Sarcoidosis Vasculitis And Diffuse Lung Diseases 2010; 27; 49-56

Уровни C-реактивного белка в сыворотке позволяет предсказывать ответ на инфликсимаб у пациентов с хроническим легочным саркоидозом

N. J. Sweiss, E. S. Barnathan, K. Lo, M. A. Judson, R. Baughman for the T48 Investigators
University of Chicago, Chicago, IL; Centocor Research & Development, Inc., Malvern, PA; Medical University of South Carolina, Charleston, SC; University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, OH

Резюме.

Введение: в этом исследовании была оценена ценность измерения C-реактивного белка как показателя серьезности болезни и ответа на терапию инфликсимабом у пациентов с хроническим легочным саркоидозом. Дизайн: двойное - слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Через 52 недели у 138 пациентов с хроническим легочным саркоидозом, получавшим плацебо или инфликсимаб, были взяты образцы сыворотки крови. Мы оценили ответ на терапию в зависимости от начального уровня C-реактивного белка (больше или меньше 0.8 mg/dL). Ответ на терапию оценивался по изменению форсированной жизненой емкости (FVC), результата Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), расстояния пройденного за 6 минут (6MWD), одышки (Borg's CR1 Dyspnea Score) и Physician Organ Assessment (POA). Результаты: уровни C-реактивного белка были увеличены у 36% пациентов до начала исследования и значительно уменьшились при лечении инфликсимабом через 2 недели. Среди пациентов увеличенным начальным уровнем C-реактивного белка, у леченных инфликсимабом, наблюдалось более значительное улучшение по сравнению с леченными плацебо пациентами (в %): FVC (+2.5 против - 2.6), 6MWD (+8.0 против -34.1), Borg's CR1 Dyspnea Score (до проведения 6MWD -0.8 против +0.9, после проведения 6MWD -1.1 против +0.8) и POA (-3.1 против -0.3). Пациенты с более низкими уровнями C-реактивного белка в сыворотке не имели существенных различий в группах получавших инфликимаб. Заключение: у пациентов с хроническим саркоидозом, увеличенные уровни C-реактивного белка позволяют идентифицировать подгруппу пациентов с более серьезной болезнью, которые могут иметь лучший ответ на лечение инфликсимабом.

Введение

Саркоидоз - системная, воспалительная, гранулематозная болезнь неизвестной этиологии, чаще всего поражающаяя легкие и лимфатическую систему (1). Поражение легкого происходит у более 90 % пациентов с саркоидозом и часто требует системной терапии. Внелегочные проявления, хотя и менее обычны, могут иметь серьезное влияние на прогноз и качество жизни. Стандарт лечения саркоидоза не разработан и не существует специфических лекарственных средств, одобренных FDA для лечения саркоидоза.

Урвони фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), производимого альвеолярными макрофагами, увеличен у некоторых пациентов с саркоидозом и играет ключевую роль в поддержании гранулематозного воспаления. Спонтанная секреция TNF-alpha альвеолярными макрофагами связана с прогрессом болезни у нелеченных пациентов (1). Было показано, что ингибиторы TNF-alpha улучшают симптомы у пациентов с саркоидозом (2, 3). Данные нескольких исследований говорят, что инфликсимаб, химерные моноклональные антитела против TNF-alpha, является безопасными и эффективными при лечении пациентов с рефрактерным легочным и внелегочным саркоидозом (4, 5).

В рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании инфликсимаба у пациентов с хроническим легочным саркоидозом (фаза II), лечение инфликсимабом было связано с небольшим улучшением форсированной жизненной емкости (6). В исследовании инфликсимаба для лечения внелегочной болезни (7) post-hoc анализ показал, что пациенты с более серьезной болезнью имели большую выгоду при лечении инфликсимабом (6).

