J Rheumatol First Release April 15, 2008

Развитие кожных гранулем в течение лечения спондилоартропатии инфликсимабом

Andra Economu Dubosc, MD, Anne-Marie Perroud, MD; Martine Bagot, MD, PHD, Valerie Farenq, MD; Xavier Chevalier, MD, PHD, Bernard Maitre, MD, PHD, Pascal Claudepierre, MD
Department of Rheumatology; Department of Dermatology; Department of Pneumology; Hopital Henri-Mondor, APHP, Creteil, France.

Введение

Антагонисты фактора некроза опухоли альфа - высоко эффективные лекарственные средства, которые значительно улучшили функциональное состояние и качество жизни многих пациентов с воспалительными болезнями. Хотя антагонисты TNF-alpha обычно хорошо переносятся и безопасны, список неблагоприятных событий постоянно растет. Наиболее часто сообщается об инфекционных болезнях, включая потенциально опасные инфекции, вызванные внутриклеточными микроорганизмами. Также наблюдаются аллергические реакции, включая крапивницу, сыпи и стоматит (1) и аутоиммуннные болезни. Кроме того, дерматологические состояния, о которых не сообщалось в клинических исследованиях, но с которыми постоянно встречаются ревматологи и дерматологи в своей практике (2), включают угри (3), экзему (4,5), псориаз (6-8), васкулит (9), буллезные повреждения (10), язвы, опухоли кожи, ксероз, статический дерматит и отек (11).

Мы описываем развитие кожных гранулем и легочных симптомов у пациента, получающего инфликсимаб для лечения спондилоартропатии. Также мы рассматриваем подобные случаи, о которых ранее сообщалось в литературе.

История болезни

54-летняя женщина поступила в нашу клинику в 2003 г. для оценки диффузной боли в пояснице продолжительностью несколько лет. Спондилоартропатия была диагностирована на основании на воспалительного паттерна боли с значительной утренней ригидностью, воспалительной болью в пятке со шпорой на рентгенограмме, хорошим ответом на нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). У сестры и отца пациента был псориаз и псориатический артрит. Типирование на B27 было отрицательным.

Несмотря на лечение НПВС и преднизоном с дозировкой 10 милиграмм в день, в августе 2004 г. болезнь все еще была была активной. Поэтому была начата терапия инфликсимабом. В 1986 г. наш пациент контактировал с больным туберкулезом, но противотуберкулезная терапя не проводилась несмотря на положительную туберкулиновую кожную пробу. Хотя в 2004 г. повторная туберкулиновая кожная проба была отрицательной, до начала лечения инфликсимабом был проведен 3-месячный курс противотуберкулезной терапии.

Начальный клинический ответ на инфликсимаб (5 милиграмм / кг) был хорошим. Однако, через 7 месяцев после начала терапии, на руках, ногах и лице развились круглые, зудящие, эритематозные, чешуйчатые повреждения, размером от 1 до 5 мм. Повреждения сохранялись в течение нескольких следующих месяцев. Клинический диагноз, установленным дерматологом был псориаз. Ранее у пациента кожных псориатических повреждений не наблюдалось. Местный кальципотриол и бетаметазон частично улучшили повреждения и их использование продолжалось, несмотря на неполный эффект.

Через 14 месяцев после начала лечения инфликсимабом, на левой руке и ноге развились множественные узловые повреждения. Имелось приблизительно 10 красно-коричневых, круглых, воспалительных повреждений, размером от 10 до 20 мм. Одновременно развился глубокий тромбоз вен левой голени без очевидной причины и умеренная одышка с продуктивным кашлем. Терапия инфликсимабом была прекращена и были выполнены две биопсии кожи с интервалом в один месяц. Обе биопсии показали гиподермит и неказеозные гранулемы, состоящие из эпителиоидных гигантских клеток, окруженных лимфоцитарными инфильтратами.

Результаты лабораторных исследований (почечная функция, ферменты печени, серологический кальций, суточная экскрекция белка с мочой) были нормальными. Не имелось воспалительного синдрома (C-реактивный белок < 5 mg/dl и реакция оседания эритроцитов < 20 mm/h). Титр антинуклеарных антител (ANA) 1/1280 (предыдущее значение1/320). Уровень ANA уменьшился после клинической ремиссии и достиг предыдущего уровня, 1/320. Не имелось никаких ненормальностей системы комплемента. Стандартные бактериологические и культуральные исследования материалов биопсии кожи (M. tuberculosis и атипичные микобактерии) были отрицательными. КТ грудной клетки показала умеренный интерстициальный синдром в обоих легких с эффектом матового стекла и псевдо-узловыми инфильтратами в левой нижней доле а также субкаринальный лимфатический узел размером 23 мм в диаметре.

