Medicine Volume 75 Number 5 September 1996

Саркоидоз и общая вариабельная иммунная недостаточность. Сообщение о 8 случаях и обзор литературы.

Mary Beth Fasano, Kathleen E. Sullivan, Sampson B. Sarpong, Robert A. Wood, Stacie M. Jones, Carol J. Johns, Howard M. Lederman, Michael J. Bykowsky, Jeffrey M. Greene, Jerry A. Winkelstein
From the Eudowood Division of Immunology, Department of Pediatrics and Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland and The Division of Allergy, Immunology and Infectious Diseases, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania.

Реферат

Истинная частота саркоидоза при общем вариабельном иммунодефиците (CVID) неизвестна. Мы сообщаем о 8 случаях саркоидоза среди 80 пациентов с CVID в наших клиниках, вместе с 22 зарегистрированными случаями, сообщенными в литературе. Саркоидоз, поэтому, является важным состоянием, которое необходимо рассматривать у пациентов с CVID, имеющих клинические, рентгенографические и лабораторные данные, совместимые с саркоидозом. Наоборот, диагноз CVID должен быть рассмотрен у пациентов с саркоидозом, не имеющих характерной гипергаммаглобулемии и имеющих предысторию рекуррентных инфекционных заболеваний.

Хотя многие особенности саркоидоза подобны у пациентов с CVID и у пациентов только с саркоидозом, имеются много важных различий. Пациенты с CVID, у которых саркоидоз развивается с гипогаммаглобулинемией но не с гипергаммаглобулемией, имеют более высокую распространенность рекуррентных инфекций, тромбоцитопении и вовлечения селезенки. Стероиды, в большинстве случаев, оказались полезными для уменьшения лимфаденопатии и спленомегалии, улучшению увеита, снижении уровня щелочной фосфатазы и нормализации гематологических ненормальностей.

Патофизиология связи этих двух болезней остается неясной. Однако, чем больше таких пациентов будет идентифицировано, тем больше появляется возможностей, чтобы лучше понять иммунологический дефект, ответственный за двойственное проявление этих двух относительно редких болезней.

Введение

Общая вариабельная иммунная недостаточность (CVID) - первичный иммунодефицит, характеризованный заметным уменьшением серологических уровней иммуноглобулинов и нарушенным гуморальным иммунным ответом [9] [12] [21] [22] [23] [47] [59]. Хотя гипогаммаглобулинемия является наиболее обычной иммунологической ненормальностью [6] [9] [12] [19] [21] [22] [23] [44] [47] [51] [52] [66], отсутствие функционирующих клеток T-хелпер [46], неправильно функционирующие клетки T-супрессор [25] [56] и нарушения производства IL-2 [30] [58] также были описаны у более половины пациентов. Этиология этого состояния неизвестна.

Рекуррентные инфекции - признак CVID [9] [12] [21] [22] [23]. Однако, имеются и другие важные клинические проявления CVID, включая гастроинтестинальную болезнь и аутоиммунные нарушения [9] [12] [21] [22] [23] [47] [59]. Кроме того, в некоторых случаях описаны индивидуумы с CVID, у которых развиваются неказеозные гранулемы легкого, селезенки и печени, осложнение, описанное как ''саркоид-подобный'' синдром [2] [3] [4] [5] [7] [10] [15] [16] [18] [23] [31] [32] [37] [40] [41] [42] [43] [55] [61] [63] [67].

Мы оценили 8 пациентов с CVID, у которых клинические данные были совместимы с саркоидозом. В данном сообщении представлены данные наших 8 пациентов и сообщения о 22 пациентах, описанных в литературе, чтобы определять клинические, рентгенографические и лабораторные характеристики пациентов с CVID и саркоидозом.

Истории болезни

Случай 1

У 43-летней чернокожей женщины в возрасте 34 года развилась лихорадка, потеря веса, анорексия и диарея. При физикальной экспертизе была отмечена гепатомегалия, панцитопения и анергия. Рентгенологическое исследование показало двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и двусторонние интерстициальные инфильтраты. Исследование функции легких показало умеренное нарушение рестриктивного типа и уменьшение DLco. Уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) были увеличены - 143 U/L (норма < 52). Подозревался саркоидоз, однако две трансбронхиальных биопсии не смогли подтвердить диагноз. Ежедневная кортикостероидная терапия (преднизон) была начата для лечения предполагаемого саркоидоза без эффекта. В следующие 3 года потребовалось частое применение антибиотиков для рекуррентных эпизодов пневмонии и синусита.

В возрасте 37 лет, при лечении пневмонии, была обнаружена пангипогаммаглобулинемия с IgG 57 mg/dL (норма для взрослых > 639 mg/dL), IgA 16 mg/dL (норма для взрослых > 70 mg/dL) и IgM 7 mg/dL (норма для взрослых > 56 mg/dL). Также был обнаружен дефицит специфических антител к дифтерии и столбняку после иммунизации. Полный индекс T-клеток (CD3) был 93 % (абсолютный уровень 2,187/mm³), индекс T-хелпер (CD4) был 38 % (абсолютный уровень 894/mm³), индекс T-супрессор (CD8) 48 % (абсолютный уровень 1,129/mm³) и индекс B-клеток (CD20) 5 % (абсолютный уровень 125/mm³). Был диагностирован CVID и было начато лечение внутривенным введением иммуноглобулинов (IVIG) 400 mg/kg/mo. Поскольку уровень АПФ был 23 U/L, дозировка стероидов снижалась.