C-реактивный белок секретируется в ответ на различные воспалительные цитокины и часто используется как маркер активности воспаления. Увеличенные уровни C-реактивного белка в сыворотке были статистически значимыми показателями клинического ответа у пациентов с анкилозирующим спондилитом, леченных ингибиторами TNF-alpha инфликсимабом и этанерцептом (8). О подобной корреляции между высокой начальной концентрацией C-реактивного белка и клиническим ответом на терапию инфликсимабом, также сообщалось для псориатического артрита (9).

В крупном рандомизированном, контролируемом исследовании комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом раннего ревматоидного артрита, высокие начальные уровни C-реактивного белка коррелировали с прогрессом поражения суставов у пациентов, леченных метотрексатом, но не влияли на прогресс болезни у пациентов, леченных комбинацией метотрексата инфликсимаба (10).

Хотя уровни C-реактивного белка в сыворотке увеличены приблизительно у 40 % пациентов с саркоидозом (11), значение C-реактивного белка в предсказании ответа на лечение инфликсимабом неизвестно. Цель нашего исследования заключалась в оценке полезности начального уровня C-реактивного белка в сыворотке как показателя ответа на терапию инфликсимабом у пациентов с хроническим легочным саркоидозом.

Пациенты и методы

Мы выполнили post-hoc анализ в фазе II рандомизированного, двойного-слепое, плацебо-контролируемого исследования инфликсимаба у 138 пациентов с хроническим легочным саркоидозом в 34 медицинских центрах в Соединенных Штатах и Европе. Образцы сыворотки были получены у всех пациентов в недели, 2, 6, 12, 18, 24, 3, 36, 44 и 52. Образцы были проанализированы стандартмым методом измерения C-реактивного белка в Quintiles Laboratories Limited, Smyrna, GA, USA. Нижний предел обнаружения C-реактивного белка в сыворотке был 0.3-0.4 mg/dL, верхний предел нормы 0.6 mg/dL. Величина порога была выбрана вдвое больше низжнего предела обнаружения (т.е. >0.8 mg/dL против < 0.8 mg/dL).

Основные детали исследования были сообщены ранее (6). В исследование включались взрослые пациенты с гистологически верифицированным саркоидозом продолжительностью более 1 года, паренхиматозной болезнью (стадия II/III), форсированной жизненной емкостью (FVC) 50-85% от должного и одышкой I степени согласно Medical Research Council (MRC) (12), которые оставались симптоматическими несмотря на лечение преднизоном с дозировкой по крайней мере 10 мг в день и/или получавшими иммуносупрессивную терапию. Пациенты были рандомизированы в пропорции 1:1:1 для получения внутривенных инфузий плацебо, инфликсимаба 3 мг / кг или инфликсимаба 5 мг / кг (Centocor, Inc., Malvern, PA, USA) в недели, 2, 6, 12, 18 и 24. Ответ на лечение был определен как изменение FVC в неделю 24. Другие измерения включали анкетный опрос Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (13), расстояние пройденное за 6 минут (6MWD) (14, 15), Borg's CR1 Dyspnea Score (16) и Physician Organ Assessment (POA) (7) в недели 0 и 24. Протокол был одобрен комитетом по этике в каждом из центров.

Результаты

49 (36 %) из 138 пациентов (плацебо n=18, инфликсимаб n=31) имели увеличенный уровень C-реактивного белка в сыворотке >0.8 mg/dL до начала лечения (диапазон 0.9-24. 5 mg/dL). Демография пациентов в группах, получавших плацебо и инфликсимаб была подобной. Однако, когда пациенты были разделены по уровню C-реактивного белка >0.8 против <=0.8 mg/dL, мы отметили, что в последнюю группу более часто входили женщины и не белые пациенты. В целом, эта группа имела более серьезную и более обширную болезнь. Также мы обнаружили, что начальный уровень C-реактивного белка в сыворотке коррелировал с индексом массы тела (BMI), анкетными опросами MRC, SGRQ, 6MWD, Borg's CR1 Dyspnea Score, POA и уровнем АПФ в сыворотке.

