Chest 1972;61;320-325

Кожный саркоидоз: клинические особенности и лечение

Om P. Sharma, M.D., F.C.C.P.
From the Pulmonary Disease Section, Department of Medicine, Los Angeles County-University of Southern California Medical School, Los Angeles.

Реферат

Из 145 пациентов с клиническим и гистологическими свидетельствами саркоидоза, 41 (28 %) имели различные кожные проявления болезни. Повреждения кожи включали узловатую эритему у 14, озноблённую волчанку у 6, бляшки у 9, пятнисто-папулярные сыпи у 10 и саркоидоз шрама у 2 пациентов. Два пациента с узловатой эритемой имели подкожные узелки. Узловатая эритема сопровождалась обратимой двусторонней внутригрудной лимфаденопатией у 64 % пациентов. Рентгенографические ненормальности разрешились у 79 % пациентов. Озноблённая волчанка и кожные бляшки были связаны с хроническим персистирующим курсом болезни. Улучшение легочных рентгенографических ненормальностей произошло у 22 % пациентов с кожными бляшками и ни у одного из пациентов с озноблённой волчанкой. Повреждения глаз и костей были отмечены более часто у пациентов с хроническими повреждениями кожи, принимая во внимание, что периферическая лимфаденопатия была более частой у пациентов с пятнисто-папулярными сыпями. Повреждения кожи не являются абсолютным показанием для терапии. При наличии повреждений, вызывающих косметические проблемы, могут использоваться кортикостероиды, местные и системные. Хлорохин был эффективным в некоторых случаях хронического кожного саркоидоза.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии, характеризованная формированием неказеозных гранулем в различных пораженных тканях. Поражение кожи происходит приблизительно у четверти пациентов; однако, заболеваемость по данным разных авторов значительно варьируется (1-8). Повреждения могут быть разденены на специфические и неспецифические. Специфические повреждения кожи включают озноблённую волчанку, бляшки, микропапулярные сыпи, подкожные узелки и шрамы. Важное неспецифическое повреждение - узловатая эритема. Клинически очевидные кожные проявления, специфические и неспецифические, были отмечены у 41 из 145 (28 %) пациентов с мультисистемным саркоидозом.

Пациенты и методы

В исследование были включены 145 пациентов, наблюдавшихся в саркоидной клинике Los Angeles County-University of Southern California Medical Center, Los Angeles, имевшие клинические и/или радиологические особенности саркоидоза с гистологическими свидетельствами наличия неказеозных гранулем в пораженных органах. Пациенты с кожными повреждениями без гистологического подтверждения диагноза были исключены из исследования. Кожные повреждения наблюдались у 41 (28%) пациента. Остальные 104 пациента не имели поражения кожи. Рутинная клиническая экспертиза включила рентгенограмму легких, рентгеновскую экспертизу рук и ног и офтальмологическое обследование под щелевой лампой. Для классификации легочных ретгенографических ненормальностей использовалась классификация Скаддинга. Кожные пробы с туберкулином (два разведения), кокцидиоидином и гистоплазмином были выполнены у всех пациентов. Измерение уровней кальция, щелочной фосфатазы и иммуноглобулинов и электрофорез белков сыворотки крови были выполнены у каждого пациента. Для биопсии кожи использовался метод Flays-Martin (11).

Наблюдения

Среди 41 из 145 (28 %) пациентов, имевших различные кожные проявления саркоидоза, было 32 женщины и 9 мужчин в возрасте от 13 до 65 лет. Среди них были 34 чернокожих, 4 белых и 3 мексиканских пациента. Наиболее частым кожным проявлением была узловатая эритема (14 пациентов), затем, в порядке уменьшения частоты, пятнисто-папулярные сыпи, кожные бляшки, озноблённая волчанка и саркоидоз шрама.

