и подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной (HPA) оси. Чтобы максимизировать терапевтический результат и минимизировать риски, необходимо ответить на следующие вопросы прежде, чем кортикостероидная терапия будет начата: 1) настолько ли серьезно заболевание, что выгоды от терапии перевешивают риск побочных эффектов? 2) требуется продолжительное лечение или будет достаточно короткого курса? 3) имеются ли альтернативные, менее болезненные терапии? 4) находится ли пациент в состоянии, которое ухудшится при кортикостероидной терапии или предрасположит его к ятрогенным осложнениям? 5) можно ли использовать менее подавляющий режим (например, терапия через день)? Врач должен решить когда и как начать терапию, использовать ли ежедневную или схему через день и как благополучно выйти из глюкокортикостероидной терапии.

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Наиболее неблагоприятные эффекты глюкокортикостероидов являются функцией дозировки и продолжительности использования. Большинство из них, к счастью, обратимы в пределах нескольких месяцев после окончания терапии.

Подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси (HPA)

Подавление HPA является одним из более опасных последствий использования стероидов. Способность ответить на глобальный физиологический стресс (например, при операции или травме) может быть ослаблена, подвергая пациента опасности гипотензии и гипогликемии. Признаки включают в себя поведенческие нарушения, тошноту, постуральную гипотензию и гипогликемию. Риск возникновения зависит от дозировки, продолжительности и схемы терапии хотя возможно и другие факторы также могут иметь значение. Имееются значительные индивидуальные различия в действии стероидной терапии. Некоторые пациенты имели подавление HPA при использовании 15 милиграмм преднизона, принятого ежедневно в течение нескольких недель, в то время как у других не проявляется никаких признаков подавления HPA несмотря на использование более высоких суточных доз в течение более длительных периодов. Таким образом, трудно предсказать риск подавления HPA у конкретного пациента исключительно на основе дозировки и продолжительности терапии. Планирование приема дозы оказывает влияние на степень подавления HPA. Физиологические дозы глюкокортикостероидов (5-7.5 милиграмм преднизона) принятые утром не вызывают подавление HPA, но если те же самые дозировки даются ночью, нормальная дневная секреция кортизола подавляется. Дозы выше физиологического уровня начинают оказывать подавляющее действие примерно через месяц. При терапии через день (двухдневная доза принимается в 8 часов утра через день) не происходит клинически существенного подавления HPA. Также не приводят к подавлению циклические 5-дневные программы дневной терапии, продолжающиеся от 2 до 4 недель. Однако, цикл 2-х недельной терапии и 2-х недельное прекращение терапии ведут к подавлению HPA. Ежедневная фармакологическая доза глюкокортикостероидов принятая утром производит меньшее подавление HPA чем та же доза, разделенная и принятая в течение дня.

Восстановление HPA может произойти в течение 12 месяцев. Гипоталамо-гипофизная функция возвращается первой через 2-5 месяцев после прекращения терапии, и проявляется появлением в плазме нормальных уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ). Признаки надпочечного восстановления начнут проявляться через 6-9 месяцев, с возвращением нормальных уровней кортизола. Максимальный надпочечный ответ на АКТГ не может появляться раньше 9-12 месяцев после прекращения терапии. Не имеется никакого доказанного метода ускорения восстановления нормальной функции HPA.

Увеличение уровней АКТГ, кажется, не ускоряет надпочечное восстановление. Очень трудно оценить, как долго будет продолжаться клинически важное отсутствие надпочечного ответа. Из-за значительных индивидуальных особенностей пациентов не удалось установить надежное соответствие между степенью подавления HPA и концентрацией кортизола в крови. Для устранения этой неопределенности, тестирование HPA оси становится важным средством для принятия решения. Из различных тестов (индуцированная инсулином гипогликемия и т.д.), наиболее широко используется тест с АКТГ, так так его результаты хорошо коррелируют с уровнями кортизола, измеренными при стрессе после хирургического вмешательства. Определяется концентрация кортизола, а затем внутривенно вводится одна ампула (250 mug) синтетического АКТГ (косинтропин). Концентрация кортизола измеряется в образцах крови взятых через 30 и 60 минут. Несмотря на то, что этот тест дает некоторый процент ложноположительных результатов, многие считают, что он значительно удобнее и безопаснее по сравнению с индуцированной инсулином гипогликемией - тестом, который считается ''золотым стандартом'' для испытания HPA.