При терапии, средние уровни C-реактивного белка в сыворотке у пациентов с начальным уровнем >0.8 mg/dL уменьшились в леченной инфликсимабом группе менее чем через 2 недели по сравнению с группой, получавшей плацебо. Сниженные уровни C-реактивного белка в сыворотке сохранялись в течение лечения, однако, после прекращения терапии уровни C-реактивного белка выросли.

Среди пациентов с увеличенными начальными уровнями C-реактивного белка, у леченных инфликсимабом пациентов улучшилась FVC по сравнению с леченными плацебо пациентами (+ 2.5 ± 1.1% против -2.6 ±1.5 %; p =0.01). Более высокий процент пациентов леченных инфликсимабом против плацебо имел увеличение FVC на 5 % через 24 недели терапии (45.2 % против 11.8 %, p =0.026). Аналогично, результаты 6MWD среди пациентов с начальным увеличенным уровнем C-реактивного белка в леченной инфликсимабом группе улучшились, в то время как в группе получавшей плацебо они ухудшались (+8.0±11. 9 м против -34.1±15.6 м; p =0.037) как и Borg's CR1 Dyspnea Score (до проведения 6MWD -0.8±0.3 против +0.9±0.4, p =. 3; после проведения 6MWD -1.1± 0.3 против +0.8±0.4, p <0.01. Пациенты с начальными увеличенными уровнями C-реактивного белка леченные инфликсимабом, демонстрировали большее улучшение POA, чем леченные плацебо (-3.1±0.6 против -0.3± 0.8; p =0.05). В то время как леченные плацебо пациенты демонстрировали небольшое увеличение (+ 0.8, то есть, ухудшение) результата SGRQ, леченные инфликсимабом пациенты демонстрировали значительное уменьшение (- 5. 8, т.е. улучшение) результата SGRQ, через 24 недели, хотя различие не было статистически значимым (p =0.147).

Все пациенты с начальным уровнем C-реактивного белка <=0.8 mg/dL имели тенденцию к улучшению FVC с минимальным различием между группами (инфликсимаб +2.4 ± 1.0 %, плацебо +1.8±1.3 %; p =0.684); подобный процент пациентов достиг по крайней мере 5% улучшения FVC через 24 недели в обоих группах (25.9 против 32. 3 %). Никаких существенных различий не наблюдалось по результату 6MWD, Borg's CR1 Dyspnea Score, POA или SGRQ между группами пациентов с низким начальным уровнем C-реактивного белка <=0.8 mg/dL.

Заключение

В настоящее время специфической терапии саркоидоза, одобренной FDA не существует, хотя многие иммуномодулирующие терапии, включая антагонисты TNF-alpha, были испробованы для лечения пациентов с саркоидозом с переменным успехом (17). В рандомизированном исследовании инфликсимаба против плацебо при саркоидозе было обнаружено статистически значимое улучшение FVC, хотя величина клинического улучшения была меньше, чем мы ожидали. Антагонисты TNF-alpha относительно безопасны, особенно по сравнению с обычными средствами, используемыми для лечения саркоидоза. Лечение саркоидоза, в том числе и антагонистами TNF-alpha, должно быть индивидуализировано. Наши результаты указывают, что в группе пациентов с хроническим легочным саркоидозом, получающих кортикостероидную и/или иную иммуномодулирующую терапию, больные с уровнем C-реактивного белка в сыворотке >0.8 mg/dL имели более серьезную болезнь, чем больные с более низким уровнем C-реактивного белка в сыворотке. Также мы обнаружили, наибольшую выгоду при лечении инфликсимабом по сравнению с плацебо в отношении улучшения результатов спирометрии и других параметров, связанных с легочной функцией, имели пациенты с начальным уровнем C-реактивного белка в сывороте >0.8 mg/dL. Хотя прогностическая ценность C-реактивного белка при саркоидозе ранее не была исследована, наши результаты совместимы с исследованиями C-реактивного белка при воспалительных артритах (8-10).