Узловатая эритема (рис. 1)

Повреждения состоят из ярко-красных или розовых, округленных или овальных, слегка выпуклых, болезненных узелков расположенных на коже или в подкожной ткани. Поверхность повреждений обычно напряженная и блестящая. Повреждения обычно симметричные и расположены на голенях (рис. 1). Приблизительно через 10 дней, цвет повреждений изменяется на синеватый или синевато-серый, и они походят на сильный ушиб. Лихорадка до 104°F, усталость и потеря веса наблюдались у 6 из 14 (42 %) пациентов с узловатой эритемой. Полиартралгия наблюдалась у половины пациентов и поражала колени, голеностопные суставы, запястья и локти. У 9 из 14 пациентов (64 %) узловатая эритема была связана с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией. Туберкулиновая кожная проба была отрицательной во всех случаях, кроме одного пациента. Гиперглобулинемия наблюдалась у 12 (86 %) пациентов. Гранулемы были обнаружены при биопсии печени у 7, лимфатических узлов у 6 и кожи у 2 пациентов. 11 из 14 (79 %) пациентов имели полное разрешение рентгенографических ненормальностей в течение менее 2 лет; у 1 пациента картина оставалась стабильной и 2 пациента имели прогрессирующее ухудшение несмотря на терапию преднизоном.

Рис. 1. Узловатая эритема у 46-летнего мексиканского мужчины.

Озноблённая волчанка (рис. 2 и 3)

У 6 пациентов развились повреждениями кожи, поражающие нос, щеки, уши, губы и лицо. Обширные интерстициальные легочные инфильтраты развились у 5 пациентов. Шестой пациент имел нормальную рентгенограмму грудной клетки. Костные кисты были отмечены у 3 пациентов. Все шесть пациентов имели кожную анергию; гиперглобулинемия была отмечена у четырех; один пациент имел гиперкальциемию. Продолжительность озноблённой волчанки в этой группе пациентов располагалась от 2,5 до 19 лет. Пять пациентов получали кортикостероиды. Повреждения кожи разрешились у одного пациента; однако, ни один из этих пяти пациентов не имел разрешения рентгенографических ненормальностей (рис. 3 а и b). Лечение хлорохином было начато у 30-летней чернокожей женщины после того, как кортикостероиды не позволили контролировать кожные повреждения. Через 6 месяцев терапии хлорохином, озноблённая волчанка значительно регрессировала. Однако, улучшения легочных инфильтратов не произошло.

Рис. 2. Озноблённая волчанка: хронические повреждения кожи и слизистой носа, губ и щек у 30-летней чернокожей женщины.

Рис. 3. Озноблённая волчанка у 52-летней чернокожей женщины до (a) и после (b) лечения кортикостероидами.

Кожные бляшки (рис. 4)

Кожные бляшки при саркоидозе - большие, фиолетовые, приподнятые, безболезненные пятна, которые обычно располагаются на конечностях, ягодицах и животе. Повреждения часто симметричные. Кожные бляшки имели 9 наших пациентов. Сопутствующие ренгенографические ненормальности включали двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию у одного, двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и легочные инфильтраты у двух и обширные интерстициальные инфильтраты у трех пациентов. Два пациента имели нормальную рентгенограмму грудной клетки. Все пациенты имели отрицательную реакцию на туберкулин и гиперглобулинемию. 3 из 9 (33 %) пациентов имели хронический увеит. Кожные бляшки персистировали от 2 до 14 лет. 7 из 9 (78 %) пациентов получали кортикостероиды и/или хлорохин. Разрешение рентгенографических ненормальностей было отмечено у 2 пациентов. Однако, легочные инфильтраты рецидивировали у одного из этих двух пациентов после прекращения терапии. Только у одного пациента произошло улучшение кожных повреждений.

Рис. 4. Кожные бляшки на животе у 24-летней чернокожей женщины с хроническим саркоидозом. Рентгенограмма грудной клетки показала обширный фиброз обоих легких.

Макулопапулярные сыпи (рис. 5)

У 10 пациентов были отмечены переходные макулярные и микропапулярные сыпи. Развитие повреждений было связано с началом болезни. Двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия с или без паренхиматозных инфильтратов была отмечена у 6 из 10 (60 %) пациентов. Средний возраст начала болезни был такой же, как у пациентов с узловатой эритемой. Сыпь развилась на различных участках, включая туловище у пяти пациентов, лицо у одного, руки у двух и пальцы у двух пациентов. Патология рентгенограммы легких разрешилась у 3 из 10 (30 %) пациентов.

Рис. 5. Пятнисто-папулярные сыпи у 52-летней чернокожей женщины, расположенные на верхней части грудной клетки. Повреждения разрешились через 8 месяцеев лечения хлорохином.