В течение следующих 3 лет наблюдалось несколько эпизодов панцитопении, связанной с увеличивающейся гепатомегалией. КТ грудной клетки и брюшной полости показала внутригрудную и интраабдоминальную лимфаденопатию и гепатомегалию. В возрасте 40 лет у пациента произошло увеличение уровня АПФ (180 U/L), щелочной фосфатазы (516 U/L) и трансаминаз печени (аспартатаминотрансфераза [AST] = 95 U/L, аланинаминотрансфераза [ALT] = 78 U/L и гаммаглютамилтрасфераза [GGT] = 364 U/L). На офтальмологической экспертизе был отмечен передний и задний увеит и конъюнктивальная биопсия показала многочисленные неказеозные гранулемы, совместимый с саркоидозом. Биопсия печени была выполнена 2 месяцами позже и также показала множественные неказеозные гранулемы. Культуральные исследования всех материалов биопсии были отрицательны для грибов и микобактерий.

Был поставлен диагноз саркоидоз и начата терапия преднизоном 60 mg/d в течение 6 месяцев. Уровень АПФ, трансаминаз и уровни щелочной фосфатазы возвратились к норме. Кроме того, имелось уменьшение интраабдоминальной лимфаденопатии. Умеренная анемия и лимфопения сохранились с перемежающимися эпизодами тромбоцитопении и спленомегалии, требующей спленэктомии. Продолжается ежемесячная IVIG и профилактически используется пенициллин. Рентгенограмма продолжает покаывать внутригрудную лимфаденопатию. Дозировка преднизона снижена до 10 mg/d.

Комментарий: У этого пациента клинические признаки саркоидоза развились за 3 года до развития признаков CVID.

Случай 2

У 25-летнего белого мужчины бывшего здоровым до возраста 14 лет, развилась селективная недостаточность IgA (IgA < 5 mg/dL), которая была диагностирована при оценке витилиго и бородавок. В возрасте 16 лет, при госпитализации по поводу пневмонии, была обнаружена пангипогаммаглобулинемия с IgG 245 mg/dL, невыявляемым IgA и IgM 32 mg/dL. Кроме того, был обнаружен дефицит специфических антител к дифтерии и столбняку а также кожная анергия. Индекс CD3 был 62 % (абсолютный уровень 806/mm³), индекс CD4 26 % (абсолютный уровень 325/mm³) и индекс CD8 22 % (абсолютный уровень 286/mm³). Был поставлен диагноз CVID и начата ежемесячная IVIG с дозой 400 mg/kg/mo. За следующие 3 года наблюдались серьезный хронический синусит, 2 эпизода пневмонии, рекуррентный стоматит, герпес, перемежающаяся диарея и бессимптомная спленомегалия.

В возрасте 19 лет развился увеит, умеренная внутригрудная лимфаденопатия, спленомегалия и гематокрит 27 %. Тест Кумбса был положительным, как anti-igg так и anti-C3. Уровень АПФ был увеличен - 154 U/L. Конъюнктивальная биопсия показала неказеозные гранулемы совместимые с саркоидозом. Был поставлен диагноз саркоидоз и начата терапия преднизоном - 60 mg/d. За следующие 6 недель размер селезенки уменьшился, гематокрит повысился до 33 % и уровень АПФ снизился до 73 U/L. Дозировка преднизона была уменьшена до 10 mg/d. Состояние пациента оставалось устойчивым в течение 6 месяцев, затем была обнаружена спленомегалия и гематокрит 19 %. Дозировка преднизона была увеличена до 60 mg/d и проведена трансфузия эритроцитов. За следующие 3 года пациент испытал эпизоды рекуррентного и хронического синусита, рекуррентного стоматита, рекуррентного кандидоза и 2 эпизода пневмонии. Спленомегалия сохранилась и любые попытки уменьшать дозировку преднизона ниже 40 mg/d заканчивались увеличением спленомегалии и анемии. Уровни АПФ были в диапазоне от 29 до 136 U/L и рентгенограмма показала разрешение внутригрудной лимфаденопатии.

Спленэктомия была выполнена в возрасте 23 лет из-за серьезного гемолиза, резистентного к стероидам и высоким дозам IVIG. Селезенка весила 1,810 g и имела признаки фиброза и застоя крови, но никаких гранулематозных изменений. Однако, послеоперационная биопсия печени показала единичную неказеозную гранулему. Многократные биопсии лимфатических узлов были отрицательны. Окрашивание всего патологического материала было отрицательно для грибов и микобактерий.

После спленэктомии требовались короткие курсы преднизона, чтобы контролировать гемолиз. Рентгенографическая картина и исследование функции легких остались нормальными. Однако, в возраст 27 лет развился гепатит C и пациент умер от недостаточности печени. Аутопсия не проводилась.