Существует мнение, что тест с использованием кортикотропинвысвобождающего гормона (CRH) сочетает в себе чувствительность теста индуцированной инсулином гипогликемии с удобством теста с АКТГ. Хотя подавление HPA важно вовремя обнаружить, это не единственный фактор, определяющий способность пациентов, подвергнутых кортикостероидной терапии адеквантно отвечать на стресс. У некоторых пациентов наблюдается гипотензивный ответ, несмотря на отсутствие подавления HPA оси, а пациенты с подавленной HPA могут не иметь никаких клинических признаков недостаточности надпочечников.

Метаболические и эндокринологические побочные эффекты

Отрицательный баланс азота (из-за угнетения белкового синтеза и повышения белкового катаболизма) как полагают, является частично ответственным за уменьшение мышечной массы, слабость, истончение кожи и формирование рубцов. Перераспределение жировых отложений приводит к характерному туловищному ожирению и Кушингоиду. Перераспределение жировых отложений и отрицательный баланс азота минимальны при использовании терапии через день и при использовании дозы не больше, чем физиологическая, принимаемая каждое утро, но не при использовании АКТГ или ежедневном приеме фармакологических доз глюкокортикостероидов. Замечено, что прыщи возникают чаще при использовании АКТГ из-за увеличения выработки андрогенов.

Отсутствие толерантности к глюкозе является обычным. Механизм этого явления - снижение чувствительности к инсулину, усиление глюкогенеза и секреции глюкагона. Обычно отсутствие толерантности к глюкозе умеренно, не ведет к кетозу и исчезает, когда терапия прекращается. Гипертония и периферические отеки обычны, когда применяются средства с эффектом минералокортикоидов. Обычными являются ненормальности электролитов, особенно гипокалиемия. Величина побочных эффектов является функцией дозировки и продолжительности терапии.

Увеличение восприимчивости к инфекциям

Увеличенние восприимчивости к инфекциям следует из противовоспалительных и иммуносупрессивных действий кортикостероидов. Опоясывающий лишай, ветряная оспа и вирус цитомегалии - основные вирусные болезни, которые встречаются у пациентов принимающих стероиды. Реактивация туберкулеза - признанный риск стероидной терапии.

Остеопороз

Остеопороз развивается, когда большие дозы стероидов используются в течение длительных периодов времени. Точное измерение скелетной массы является трудным и дорогим. Точное отношение между дозировкой, продолжительностью использования и риском остеопороза остается неясным, хотя имееются данные, что терапия через день минимизирует риск остеопороза. Пациенты предрасположеные к остеопорозу (менопауза у женщин и иммобилизированные индивидуумы), наиболее восприимчивы к действию стероидов. На осевой скелет стероиды воздействуют сильнее, чем на конечности и компрессионные переломы позвоночника не являются редкими. Асептический некроз шейки бедра и других костей является признаным риском, но это относительно редкое осложнение. Иногда осложнения могут происходить из-за основной болезни, для лечения которой кортикостероиды применяются (ревматоидный артрит или системная красная волчанка). Однако, риск заметно увеличивается с увеличением дозировки стероидов и продолжительности терапии.