Подкожные узелки (рис. 6)

У 2 пациентов подкожные узелки развились вместе с узловатой эритемой и двусторонней внутригрудной лимфаденопатией. Узелки были безболезненными и на биопсии демонстрировали неказеозные гранулемы. Развитие множественных безболезненных узелков, обычно связанное с хроническим курсом болезни, не было отмечено у наших пацентов.

Рис. 6. Подкожные узелки у 20-летней чернокожей женщины с острым саркоидозом. Биопсия узелка показала неказеозные гранулемы.

Саркоидоз шрама (рис. 7)

У 2 пациентов саркоидоз шрама был начальным проявлением болезни. У обоих пациентов повреждения были ограничены коленями. Повреждения были безболезненными и биопсия показала неказеозные гранулемы. Ненормальности рентгенограммы включали двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию у одного пациента и обширный интерстициальный фиброз у второго пациента. Повреждения шрама персистировали от 4 до 14 лет. У этих пациентов разрешенияе рентгенографических ненормальностей не произошло.

Рис. 7. Саркодоз шрама на колене у 50-летней чернокожей женщины.

Связь генерализованного и кожного саркоидоза

Возраст и пол

Саркоидоз поражает оба пола примерно с одинаковой частотой, с небольшим преобладанием женщин среди пациентов с саркоидозом кожи. Средний возраст начала болезни у пациентов с узловатой эритемой был 32 года и 45 лет у пациентов с озноблённой волчанкой. Для других видов кожных повреждений, значительных различий по возрату начала болезни не было.

Рентгенограмма грудной клетки

Внутригрудная болезнь (от двустороннего увеличения внутригрудных лимфатических узлов до обширных интерстициальных инфильтратов) произошла у 37 из 41 (90 %) пациентов. Четыре пациента имели нормальную рентгенограмму. Пациенты с узловатой эритемой часто имели двустороннюю внутригрудную аденопатию, принимая во внимание, что пациенты с озноблённой волчанкой и кожными бляшками часто имели серьезные интерстициальные инфильтраты. Эти различия очень существенны для прогнозирования разрешения рентгенографических ненормальностей, которое не произошло ни у одного из шести пациентов с озноблённой волчанков и у 7 из 9 пациентов с кожными бляшками, в противоположность 11 из 14 (79 %) пациентам с узловатой эритемой, у которых рентгенографические ненормальности разрешились. Разрешение легочной болезни не произошло у 3 из 10 (30 %) пациентов с пятнисто-папулярными сыпями.

Поражение других систем

Периферическая лимфаденопатия наблюдалась у 29 % пациентов с кожных саркоидозом (50 % у пациентов с пятнисто-папулярными сыпями, 29 % у пациентов с узловатой эритемой, 33 % у пациентов с озноблённой волчанкой и 11 % пациентов кожными бляшками). Хронический увеит был диагностирован у 50 % пациентов с озноблённой волчанкой и у 30 % пациентов с кожными бляшками. Пациенты с узловатой эритемой не имели повреждений глаз. У 5 из 41 пациентов костные кисты были отмечены в костях рук и ног и у одного пациента в грудине. 3 из 6 пациентов с озноблённой волчанкой имели костные кисты. Костные кисты не были отмечены у всех пациентов с узловатой эритемой. Спленомегалия произошла только у 3 (7 %) пациентов.

Серологический кальций и щелочная фосфатаза и серологические глобулины

Гиперкальциемия наблюдалась у 4 (10 %) пациентов. Не имелось корреляции между гиперкальциемией и наличием костных кист. Щелочная фосфатаза была увеличена у 6 пациентов. Биопсии печени у 4 из этих пациентов показала неказеозные гранулемы. Гиперглобулинемия наблюдалась у 31 из 41 (76 %) пациентов с повреждениями кожи.

Туберкулиновая кожная проба

Кожная анергия на туберкулин наблюдалось у 90 % пациентов. Это выше, чем ранее сообщенная частота кожной анергии при саркоидозе (4). Однако, эти данные совместимы с результатами, полученными другим исследователями (6).