Комментарий: У этого пациента клинические признаки CVID развились за 5 лет до появления признаков саркоидоза.

Случай 3

56-летняя белая женщина в возрасте 47 лет имела жалобы на одышку при физической нагрузке и усталость. Рентгенограмма и КТ грудной клетки показали множественные узелки которые уменьшились в течение последующих нескольких лет. За следующие 7 лет, она имела 6 эпизодов пневмонии, рекуррентного синусита и один эпизод опоясывающего лишая. Многократные трансбронхиальные биопсии демонстрировали пневмонит и фиброз. В конечном счете развились бронхоэктазы и в возрасте 54 года была проведена правосторонняя лобэктомия. Патологическая экспертиза показала неказеозные гранулемы, облитерирующий бронхиолит и интерстициальный пневмонит. Биопсия средостенного лимфатического узла показала множественные гранулемы совместимые с саркоидозом. Окрашивание и культуральные исследования всего патологического материала были отрицательны для грибов и микобактерий.

В возрасте 55 лет была произведена иммунологическая оценка. Была обнаружена пангипогаммаглобулинемия с IgG 49 mg/dL с невыявляемым IgA и IgM 18 mg/dL. Кроме того, был обнаружен дефицит специфических антител к дифтерии и столбняку после иммунизации. Индекс CD3 был 87 % (абсолютный уровень 1,545/mm³), индекс CD4 54 % (абсолютный уровень 959/mm³), индекс CD8 30 % (абсолютный уровень 533/mm³). Уровень АПФ был нормален. Исследования функции легких показали как обструктивный так и рестриктивный паттерн. Офтальмологическая экспертиза была нормальна. Был поставлен диагноз CVID и начат IVIG 400 mg/kg/mo. Использование стероидов не дало улучшения легочных и системных признаков. После начала заместительной иммуноглобулинотерапии, не имелось никаких существенных инфекционных болезней и легочная функция осталась устойчивой.

Комментарий: Клинические признаки саркоидоза и CVID развились одновременно.

Случай 4

27-летняя чернокожая женщина была здорова до возраста 12 лет, когда у нее развилась гепатомегалия. В то же время был диагностирован саркоидоз (критерии постановки диагноза неизвестны) и начата стероидная терапия (преднизон). Признаки болезни удавалось контролировать до возраста 16 лет, когда начались рекуррентные эпизоды пневмонии и гепатомегалии. За следующие 5 лет, несмотря на прием преднизона и терапию антибиотиками, клинический курс ухудшился и стероидная терапия была прекращена. В возрасте 21 год была обнаружена пангипогаммаглобулинемия с невыявляемыми уровнями IgG, IgA и IgM. Был поставлен диагноз CVID и начато лечение с IVIG 400 mg/kg/mo. В возрасте 25 лет у пациента снова развилась гепатомегалия с щелочной фосфатазой 1,000 IU/L. Биопсия печени показала множественные неказеозные гранулемы. Кортикостероидная терапия была начата повторно. Размер печени и селезенки уменьшился и ферменты печени нормализовались. Терапия, однако, была остановлена из-за побочных эффектов. Одним годом позже, в возрасте 26 лет развилась хроническая диарея. Многочисленные культуральные исследования и экспертизы на наличие паразитов были отрицательны.

В возрасте 27 лет, физикальная экспертиза определила кахексию. Умеренная конъюнктивальная эритема была замечена в правом глазе. Экспираторные хрипы были слышны в правом легком. Брюшная полость была мягкой, вздутой с гепатомегалией и существенной спленомегалией. Также было отмечено умеренное утолщение концевых фаланг пальцев. Лабораторная оценка показала увеличенные ферменты печени (AST = 99 IU/L, ALT = 94 IU/L, щелочная фосфатаза = 932 IU/L, лактат дегидрогеназа = 242 IU/L, GGT = 564 IU/L) и уровень АПФ (119 U/L). Полный анализ крови был нормален. Рентгенограмма показала интерстициальные повреждения с двусторонними бронхоэктазами. Внутригрудная лимфаденопатия не была отмечена. КТ грудной клетки и брюшной полости показала диффузную лимфаденопатию, консолидации средней доли легкого и язычка (часть верхней доли левого легкого, расположенная между сердечной вырезкой и косой щелью), утолщение и дилатацию тонкой кишки. Исследование функции легких показало комбинацию рестриктивной и обструктивной болезни легкого.

После начала стероидной терапии (преднизон 40 mg/d) улучшился аппетит и энергетика. Печень и селезенка уменьшились в размере и ферменты печени и уровень АПФ возвратились к норме. Пациент продолжает получать ежемесячно IVIG и поддерживающую дозу 10 mg/d преднизона без эпизодов диареи или гепатомегалии.

Комментарий: В этом случае, неожиданно низкий серологический уровень иммуноглобулинов был отмечен у пациента с саркоидозом, предполагая диагноз CVID.