Желудочно-кишечные побочные эффекты

Гастрит, язва желудка и желудочное кровотечение приписываются использованию стероидов. Многие рандомизированные управляемые исследования имели противоречивые результаты, как и обзоры, использующие объединенные данные от этих исследований. Широко обсуждалось зависимость риска образования язвы от дозировки и продолжительности терапии. Риск считается небольшим, пока дозировка не превышает 30 mg преднизона в день и терапия продолжается не более месяца. В этом случае, риск образования язвы находится в диапазоне 1-2 процента. Отмечен больший риск образования язвы желудка при параллельном использования нестероидных противовоспалительных средств. Отмечено увеличение частоты острого панкреатита у пациентов, принимающих кортикостероиды. Панникулит редок при возникновении ятрогенного синдрома Кушинга.

Миопатия

Миопатия может быть следствием продолжительного использования больших доз стероидов. Обычным является уменьшение мышечной массы и слабость в нижних конечностях. Пациенты часто жалуются на трудности при подъёме по лестнице. Симптомы появляются в среднем через 5 месяцев после начала лечения. Эти осложнения обратимы и физические упражнения помогают их минимизировать.

Психологические и поведенческие изменения

Психологические проблемы являются обычными для пожилых пациентов. Риск подобных осложнений составляет по разным данным от 25 до 40 процентов. Увеличенние аппетита, умеренная эйфория и нарушения сна обычны в начале лечения. Наблюдаются психозы, которые очевидно не связаны с дозировкой или продолжительностью терапии. Они медленно уменьшаются при сокращении или прекращении использования стероидов. Некоторые клиницисты считают, что индивидуальность пациента играет большую роль, в то время как другие отрицают это. Стероидная терапия может усиливать имеющуюся психиатрическую болезнь.

Катаракты

Катаракты наблюдаются в 10-35 процентов случаев в зависимости от дозировки и продолжительности терапии.

Принципы терапии

При использовании глюкокортикостероидов необходимо получить максимальную терапевтическую выгоду с минимумом неблагоприятных эффектов. В большинстве случаев, стероиды не вылечивают болезнь, скорее они подавляют или изменяют воспалительный и иммунный ответ и уменьшают признаки болезни. Поэтому, нужно тщательно взвесить ожидаемую терапевтическую выгоду и потенциальные риски. Риск незначителен при кратковременном курсе терапии (7-14 дней), даже с использованием высоких доз, которые могут быть очень эффективны в некоторых ситуациях (например при острой астме). Увеличение аппетита и эйфория - основные побочные эффекты при коротких курсах. При этом не имеется никаких отдаленных последствий. Решение начать более длительный курс стероидной терапии требует учета рисков, описанных выше.

Выбор препарата

Кортикостероиды различаются преимущественно по продолжительности и степени действия. Быстро действующие средства с меньшей вероятностью приводят к подавлению HPA оси, особенно когда применяется утренний прием с низкой дозировкой как часть схемы через день. Медленно действующие средства предпочтительны для ситуаций, где должны использоваться большие дозы. Минералокортикоидная активность препарата желательна при недостаточности надпочечников, но не при значительных воспалительных процессах или иммунореактивности. Независимо от выбранного препарата, необходимо продолжить нестероидную терапию, если это позволяет использовать минимальные дозировки кортикостероидов.

Преднизон наиболее широко применяется среди глюкокортикостероидов. Его короткий период полураспада и низкая цена делают это средство наиболее полезным по иммуносупрессивному и противовоспалительному действию. Преднизолон - активный печеночный метаболит преднизона и применяется в случае проблем с печенью. Дексаметазон - препарат приблизительно в семь раз более мощный чем преднизон и имеет период полураспада 24 часа. Эта делает его полезным для тестирования HPA оси. Гидрокортизон (кортизон), препарат примерно в четыре раза менее мощный чем преднизон. Применяется в основном в фармакологических дозах для дополнительной терапии у пациентов с подавлением HPA. Флоринеф (9-альфа-флюрогидроксикортизон) - мощный минералокортикоид (фактически без глюкокортикоидного эффекта), используется прежде всего для заместительной терапии при корковой недостаточности надпочечников.