TNF-alpha - цитокин, уровни которого увеличены у пациентов с саркоидозом. TNF-alpha имеет много биологических эффектов, в пределах от воспаления до апоптоза (18). C-реактивный белок и TNF-alpha могут усиливать острое воспаление и увеличивать активацию макрофагов и фагоцитоз (19). Наиболее значительным клеточным источником TNF-alpha в легком являются альвеолярные макрофаги, хотя T-клетки, естественные киллеры, нейтрофилы и эндотелиальные клетки также могут секретировать этот цитокин при некоторых условиях. Секреция TNF-alpha клетками ЖБАЛ пациентов с активным саркоидозом увеличена (20 -24). Увеличение производства TNF-alpha альвеолярными макрофагами связано с риском прогресса болезни у пациентов с саркоидозом (25).

Роль C-реактивного белка при начальной оценке и предсказании результатов лечения при саркоидозе ранее не была исследована. Уровни C-реактивного белка в сыворотке были увеличены только у 30-40 % наших пациентов с хроническим легочным саркоидозом. Начальный уровень C-реактивного белка - полезный маркер клинического ответа на лечение инфликсимабом у пациентов с анкилозирующим спондилитом (26). Высокие начальные уровни C-реактивного белка и интерлейкина-6 были связаны с клиническим ответом на инфликсимаб у этих пациентов и после лечения инфликсимабом наблюдалось существенное уменьшение уровней C-реактивного белка, интерлейкина-6 и сосудистого эндотелиального фактора роста (27). Уровень C-реактивного белка в сыворотке позволяет идентифицировать кандидатов на лечение инфликсимабом в среди пациентом с болезнью Крона (28) и псориатическим артритом (9), которые будут иметь наибольший ответ на терапию.

Является ли C-реактивный белок просто полезным маркером, позволяющим предсказать серьезность болезни и ответ на анти-TNF-alpha терапию в саркоидозе или он также может непосредственно участвовать в патофизиологии саркоидоза, точно не известно. Экспрессия C-реактивного белка и его производство мононуклеарными клетками периферической крови увеличивается различными воспалительными стимулами, возможно с участием колоколоподобных рецепторов TLR-4, NFkappa-B и протеинкиназы C (29). Ингибирование TNF-alpha может уменьшать увеличенную экспрессию TLR-2 и TLR-4 при спондилоартропатии (3). Была обнаружена связь между хроническим курсом болезни и полиморфизмами гена TLR-4 у пациентов с саркоидозом, однако, никакой связи с острой болезнью обнаружено не было (31).

Наше исследование выдвигает на первый план ценность уровней C-реактивного белка как показателя ответа на терапию инфликсимабом у пациентов с хроническим саркоидозом. Наши результаты также указывают, что уровни C-реактивного белка могут быть косвенной мерой активации иммунного ответа в подгруппе пациентов с саркоидозом. Измерение C-реактивного белка легко выполнимо, имеет небольшую стоимость и позволит произвести отбор пациентов, которые более вероятно будут иметь улучшение в будущих клинических исследованиях. Из-за того, что наш анализ был ретроспективным, дихотомический уровень (прим. переводчика: точка деления диапазона на две части) С-реактивного белка в исследовании был выбран произвольно. Проверка уместности нашего произвольного выбора дихотомического уровня показала, что его выбор в диапазоне от 0.6 до 1.0 mg/dL, связан с большим эффектом лечения независимо от серьезности начальной легочной болезни. Выше этого диапазона, различия между группами исчезали. Эти результаты говорят, что выбор фактичесого дихотомического уровня не менее важен, чем обнаружение, что более высокие начальные уровни C-реактивного белка связаны с большей эффективностью лечения.