Случай 5

28-летняя белая женщина была здорова до возраста 8 лет, когда у нее развилась спленомегалия. Гемоглобин был 11.5 %, индекс ретикулоцитов 4.6 % и индекс белых клеток крови 2,800/mm³. В возрасте 12 лет были обнаружены легочные узелки и увеличенные уровни серологического кальция (13.6 mg/dL). Была выполнена спленэктомия по поводу ''гиперспленизма'' и в селезенке и в брюшных лимфатических узлах были обнаружены неказеозные гранулемы совместимые с саркоидозом. Была начата терапия преднизоном 30 mg/d, дозировка постепенно снижалась к 10 mg/d. В возрасте 15 лет развилась цервикальная, подмышечная и надключичная лимфаденопатия. Биопсия лимфатического узла подтвердила диагноз саркоидоз. В возрасте 18 лет поизошел эпизод постспленэктомического сепсиса, вызванного H. influenzae.

В возрасте 27 лет развился пневмококковый менингит. Белковый электрофорез показал уменьшенные уровни гаммаглобулина (0.4 g/dL). Полный анализ иммуноглобулинов не был выполнен, но IgG1 был 291 mg/dL (норма >456), IgG2 29 mg/dL (норма > 189), IgG3 21 mg/dL (норма >17) и IgG4< 5 mg/dL (норма >7). Проводился IVIG 200 милиграмм/кг.

Иммунологическая оценка через 6 недель показала IgG 490 mg/dL, IgM 24 mg/dL и IgA < 7 mg/dL. Был обнаружен дефицит уровней антител к столбняку и к 12 пневмококковым серотипам несмотря на недавнюю иммунизацию. Индекс CD3 был 33 % (абсолютный уровень 181/mm³), индекс CD4 22 % (абсолютный уровень 108/mm³) и индекс CD8 8 % (абсолютный уровень 46/mm³). Доза IVIG была увеличена до 400 mg/kg/mo.

Комментарий: у пациента развился сепсис H. influenzae и пневмококковый постспленэктомический менингит, что заставляет предполагать CVID у некоторых пациентов с саркоидозом.

Случай 6

25-летняя белая женщина была здорова до возраста 10 лет, когда была обнаружена анемия и гепатомегалия. Гематокрит был 22 %, индекс ретикулоцитов 12.5 % и прямой тест Кумбса был положительным. Индекс белых клеток крови был 2,800/mm³, индекс тромбоцитов 216,000/mm³. Уровни иммуноглобулинов в сыворотке были IgG 440 mg/dL (нормальный возрастной уровень > 608 mg/dL), IgA 50 mg/dL (нормальный возрастной уровень > 45 mg/dL) и IgM 110 mg/dL (нормальный возрастной уровень > 52 mg/dL). В возрасте 13 лет, развились головные боли и нистагм и при КТ было обнаружено повреждение мозжечка. Биопсия мозжечка показала лимфоцитарные инфильтраты мозговой оболочки и лимфоцитарные периваскулярные инфильтраты. Отмечен хороший ответ на дексаметазон. Проводилась поддерживающая терапия 10 mg преднизона в день. Спленэктомия была выполнена в возрасте 20 лет из-за постоянной панцитопении, резистентной к преднизону и циклофосфамиду.

В возрасте 21 года, развилась лихорадка, множественные легочные узелки и быстро увеличивающаяся масса на шее. Биопсия показала диффузные неказеозные гранулемы без свидетельств лимфомы или опухолевого процесса. Окраски по Грамму были отрицательны. Уровень АПФ был нормален. Был поставлен диагноз саркоидоз.

Пациент имел эпизод серьезного пневмококкового сепсиса в возрасте 22 лет. После того, как начались рекуррентные эпизоды бронхита, в возрасте 25 лет была выполнена иммунологическая оценка. Уровень IgG был 7 mg/dL, IgA был < 7 mg/dL и IgM 11 mg/dL. Индекс CD3 был 85 % (абсолютный уровень 798), индекс CD4 51 % (абсолютный уровень 485) и индекс CD8 35 % (абсолютный уровень 346). Был начат IVIG 400 mg/kg/mo.

Комментарий: Первоначально, наиболее заметной клинической особенностью этого пациента была панцитопения из-за аутоиммуннной гемолитической анемии и гиперспленизма. Клинические признаки совместимые с саркоидозом и CVID не развивались до 11 и 12 лет соответственно.

Случай 7

13-летняя белая девочка, с 7-месячной историей прогрессирующего кашля и отсутствия толерантности к физической нагрузке. Физикальная экспертиза показала спленомегалию и витилиго. Гематокрит 31 % и индекс белых клеток крови 3,200/mm³. Серологическая глютаминовая пировиноградная трансаминаза была увеличена - 57 IU/L. Рентгенограмма и КТ грудной клетки и брюшной полости показали внутригрудную и абдоминальную лимфаденопатию и умеренные ретикулонодулярные легочные инфильтраты. Биопсия легкого и печени показала неказеозные гранулемы в печени и средостенных лимфатических узлах а также интерстициальный пневмонит. Иммунологическая оценка показала IgG 250 mg/dL (возрастная норма > 639 mg/dL), IgA < 6.7 mg/dL (возрастная норма > 70 mg/dL) и IgM 24 mg/dL (возрастная норма > 56 mg/dL). Титры антител к дифтерии, столбняку и пневмококкам были низкие, несмотря на предыдущую иммунизацию. Пациент имел 82 % CD3 (абсолютный уровень 721/mm³), 52 % CD4 (абсолютный уровень 456/mm³) и 31 % CD8 (абсолютный уровень 273/mm³). Был поставлен диагноз CVID и саркоидоза и был начат IVIG 400 mg/kg/mo и 30 милиграмм преднизона через день.