После прекращения лечения инфликсимабом респираторные симптомы быстро разрешились, что побудило отложить дальнейшую оценку с помощью бронхоскопии или биопсии легкого. Было продолжено клиническое наблюдение. Кожные гранулемы разрешились вскоре после разрешения легочных симптомов, примерно через 5 месяцев после прекращения лечения инфликсимабом. Повторная КТ показала регресс интерстициального синдрома и разрешение субкаринальной лимфаденопатии.

Однако, из-за усиления спондилоартропатии, через 7 месяцев после прекращения лечения инфликсимабом, была начата терапия этанерцептом. Хороший клинический ответ был получен через несколько недель терапии. Через 12 месяцев воспалительная боль в пояснице хорошо контролировалась, никаких дополнительных симптомов не развилось.

Мы описали случай развития неинфекционной гранулематозной болезни с повреждениями кожи и умеренной легочной болезнью в течение лечения спондилоартропатии инфликсимабом. Этому событию предшествовало развитие псориатических повреждений.

Комментарий

О развитии неинфекционной гранулематозной болезни у пациентов, получающих терапию антагонистами TNF-alpha сообщается редко. Кожные гранулемы были описаны в 4 (12-15) и ревматоидные узелки в 3 публикациях (16-18).

О первом случае формирования кожных гранулем и легочной болезни сообщалось в 2002 г. (13). У 50-летней женщины с ревматоидным артритом кашель и одышка развились через 2 месяца после начала лечения этанерцептом. Симптомы усиливались в течение следующих месяцев. Экспертиза показала диффузные, незудящие повреждения кожи на подошвах обеих ног и в области старых шрамов на конечностях. Трансбронхиальная биопсия и перфорационная биопсия кожных повреждений показали неказеозные гранулемы, содержащие двоякопреломляющие частицы. Прекращение терапии этанерцептом и лечение преднизоном привело к быстрому улучшению.

В 2006 г. сообщалось о развитии кожного саркоидоза у 79-летнего пациента с анкилозирующим спондилитом после 21-месячной терапии этанерцептом (15). У него развились красно-коричневые повреждения размером от 1 до 1.5 см на лбу, правой брови и в носогубной области. Биопсия кожи показала саркоидные гранулемы, расположенные в дерме. Также была обнаружена двусторонняя внутригрудная и паратрахеальная лимфаденопатия, что поддерживало диагноз саркоидоз. Быстрое улучшение произошло после прекращения лечения этанерцептом.

В 2006 г. также сообщалось о 4 случаях (2 женщины и 2 мужчины, возраст от 34 до 65 лет) интерстициального гранулематозного дерматита, связанного с терапией антагонистами TNF-alpha (12). Три пациента имели ревматоидный артрит и один имел псориатический артрит. У 2 пациентов проводилось лечение инфликсимабом, у одного этанерцептом и у одного адалимумабом. Повреждения включали зудящие или незудящие кольцевые узелки, папулы или бляшки с приподнятыми границами на туловище и конечностях. Биопсия кожи показала диффузные интерстициальные гранулематозные инфильтраты. Прекращение лечения антагонистами TNF-alpha привело к разрешению кожных повреждений у 3 пациентов. Повреждения сохранились у одного пациента, который продолжал получать этанерцепт для лечения серьезного ревматоидного артрита.

В 2007 г. сообщалось о 39-летнем мужчине, у которого гранулематозные повреждения развились в области синего пигмента старой татуировки (14). Он получал этанерцепт в течение 1 месяца для лечения анкилозирующего спондилита. Биопсия кожи показала неказеозные гранулемы в дерме. Терапия местными глюкокортикоидами привела к полному разрешению повреждений несмотря на продолжение лечения этанерцептом.

