J Rheumatol 2009; 6:2; 462

Диссеминированная криптококковая инфекция при лечении антагонистами фактора некроза опухоли альфа рефрактерного саркоидоза

Laurent Arnaud, MD; Damien Sene, MD; Nathalie Costedoat-Chalumeau, MD, PhD; Patrice Cacoub, MD; Catherine Chapelon-Abric, MD; Jean-Charles Piette, MD
Service de Medecine Interne, Hopital Pitie-Salpetriere, 47-8 Boulevard de l'Hopital, 7501 Paris, France.

Введение

Использование антагонистов фактора некроза опухоли альфа разрешено при рефрактерном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Хотя эти средства весьма эффективно влияют на гранулематозное воспаление, они значительно ослабляют гранулематозные механизмы защиты хозяина против микобактерий и грибов.

Мы описываем случай диссеминированного криптококкоза у пациента с рефрактерным системным саркоидозом, у которого разрешение болезни произошло после прекрашения лечения антагонистами фактора некроза опухоли альфа и противогрибковой терапии.

История болезни

42-летний мужчина поступил в отделение терапии с 2-летней историей необъяснимой левосторонней глухоты и лимфоцитарного менингита. В остальном клиническая экспертиза была без особенностей. Магнитно-резонансная томография с гадолинием показала многочисленные повреждения левого внутреннего слухового канала и левой лобной доли. Анализ цереброспинальной жидкости показал лимфоцитоз 85/мм³, белок 1.24 г/л и низкую концентрацию глюкозы 1.4 mmol/l. Вирусные, бактериальные и грибковые инфекции были исключены при культуральных исследованиях. КТ грудной клетки показала двустороннюю внутригрудную и средостенную лимфаденопатию без паренхиматозной болезни. Кожная проба с туберкулином (10 IU) была положительной (7 мм). Уровень АПФ в сыворотке был нормальным, тест на ВИЧ был отрицательным. Анализ клеточного состава ЖБАЛ и отношение CD4/CD8 были суггестивны для саркоидоза. Трансбронхиальная биопсия показала неказеозные эпителиоидноклеточные гранулемы с гигантскими клетками. Кислотоупорные организмы идентифицированы не были, культуральные исследования были отрицательны.

Было начато лечение преднизоном 60 милиграмм в день с постепенным снижением дозировки в течение 11 месяцев до 5 милиграмм в день. После этого пациент сообщил о головных болях. Клиническая экспертиза показала серьезное ухудшение остроты зрения на оба глаза. Офтальмологическая экспертиза показала двусторонний отек зрительного нерва. МРТ показала разрешение повреждений левой лобной доли и развитие гидроцефалии третьего желудочка. Анализ ЦСЖ не показал изменений по отношению к предыдущему. Эмпирическая противотуберкулезная терапия в течение месяца не привела к улучшению и было проведено вентирикуло-перитонеальное шунтирование.

Сцинтиграфия с таллием показала воспалительную болезнь миокарда, хотя МРТ сердца не показала патологии. Была начата пульс-терапия циклофосфамидом внутривенно. Через 13 месяцев миокардиальная сцинтиграфия была нормальной. Поскольку анализ ЦСЖ остался неизменным, циклофосфамид был отменен и начато лечение талидомидом и кларитромицином в сопровождении метотрексата внутримышечно (25 милиграмм в неделю).

Через год, сцинтиграфия с таллием и МРТ показали рецидив миокардиальной болезни. К терапии был добавлен этанерцепт (25 милиграмм два раза в неделю). Поскольку через 11 месяцев результаты сцинтиграфии, МРТ и анализ ЦСЖ не имели изменений, этанерцепт был заменен на инфликсимаб (5 милиграмм / кг). Через 3 дня после второй инфузии инфликсимаба пациент пожаловался на высокую температуру и кашель. Клиническая экспертиза и КТ грудной клетки не показали патологии. Была начата эмпирическая терапия амоксициллином и рокситромицином. Через 10 дней культуральные исследования крови показали присутствие Crypococcus neoformans. При этом неожиданно улучшился анализ ЦСЖ (лимфоцитоз 1 /мм³, лимфоциты 5 %).

Окрашивание ЦСЖ по Грамму, культуральные исследования ЦСЖ и кожный тест с криптококковым антигеном были отрицательны. Иммуносупрессивная терапия была прекращена и было начато лечение амфотерицином (0.7 мг/кг/день) и флюцитозином (100 мг/кг/день). В качестве поддерживающей терапии использовался флюконазол (200 милиграмм в день). Последние 12 месяцев пациент остается бессимптомным на флюконазоле (200 милиграмм в день) и преднизоне (15 милиграмм в день). Сцинтиграфия с таллием остается нормальной; МРТ демострирует стабильное повреждение верхушки сердца.

Обсуждение

Саркоидоз - мультисистемная воспалительная болезнь, характеризованная присутствием неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем, которые могут поражать любой орган. Основа лечения саркоидоза - кортикостероиды. При рефрактерном саркоидозе или жизнеугрожающей болезни могут требоваться другие иммуносупрессивные средства, включая антагонисты фактора некроза опухоли альфа. Хотя наш пациент был бессимптомным, сцинтиграфия с таллием показала воспалительную болезнь сердца. Chapelon-Abric с коллегами (1) показали, что кардиосаркоидоз является клинически бессимптомным у 41 % пациентов, поэтому диагноз кардиосаркоидоза должен быть основан на эхографии, радиоизотопных методах и/или ненормальностях ЭКГ. У нашего пациента, поражение сердца и нервной системы были резистентные к обычной терапии, что побудило нас использовать антагонисты фактора некроза опухоли, впрочем, без очевидного успеха.

Ранее сообщалось о развитии параллельной криптококковой инфекции и саркоидоза (2-4). Однако, наибольшее число случаев криптококкоза, который развился после проведения терапии антагонистами фактора некроза опухоли альфа, сообщалось у пациентов с ревматоидным артритом (5-8). Увеличенние частоты развития криптококковых инфекций при лечении антагонистами фактора некроза опухоли альфа можно объяснять важной ролью TNF-alpha в T-клеткочном иммунном ответе на C. neoformans (9). Поэтому, пациенты с саркоидозом, леченные антагонистами фактора некроза опухоли альфа имеют двойной риск развития криптококковой инфекции - вследствие дефекта клеточного иммунного ответа из-за основной болезни и нейтрализации TNF-alpha. Следовательно, использование антагонистов фактора некроза опухоли альфа при рефрактерном саркоидозе должно быть связано систематическим поиском криптококковой инфекции при наблюдении пациента при развитии любых потенциально связанных с этой инфекцией проявлений.