После 6 месяцев IVIG и стероидной терапии, улучшилась толерантность к физической нагрузке и заметно уменьшилась спленомегалия. Иммунологические исследования показали лимфопению со следующим распределением субпопуляций: CD2 1,372/mm³, CD4 945/mm³, CD8 356/mm³. Ответы лимфоцитов на конкавалин A, фитогемагглютинин (PHA) и митоген фитолакки (PWM) составляли приблизительно 50 % от нормы. Уровень АПФ был увеличен - 59 U/L (норма 8-52). Состояние продолжало улучшаться на IVIG и 30 милиграммах преднизона через день.

Комментарий: как в случае 3, начальное проявление было совместимо с саркоидозом и CVID.

Случай 8

21-летняя белая женщина, была здорова до возраста 8 лет, когда развились экхимозные повреждения. Была отмечена гепатомегалия, индекс тромбоцитов 17,000/mm³ и индекс белых клеток крови 3,600/mm³ с нейтропенией (абсолютный индекс нейтрофилов 850/mm³). Рентгенограмма показала внутригрудную лимфаденопатию и интерстициальный пневмонит. Двухнедельная терапия преднизоном 40 mg в день улучшили тромбоцитопению, но гепатомегалия сохранилась. Биопсия костного мозга и лимфатического узла показали неказеозные гранулемы. Иммунологическая оценка показала IgG 505 mg/dL, IgA < 5 mg/dL и IgM 315 mg/dL. Изогемагглютинин отсутствовал. Серологический уровень АПФ был 286 U/L (норма < 125 U/L).

В течение следующих 7 лет, развился рекуррентный синусит и болезнь легкого. Спленомегалия сохранилась. При дальнейшей оценке в возрасте 15 лет рентгенограмма показала интерстициальный пневмонит и внутригрудную лимфаденопатию. Биопсия печени показала неказеозные гранулемы. IgG был 170 mg/dL, IgA был < 7 mg/dL и IgM был 40 mg/dL. Титры антител к дифтерии и столбняку отсутствовали. Было начато лечение гаммаглобулином внутримышечно и преднизон 40 mg, что привело к увеличению жизненной емкости легких на 50 % и к разрешению гепатомегалии. В возрасте 17 лет, после снижения дозировки стероидов до 5 милиграмм через день, развился ирит, который ответил на увеличение дозы преднизона. Впоследствии проблем с иритом не было.

В последние 2 года, пациенту потребовалась операция по поводу хронического синусита. Тромбоцитопения и нейтропения исчезла, но последняя иммунологическая оценка показала умеренную лимфопению со следующим распределением субпопуляций T-клеток: CD2 80 % (абсолютный уровень 1,320/mm³), CD4 55 % (абсолютный уровень 907/mm³) и CD8 20 % (абсолютный уровень 330/mm³). Ответ лимфоцитов на конкавалин A, PHA и PWM составляли приблизительно 50 % от нормы. Текущая терапия включает IVIG 400 mg/kg/mo и профилактические антибиотики.

Комментарий: Как у пациента 2, начальная иммунологическая оценка показала изолированный дефицит IgA. Однако, за следующие 7 лет, наблюдался прогрессирующий дефицит IgG и развилась CVID.

Обзор литературы

Медицинская литература с 1952 г. до 1992 г. была рассмотрена для поиска случаев, совместимых с CVID и саркоидозом. Диагноз CVID был основан на уменьшении уровней иммуноглобулинов при наличии функциональных исследований антител, когда это было доступно. В случаях, сообщенных до 1966 г. диагноз CVID устанавливался, если серологический иммуноэлектрофорез показывал отсутствие или заметно уменьшенный уровень иммуноглобулинов и/или белковый электрофорез демонстрировал отсутствие или заметно уменьшенный уровень иммуноглобулина гамма. Диагноз саркоидоз был основан на наличии неказеозных гранулем в одном или более экземпляров биопсии наряду с совместимыми клиническими и/или рентгенографическими результатами.

Результаты

Характеристики пациентов

Учитывая вышеупомянутые критерии, были идентифицированы 22 пациента с CVID и саркоидозом [2] [3] [4] [5] [7] [10] [15] [16] [18] [23] [31] [32] [37] [40] [41] [42] [43] [55] [61] [63] [67]. Мы дополнительно идентифицировали 8 пациентов из наших клиник среди 80 пациентов с CVID, из которых были отобраны 30, у которых развились клинические особенности, совместимые с саркоидозом. Из этих 30 пациентов, 17 были женщины, 12 мужчины, у 1 пациента пол в истории болезни не был отмечен. 8 пациентов были белые, 4 чернокожие, 1 испанец и у 17 раса не была известна. Возраст при развитии первых проявлений саркоидоза или CVID был известен в 28 из 30 случаев и располагался от 3.5 до 72 лет. 10 пациентов были детьми (возраст < 18 лет).