Обсуждение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь, которая поражает легкие, глаза, кожу, ретикулоэндотелиальную систему, печень, слюнные железы, кости и другие органы (9). Частота поражения кожи значительно варьируется, от 11 до 90 %, в зависимости от источника и первичного интереса авторов. В нашей группе пациентов, повреждения кожи, иные чем узловатая эритема, произошли у 19 % пациентов. Диагноз саркоидоза кожи устанавливается в соответствии со следующими критериями: (1) совместимая клиническая и/или рентгенографическая картина; (2) гистологические свидетельства наличия неказеозных гранулем; (3) отрицательные культуральные исследования мокроты и биопсийной ткани (кислотостоупорные организмы, грибы). Если не все три критерия выполнены, диагноз может быть ошибочным. Присутствие неказеозных гранулем без клинических и лабораторных свидетельств саркоидоза может связано с неспецифическими местными саркоидными реакциями, которые имеют много причин (12). Напротив, клинические и лабораторные свидетельства, совместимые с саркоидозом без гистологического подтверждения, могут быть связаны с разнообразными клиническими синдромами, включая различные бактериальные, вирусные и грибковые болезни (13). После установления диагноза кожного саркоидоза, дальнейшей подход к терапии зависит от естественного течения специфической формы кожной болезни.

Острый или подострый саркоидоз обычно явяется переходным и самоограниченным процессом. Наиболее частое дерматологическое проявление в этой стадии - узловатая эритема, связанная с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией. Системные проявления, такие как лихорадка, недомогание и полиартралгия, сопровождали начало саркоидоза у 50 % пациентов, имеющих узловатую эритему. Узловатая эритема - аллергическая реакция, которая может происходить при воздействии различных бактериальных, грибковых и химических агентов (10). Обычно, пациенты с узловатой эритемой не нуждаются в кортикостероидной терапии, поскольку повреждения разрешаются в пределах 9 месяцев от начала болезни, а внутригрудная лимфаденопатия регрессирует в течение 12-18 месяцев (11). В нашей группе, 79 % пациентов имели разрешение рентгенографической болезни менее чем за два года. Однако, два пациента, которые первоначально имели узловатую эритему и двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, ухудшилиись несмотря на терапию кортикостероидами.

Хронические повреждения кожи, обычно связанные с легочным фиброзом, являются признаком индолентного, персистирующего кожного саркоидоза. Поражение глаз и кости более часто наблюдались у пациентов с озноблённой волчанкой. Изменения кости не были отмечены у пациентов с узловатой эритемой. James (4) подчеркнул, что рентгенография рук и ног в отсутствии кожных повреждений имеет небольшую диагностическую ценность. Поражение лимфатических узлов наблюдалось с большей частотой у пациентов с пятнисто-папулярным сыпями. Присутствие гранулематозного увеита, кожных бляшек или озноблённой волчанки, всегда должно приводить к рассмотению диагноза саркоидоз. Разрешение легочной болезни произошло у 2 из 9 пациентов с кожными бляшками, но ни у одного из 6 пациентов с озноблённой волчанкой.

Лечение кожного саркоидоза

В настоящее время, кортикостероиды являются наиболее эффективным средством для нормализации клинических, биохимических и рентгенграфических ненормальностей саркоидоза. Абсолютные показания для начала терапии включают гиперкальциемию, поражение глаз, сердца и центральной нервной системы. Повреждения кожи при саркоидозе не опасны для жизни и лечение пациентов этой категории обычно связано с серьезностью и прогрессом сопутствующей легочной болезни. Лечение кожных повреждений может проводиться исключительно местными кортикостероидами. Триамцинолон в концентрации от 2 до 5 милиграмм в мл может вводиться в кожные повреждения с 1 % новокаином с интервалами 1-2 недели. В некоторых случаях были полезны мазь или лосьон, содержащие кортикостероиды, наносимые на повреждения 3-4 раза в день. По косметическим причинам, уродующие кожные повреждения часто нуждаются в системной терапии. Преднизон или преднизолон с дозировкой от 20 до 40 милиграмм ежедневно являются препаратами выбора. Полная суточная доза постепенно уменьшается до поддерживающей, обычно до 10 милиграмм ежедневно. К сожалению, во многих случаях через несколько месяцев после прекращения терапии происходит рецидив кожных повреждений. Хлорохин использовался при лечении озноблённой волчанки и легочного фиброза. Начальная дозировка составляет 250 милиграмм ежедневно в течение трех месяцев, затем 250 милиграмм два раза в день в течение шести месяцев (14, 15). Это лекарственное средство может использоваться вместе с кортикостероидами, чтобы уменьшить дозировку последних. Длительное лечение хлорохином может вести к необратимой ретинопатии.