Теоретически, использование АКТГ казалось бы привлекательным, потому что это помогло бы избегать подавления HPA, однако АКТГ также стимулирует нежелательный минералокортикоидный и андрогенный ответ. Кроме того неизвестно, какой глюкокортикоидный ответ будет получен от введенной дозы. Эти неудобства ограничивают применение АКТГ.

Выбор схемы: ежедневная или через день

При лечении большинства заболеваний, которые требуют кортикостероидной терапии (астма, саркоидоз и другие) успешно применяется схема через день, хотя часто в начале терапия должна быть ежедневной. Важные преимущества схемы через день - предотвращение существенного подавления HPA оси и минимизация риска Кушингоида без существенной потери противовоспалительной активности. Риск большинства побочных эффектов описанных выше уменьшается или полностью устраняется при применении схемы через день.

Схема через день сама по себе не может предотвратить подавление HPA оси, если для терапии используется, например, дексаметазон. Кроме того, схема терапии должна строго соблюдаться. Несоблюдение графика приема или варьирование дозы первого дня не предотвращают подавление HPA.

Ежедневная кортикостероидная терапия применяется при обострениях заболевания и для лечения некоторых болезней, на которые можно воздействовать только по ежедневной схеме (например, височный артериит, вульгарная пузырчатка). В случае, когда применение ежедневной схемы неизбежно, подавление HPA может быть минимизировано, если полная суточная доза принимается за один раз утром, в самой возможно низкой дозе. Ежедневный режим с однократным приемом дозы почти также эффективен как режим с раздельным приемом дозы. Однако, в отличие от схемы через день, риск развития синдрома Кушинга больше.

Переход от ежедневной к схеме через день

Большинство пациентов, у кого имеется положительная динамика при ежедневной терапии - кандидаты на переход на схему через день (исключения см. выше). Это позволяет перейти на менее болезненную схему без потери контроля над болезнью. В отличие от снижения дозировки, суммарная принятая доза не изменяется. Переход выполняется постепенным увеличением дозы первого дня и уменьшением дозы во второй день, пока двойная доза не будет приниматься через день, без дополнительных лекарственных средств в промежуточный день.

Скорость проведения перехода зависит от активности основного заболевания, продолжительности терапии, степени подавления HPA и клинического статуса пациента. Примерная схема перехода состоит в увеличении дозы первого дня и уменьшении дозы второго дня с шагом 10 милиграмм преднизона (или его эквивалента) когда ежедневная дозировка была более 40 милиграмм, и с шагом 5 милиграмм, когда ежедневная дозировка была от 20 до 40 милиграмм. При дозировке ниже 20 милиграмм шаг должен быть 2.5 милиграмма. Интервал между изменениями лежит в пределах от 1 дня до нескольких недель и определяется опытным путем на основаннии клинического ответа пациента. Важно иметь в виду, что большинство пациентов, принимавших кортикостероиды по ежедневной схеме более 2-4 недель, имеют подавление HPA.

Уменьшение дозировки и прекращение терапии

Резкое прекращение кортикостероидной терапии продолжительностью более чем один месяц с дозировкой боле 20-30 милиграмм преднизона в день, может привести к внезапному обострению основной болезни или привести к синдрому абстиненции. Не имеется доказанных способов ускорения восстановление HPA. Необходимо контролировать проявления болезни и уменьшать дозировку опытным путем, наблюдая за внезапным обострением болезни или за признаками надпочечной недостаточности (постуральная гипотензия, слабость и желудочно-кишечные расстойства).