Клинические проявления

Диагноз саркоидоз предшествовал или был установлен одновременно с диагнозом CVID у 22 из 30 пациентов. Лимфаденопатия, спленомегалия или гепатомегалия и ненормальности рентгенограммы были обычны у пациентов, превоначально диагностированных с саркоидозом. У этих пациентов часто отмечалась предыстория рекуррентных инфекций, что позволяет предположить, что невыявленный иммуннодефицит, возможно, также существовал во время постановки диагноза саркоидоз. Среди 16 пациентов, первоначально диагностированных с CVID (у 10 из которых параллельно был диагностирован саркоидоз), рекуррентные инфекции также были наиболее обычной особенностью. Наиболее часто инфекциями поражался респираторный тракт, отмечался отит, синусит и пневмония. Менингит был редок (только 2 случая), оба из которых произошли после спленэктомии. 12 пациентов (40 %) имели лимфаденопатию, 5 (17 %) имели вовлечение глаз (увеит, иридоциклит). 8 из 30 пациентов (27 %) имели болезни кожи, включая экзему, ''эритематозную сыпь'', узловатую эритему, бородавки, витилиго и ''мраморную кожу'' (livedo). Только один пациент имел артрит. Другой пациент имел лимфоцитарные инфильтраты мозговых оболочек. Один пациент имел первичный билиарный цирроз, диагностированный через 5 лет после начала CVID и саркоидоза. Ни один пациент не имел лимфомы или других злокачественных новообразований.

Лабораторные и рентгенографические результаты

Рентгенологические результаты были патологическими у всех 24 пациентов кроме одного, для которого эта информация не была доступна. Наиболее частыми ненормальностями были внутригрудная лимфаденопатия, замеченная у 14 из 24 пациентов (58 %), рубцевание, эрозии, фиброз, интерстициальные инфильтраты или узелки, замеченные у 18 из 24 пациентов (75 %).

У 17 пациентов (57 %) сообщалось о гематологических ненормальностях, таких как анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения. Из 5 сообщенных случаев гемолитической анемии, 3 были аутоиммуннными. Один пациент имел пернициозную анемию. Все пациенты с тромбоцитопенией, лейкопенией, нейтропенией и/или лимфопенией имели спленомегалию или гепатомегалию.

У нескольких пациентов были найдены ненормальности функции T-клеток. Об анергии сообщалось у 7 пациентов (23 %) и ослабление ответа на митогены наблюдалось у 9 пациентов (30 %). Об уровнях АПФ сообщалось у 11 пациентов, у 9 они были увеличены. Тест Квейма-Зильцбаха был выполнен у 9 пациентов и был положительным у 6.

Местоположение гранулем

Местоположение гранулем, обнаруженных при биопсии, было определено в 29 из 30 случаев. Гранулемы были обнаружены в лимфатических узлах у 22 пациентах (73 %), в печени у 14 (47 %), в селезенке у 6 (20 %), конъюнктиве у 3 (10 %), в легком у 3 (10 %), мозжечке у 1 (3 %) и в костном мозге у 1 (4 %). 18 пациентов (60 %) имели результаты биопсии, совместимые с саркоидозом в двух или более органах.

Использовались различные методики лечения. О проведении спленэктомии сообщалось в 9 из 30 случаев (30 %). Спленэктомия обычно выполнялась из-за гиперспленизма со связанной тромбоцитопенией и/или гемолитической анемией. Оценить эффект спленэктомии на курс тромбоцитопении или гемолитической анемии у пациентов по сообщениям в литературе трудно. Однако, 4 пациента, которых мы наблюдали, после спленэктомии имели существенное улучшение гематологических параметров. Должно быть отмечено, что 2 пациента имели постспленэктомический сепсис. Однако, у этих пациентов не проводилась заместительная терапия иммуноглобулинами или профилактика антибиотиками.

У 17 пациентов (57 %) для лечения саркоидоза использовались стероиды. В большинстве случаев они оказались полезными для сокращении лимфаденопатии и спленомегалии, улучшения увеита, снижения серологических уровней щелочной фосфатазы и уменьшения гематологических ненормальностей. Ни в одном случае не сообщалось, что использование стероидов увеличивало частоту инфекции или ухудшало иммунологическую функцию у пациентах, находящихся на IVIG.

Заместительная терапия иммуноглобулинами использовалась у большинства пациентов (20/29). Хотя, вероятно, это предотвратило легочные инфекции у этих пациентов, терапия не имела существенного воздействия на саркоидоз, возможно за исключением 1 пациента (Davis [15]), который имел разрешение средостенных и легочных масс после нескольких месяцев терапии.