Таким образом, ранее сообщалось о 7 случаях (4 мужчины и 3 женщины) кожной гранулематозной болезни, которая развилась в течение терапии антагонистами TNF-alpha. Проводилось лечение этанерцептом (4 случая), инфликсимабом (2 случая) и адалимумабом (1 случай). Пациенты имели возраст от 34 до 79 лет. Показанием для лечения антагонистами TNF-alpha были ревматоидный артрит у 4, анкилозирующий спондилит у 2 и псориатический артрит у 1 пациента.

Интригующей особенностью нашего случая было развитие двух редких кожных событий при терапии инфликсимабом, а именно, псориаза и кожного гранулематоза. Мы не обнаружили подобных сообщений в литературе. Причинную связь между дерматологической или легочной болезнью и влиянием терапии всегда очень трудно доказать. У нашего пациента, развитие кожных повреждений произошло после начала лечения инфликсимабом и их разрешение произошло после прекращения терапии, что поддерживает причинную связь с лечением инфликсимабом.

Как и в ранее сообщенном случае (11) у нашего пациента развились гранулематозные повреждения кожи и болезнь легких. Однако, у нашего пациента легочная болезнь была умеренной и бронхоскопия не проводилась. Прекращение терапии инфликсимабом сопровождалось полным разрешением симптомов. Интересно, что лечение другим антагонистом TNF-alpha, этанерцептом, не вызвало рецидива болезни.

Сообщалось о нескольких случаях развития легочных гранулем в течение терапии антагонистами TNF-alpha. Они были описаны как аллергический легочный гранулематоз (19) или легочный саркоидоз (20,21) при лечении инфликсимабом; как некротические легочные узелки с васкулитом (16) или легочная гранулематозная реакция (22,23) при лечении этанерцептом; и как некротические легочные гранулемы (24) при лечении адалимумабом. Сообщалось о 3 случаях развития ревматоидных легочных узелков (25) у пациентов, получающих этанерцепт. Проявления разрешились после терапии этанерцептом, в некоторых случаях дополнительно использовались глюкокортикоиды. У пациента с некротическими легочными узелками и васкулитом (16), потребовалось лечение азатиоприном.

Исследования патогенеза туберкулеза поддерживают важную роль TNF-alpha в формировании гранулемы и иммунитете. Две формы TNF-alpha, растворимая и трансмембранная не эквивалентны. Было показано, что мыши, экспрессирующие только трансмембранную форму TNF-alpha, которая инициирует миграцию клеток и формирование гранулемы и которая эффективна при контроле острого туберкулеза, впоследствии умерли от хронического туберкулеза (33). Пациенты, леченные антагонистами TNF-alpha (например, инфликсимабом), который блокирует и растворимую и трансмембранную форму TNF-alpha, имеют больший риск реактивации туберкулеза чем пациенты, леченные антагонистами растворимых рецепторов TNF-alpha (этанерцепт), которые блокируют растворимую форму TNF-alpha, но слабо связываются с трансмембранной формой TNF-alpha (34). Различия в связывающей способности, клиренсе и схеме лечения для различных антагонистов TNF-alpha, могут объяснять различия в способности формирования гранулем (35).

Инфликсимаб и адалимумаб имеют несколько иной механизм действия, чем этанерцепт, вызывая лизис продуцирующих TNF-alpha клеток путем антитело-зависимой цитотоксичности. Этанерцепт, но не инфликсимаб, связывает лимфотоксин альфа и поэтому может быть более эффективным для предотвращения формирования гранулемы, чем инфликсимаб. Наконец, адалимумаб и инфликсимаб ингибируют экспрессию интерферона гамма (вероятно косвенно), принимая во внимание, что этанерцепт этого не делает (35). Однако, эти данные не могут объяснять механизм, посредством которого антагонисты TNF-alpha могут стимулировать развитие неинфекционных гранулем.

Неинфекционная гранулематозная реакция может быть редким побочным эффектом лечения антагонистами TNF-alpha. Наиболее часто поражаются легкие и кожа. Хотя большинство подобных реакций связано с лечением этанерцептом, наш пациент не имел никаких свидетельств развития гранулематозной реакции через год после замены инфликсимаба на этанерцепт. Патофизиологическая роль TNF-alpha и антагонистов TNF-alpha в формировании гранулемы остается неясной. Как это ни парадоксально, антагонисты TNF-alpha способны стимулировать формирование гранулем у некоторых пациентов и подавлять гранулематозные болезни у других.