Эмпирический подход к сокращению дозировки до физиологических уровней состоит в том, чтобы делать изменения с шагом 10 милиграмм преднизона или его эквивалента каждые 1-3 недели, если начальная дозировка была более 40 милиграмм в день. Если дозировка была менее 40 милиграмм, шаг - 5 милиграмм. Как только физиологическая доза преднизона (5-7.5 mg) будет достигнута, пациент может быть переключен на таблетки преднизона 1 милиграмм или эквивалентную дозу гидрокортизона, так, чтобы дальнейшие сокращения дозировки могли быть сделаны с меньшим шагом. Дальнейшие еженедельные или двухнедельные сокращения могут тогда производиться с шагом 1 милиграмм.

В течение процесса снижения дозировки у некоторых пациентов развивается синдром абстиненции, характеризующийся депрессией, миалгиями, артралгиями, анорексией, головными болями, тошнотой. Исследования не смогли определить зависимость между этими признаками и уровнями кортизола или 17-гидроксикортикостероида. В большинстве случаев жалобы имели место, когда уровни были нормальны. Отклик HPA также был нормальнен у многих из этих пациентов. Механизмы, ответственные за этот синдром неизвестны, но кажется они связаны со скоростью, с которой снижается дозировка.

Идентификация надпочечной недостаточности, индуцированной стероидной терапией

При ожидании стресса (в том числе при хирургических вмешательствах), важно знать состояние HPA оси и будет ли необходима дополнительная стероидная терапия. Как отмечено ранее, очень трудно предсказать начало и продолжительность подавления HPA, что делает тестирование HPA оси полезным для принятия решения, будет ли нуждаться пациент в дополнительной стероидной терапии. В этом случае, тест с использованием косинтропина (синтетический АКТГ) - удобный, безопасный и эффективный способ испытания HPA оси. Если концентрация кортизола через 60 минут больше чем 18 mug/dL или имеется увеличение от начального уровня по крайней мере 10 mug/dL, то надпочечный отклик достаточен чтобы пациент выдержал стресс, эквивалентный общей анастезии. Тест может быть проведен, используя 100 mug CRH внутривенно. Если у пациента не наблюдается адекватный надпочечный отклик, дополнительная кортикостероидная терапия должна быть произведена для преодоления острого стресса. Обычно применяется гидрокортизон. В зависимости от серьезности стресса, используется 100-400 милиграмм гидрокортизона в день в несколько приемов. Нижняя граница диапазона дозы (100 милиграмм) соответствует стрессу при желудочно-кишечном расстройстве, гриппе или удалении зуба. В случае сильного стресса (травмы или хирургического вмешательства) пациенту нужно давать 100 милиграмм гидрокортизона парентерально каждые 6-8 часов. Заранее подготовленный шприц, содержащий 4 милиграмма дексаметазона должен использоваться для парентерального использования в критическом положении, если экстренная медицинская помощь недоступна, пациент не в сознании или не может принимать стероиды орально.

Обучение пациентов

Стероиды должны применяться с осторожностью у пациентов, на чье психическое состояние или интеллект может может быть оказано воздействие из-за риска подавления HPA. Пациенты, принимающие кортикостероиды по схеме через день должны получить инструкции относительно важности соблюдения схемы и приема препарата до 8 часов утра, чтобы минимизировать риск подавления HPA. Пациенты должны быть информированы относительно необходимости увеличения дозировки, если имеется стресс или болезнь в течение всего курса кортикостероидной терапии. Пациенты должны понять необходимость контакта с врачом и увеличения дозировки препарата если они подвергаются физическому или психологическому стрессу.

Многие пациенты опасаются прекращения стероидной терапии или отказываются снижать дозу стероидов из-за опасения рецидива основного заболевания. Необходимо провести детальный обзор побочных эффектов при длительной терапии, чтобы объяснить необходимость сокращения дозировки и желательности в конечном счете прекращения приема кортикостероидов. В случаях, когда требуется ежедневная терапия с высокими дозировками, неблагоприятные психические эффекты (в том числе при синдроме Кушинга) могут быть уменьшены, при уведомлении пациента о вероятности их возникновения и их обратимости.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Используйте глюкокортикостероиды только когда другие формы терапии использовались в максимальных дозировках и оказались недостаточными и когда риски использования стероидов перевешиваются ожидаемой терапевтической выгодой. Для минимизации дозировки всегда пробуйте добавить стероидную терапию к продолжающейся программе лечения, а не заменять её. При лечении активной аутоиммунной или воспалительной болезни, начинайте программу с ежедневной терапии, использующей преднизон 40-60 mg в день (или преднизолон, если имееются проблемы с печенью).