Обсуждение

В 1954 г. Prasad и Koza [42] описали 30-летнюю белую женщину с гипогаммаглобулинемией, гиперспленизмом и многочисленными неказеозными гранулемами, вовлекающими печень и селезенку. Предполагалось, что гранулемы были вторичны к инфекционным болезням, следующим из гипогаммаглобулинемии. О первом зарегистрированном пациенте с CVID и положительным тестом Квейма, который подтверждал диагноз саркоидоза, было сообщено Bronsky и Dunn в 1965 г. [4]. В настоящее время, в литературе сообщалось о 22 случах CVID и саркоидозом [2] [3] [4] [5] [7] [10] [15] [16] [18] [23] [31] [32] [37] [40] [41] [42] [43] [55] [61] [63] [67]. Фактическое число случаев может быть больше, потому что несколько случаев предполагаемого CVID и саркоидоза не были включены в этот ряд, поскольку что они не удовлетворяли нашим диагностическим критериям. Cunningham-Rundles [12] в обзоре 103 пациентов с CVID сообщил, что 1 пациент имел саркоидоз, принимая во внимание, что Hausser [21] и Hermans [22] не обнаружили случаев саркоидоза в их ряде пациентов с CVID. Напротив, среди 80 пациентов нашей клиники с CVID, мы идентифицировали 8 (10 %) индивидуумов с клиническими и гистологическими свидетельствами, совместимыми с диагнозом саркоидоз. Это говорит о том, что саркоидоз является важным состоянием, которое необходимо рассматривать у пациентов с CVID, хотя механизм(ы), ответственные за ассоциацию из этих двух болезней не ясны. Кроме того, известны 9 историй болезни селективного дефицита IgA у пациентов с саркоидозом [8] [20] [48] [49] [54] [57] [62].

Легочная болезнь

Хотя при саркоидозе может быть вовлечен любой орган, легкое вовлекается наиболее часто. 60 % пациентов имеет вовлечение легкого и у более 90 % в конечном счете развиваются легочные ненормальности [27] [29]. Жизненная емкость, остаточный объем и диффузная способность при саркоидозе обычно уменьшены, хотя обструкция дыхательных путей также бывает замечена. Среди пациентов с CVID и саркоидозом, рассмотренных здесь, легкое также было наиболее часто вовлекаемым органом. Большинство пациентов имело рентгенографические свидетельства внутригрудной лимфаденопатии и гистологические свидетельства легочного саркоидоза. Многие пациенты имели фиброз, однако неясно, был ли этот процесс связан с саркоидозом или являлся результатом рекуррентных легочных инфекций в результате гипогаммаглобулинемии.

Вовлечение глаз и центральной нервной системы

Вовлечение глаз происходит у 17 % пациентов с саркоидозом, Обычно вовлекается увеальный тракт [27] [29]. Среди пациентов, описанных в этой статье, 17 % имели свидетельства болезни глаз (увеит, иридоциклит), хотя только в 3 случаях были зарегистрированы гранулемы. Вовлечение центральной нервной системы происходит в 5 % случаев саркоидоза [27] [29]. У одного пациента, описанного в этом сообщении (3 %), имелись свидетельства вовлечения центральной нервной системы.

Внелегочный саркоидоз, вовлекающий печень и селезенку

От 60% до 80 % пациентов с саркоидозом имеют свидетельства вовлечения печени, полученные при биопсии [27] [29]. Однако, вовлечение селезенки является намного менее обычным [27] [35]. Ощутимая спленомегалия происходит приблизительно в 15 % случаев саркоидоза, но редко производит клинически существенные признаки [53]. Распространенность вовлечения печени (гепатомегалия) у пациентов с CVID, у которых развился саркоидоз (60 %), аналогична распространенности у пациентов с саркоидозом без CVID. Однако, у них наблюдается более высокая частота вовлечения селезенки. 80 % пациентов с CVID и саркоидозом имели существенную спленомегалию и 6 из 30 (20 %) имели гранулемы селезенки. Следует отметить, что не у всех пациентов проводилась гистологическая экспертиза селезенки.

Гематологические ненормальности

Лейкопению часто связывают с саркоидозом [27]. Анемии были найдены у 20-50 % детей с саркоидозом [39]. Тромбоцитопения, однако, является редкой. Гематологические ненормальности были обычны у пациентов, описанных в этом сообщении (57 %). Однако, в отличие от пациентов только с саркоидозом, 27 % пациентов с саркоидозом и CVID имели тромбоцитопению как изолированное событие или как часть панцитопении.

Другие клинические проявления

Вовлечение лимфатических узлов происходит у 50-75 % пациентов с саркоидозом, вовлечение кожи (узловатая эритема, озноблённая волчанка, папулы, узелки и бляшки) в 26-33% случаев, артралгии и/или артрит у 6 % пациентов с саркоидозом [27] [29]. Вовлечение этих органов у пациентах с CVID и саркоидозом происходит с аналогичной частотой. Миокардиальные гранулемы замечены у 25 % пациентов с саркоидозом при аутопсии, хотя обычно они клинически незаметны [27] [29]. Ни один пациент в нашей группе не имел свидетельств клинически существенного миокардиального вовлечения.

Иммунологические ненормальности при саркоидозе

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии, обычно воздействующая на молодых взрослых [27], наиболее часто проявляющаяся двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, легочными инфильтратами и вовлечением кожи и глаз [27] [29] [33] [36]. Этиология саркоидоза неизвестна, было предположено много причин, включая инфекционные, аутоиммуннные, аллергические, генетические и влияние окружающей среды [27] [29] [36]. Считается, что нарушение иммунного регулирования, вносит вклад в патогенез саркоидоза. Пациенты с активным саркоидозом демонстрируют интенсивную клеточную иммунную реакцию в местах активности болезни с активацией иммунокомпетентных макрофагов и T-клеток а также увеличение производства IL-2 и интерферона гамма [13] [24] [29] [36] [45] [60] [64]. Кроме того, для саркоидоза типичны гиперактивные B клетки, гипергаммаглобулемия и усиление циркуляции иммунных комплексов в местах активности болезни [14] [38]. При саркоидозе наблюдается кожная анергия и in vitro нарушение пролиферативного ответа на антигены и митогены у T-клеток периферической крови [60].

Возможные механизмы развития саркоидоза при CVID

Механизм(ы), ответственные за связь саркоидоза с первичным иммунодефицитом типа CVID не ясны. Этиология каждой из этих болезней индивидуальна и, в значительной степени, неизвестна, что делает трудным рассуждения о том, как эти две болезни могут происходить вместе. Хотя CVID, как было рассмотрено выше, является прежде всего дефицитом B-клеток с гипогаммаглобулинемией, ненормальности T-клеток также были описаны и могут вносить вклад в патогенез иммунодефицита у 50 % пациентов [12] [59]. Фактически, Wright [65] недавно описал подгруппу пациентов с CVID с характерным иммунофенотипом T-клеткок и клиническими особенностями включающими спленомегалию, анергию и гранулемы. Фенотипические изменения включали уменьшение отношения CD4/CD8 (вторичное к увеличению CD8+ T-клеток), экспансию CD8+ T-клеткок, коэкспрессию CD57 и увеличение экспресии HLA-DR и рецепторов IL-2. CD8 + T-клетки были функционально патологическими и подавляли дифференцирование B-клеток.

Заметим, что подобное уменьшение отношения CD4/CD8 при саркоидозе, возможно отражает перераспределение клеток Т-хелпер из крови в легкие и другие участки активности болезни [24] [64]. Как может быть замечено в некоторых случаях CVID, у пациентов с саркоидозом in vitro наблюдается нарушение пролиферативного ответа на антигены и митогены у T-клеток периферической крови [11] [60]. Кроме того, T-клетки в местах активности болезни при саркоидозе были описаны как активизированные, с увеличенной поверхностной экспрессией HLA-DR и рецепторов IL-2 [24] [45]. Этот фенотип T-клеток подобен таковому при CVID, описанному Wright [65], который предположил, что уникальный фенотип T-клеток, ведущий к измененной функциональной активности может быть ответствен за развитие этих двух болезней у одного индивидуума.

Альтернативное объяснение ассоциации CVID и саркоидоза - то, что саркоидные или саркоид-подобные гранулемы являются результатом патологического взаимодействия между иммунной системой хозяина и инфекционными агентами, которое происходит в результате иммунного дефекта [36]. Например, в свое время, была предположена связь с инфекцией Mycobacterium tuberculosis и недавно полученные свидетельства возобновили интерес к гипотезе о потенциальной роли микобактериальных антигенов в этиологии саркоидоза [1] [17] [26] [34] [50]. Возможно, что подгруппа пациентов с CVID и со связанным дефицитом T-клеток имеет предрасположенность к микобактериальной или другой инфекции. Как только инфекции актвизируются у некоторых пациентов с CVID, следует формирование саркоид-подобных гранулем как проявление патологического взаимодействия между макрофагами и антигеном. Недавний анализ экспресии генов T-клеточных рецепторов на участких реакции Квейма-Зильцбаха, показал гетерогенность и олигоклональность, совместимую с ответом T-клеток на специфический антиген [28], что также было замечено при локальном T-клеточном ответе на инфекционные агенты, такие как микобактерии.

Диагностические соображения

Описанный ряд пациентов позволяет выдвинуть на первый план клиническую связь CVID и саркоидоза. Врачи, которые занимаются лечением пациентов с одной из этих болезней, должны быть готовы к возможности, когда другая болезнь может развиваться у того же самого пациента и что может быть небходима дополнительная терапия для второй болезни. Соответственно, саркоидоз должен подозреваться у пациентов с CVID, у которых развивается гепатомегалия, повреждения глаз, лимфаденопатия и/или гиперспленизм. Также CVID должен подозреваться у пациентов с саркоидозом, у которых развивается увеличенная восприимчивость к инфекциям, тромбоцитопения или не развивается характерная гипергаммаглобулемия.

Наконец, пациенты описанные в этом сообщении, имеют некоторые клинические признаки, которые не являются ни обычными у пациентов с CVID, ни обычными у пациентов с саркоидозом. Следовательно, возможно, что пациенты с CVID и саркоидозом представляют отдельный клинический синдром, характеризованный начальными клиническими проявлениеями в детстве, гепатомегалией, гиперспленизмом, саркоидозом и CVID.