Когда необходима заместительная терапия из-за корковой недостаточности надпочечников, используйте гидрокортизон. Дексаметазон применяется для тестирования HPA оси и в редких ситуациях, когда необходима терапия сверх-высокими дозами (например, при увеличении внутричерепного давления). Все глюкокортикостероиды могут приниматься с пищей. Чтобы минимизировать риск подавления HPA, полную дозу необходимо принимать утром и терапия должна продолжаться по возможности в течение самого короткого времени.

Основанием для начала терапии по схеме через день может быть отсутствие оснований для немедленного применения ежедневной схемы (например отсутствие височного артериита, вульгарной пузырчатки, серьезной воспалительной болезни кишечника и т.д.).

Как только результат будет достигнут, необходимо плавно перейти к низким поддерживающим дозам и закончить терапию, если это возможно. Снижение дозировки производится опытным путем, при контроле за возможным рецидивом болезни и наблюдая за проявлениями недостаточности надпочечников (постуральная гипотензия, желудочно-кишечное расстройства, усталость, слабость в мышцах, гипогликемия).

Для очень коротких курсов терапии (менее 7-14 дней), снижение дозы до полного прекращения приема можно производить за период от 7 до 10 дней, если болезнь остается бессимптомной. Когда применялись более длинные курсы терапии, снижение должно проводиться медленнее, (сокращение дозы на 10 милиграмм, когда дозировка более чем 40 милиграмм в день и шаг 5 милиграмм, когда ниже 40 милиграмма в день). Скорость снижения дозировки зависит от активности проявлений болезни и наличия признаков недостаточности надпочечников. Как только дозировка достигнет 5 милиграмм преднизона, терапия может быть остановлена или переключена на 5 милиграмм гидрокортизона или 1 милиграмм преднизона и в дальнейшем уменьшаться с шагом 2.5 милиграмма гидрокортизона или 1 милиграмм преднизона.

Если снижение оказалось неудачным или принято решение о продолжении терапии по другим причинам, необходимо применять самую возможно низкую дозу по схеме через день, если она еще не используется.

При переходе к схеме через день, начните с небольшого сокращения дозы второго дня и увеличивайте дозу первого дня, сохраняя полную дозу неизменной. Если суточная доза была более 40 милиграмм, уменьшите дозу в дополнительный день на 10 милиграмм и на 5 милиграммом, если дозировка ниже 40 милиграмм, ниже 20 милиграмм - шаг 2.5 милиграмм. Интервал между изменениями дозировки определяется опытным путем, на основании клинического статуса пациента. Конец переключения на схему через день происходит, когда полная 2-дневная доза принимается один раз через день. Если имеет место синдром абстиненции, небольшая утренняя доза гидрокортизона (10-20 милиграмм) дает хороший эффект, не продлевая подавление HPA.

Для исследования отклика HPA введите 250 mug косинтропина парентерально и измерите концентрацию кортизола немедленно, через 30 и 60 минут. После 9-12 месячного подавления HPA, посоветуйте пациенту при стрессе или при преодолении острой болезни использовать фармакологическую дозу стероидов. В случае невоможности орального приема, необходимо использовать парентерально гидрокортизон или его эквивалент. Суммарная суточная доза составляет 100-400 милиграмм гидрокортизона, принимать каждые 6-8 часов. Для чрезвычайных случаев имейте при себе шприц, содержащий 4 милиграмм дексаметазона для внутримышечного использования.