Southern Medical Journal Vol. 93, No. 6 June 2000

Неказеозная гранулематозная болезнь при общей вариабельной иммунной недостаточности

Naveen Kanathur, MD, Ryland P. Byrd, JR., MD, Cheryl L. Fields, MD, and Thomas M. Roy, MD
From the James H. Quillen Veterans Affairs Medical Center, Mountain Home, Tenn: and the Departments of Pulmonary Medicine and Allergy and Immunology, James H. Quillen College of Medicine, East Tennessee State University, Johnson City.

Реферат

Пациенты с общей вариабельной иммунной недостаточностью (CVID) иногда имеют параллельную неказеозную гранулематозную болезнь (GD). Гранулематозная болезнь, ассоциированная с CVID, имеет много общих клинических свойств с саркоидозом. Некоторые исследователи считают, что GD, ассоциированная с CVID - фактически является саркоидозом, который имеет атипичные проявления из-за иммунодефицита пациента. Однако, другие исследователи считают, что GD, ассоциированная с CVID является иным саркоид-подобным гранулематозным процессом.

Введение

Общая вариабельная иммунная недостаточность (CVID) - первичный иммуннодефицит, характеризованный нарушением синтеза антител В-лимфоцитами. Пациенты с этим состоянием часто имеют рекуррентные бактериальные инфекции, особенно часто легких и верхнего респираторного тракта (11). Этиология CVID неизвестна. У пациентов с CVID были описаны различные иммунологические ненормальности. Хотя наиболее часто встречаются ненормальности, связанные с B-клетками, до 50 % пациентов с этой болезнью также имеют функциональные дефекты T-лимфоцитов (2, 4-6).

Приблизительно 10 % пациентов с CVID имеет неказеозную гранулематозную болезнь (GD) (7,8). С другой стороны, пациенты с Х-сцепленной гаммаглобулинемией имеют подобный с CVID профиль инфекционных осложнений, но о GD в этой группе пациентов не сообщалось. Поэтому предполагается, что GD ассоциированная с CVID, не связана с рекуррентной или персистирующей инфекцией. Инфекционные агенты не были идентифицированы в гранулематозных повреждениях 50 пациентов с GD-CVID, описанных в англоязычной литературе (4,7-14). Мы сообщаем еще об одном пациенте с CVID, у которого развилась мультисистемная неказеозная гранулематозная болезнь.

История болезни

У 67-летнего белого мужчины CVID была диагностирована при оценке рекуррентной инфекции нижнего респираторного тракта. При диагностировании CVID уровень IgG был низким 391 mg/dL (норма 565-1,765 mg/dL) с дефицитом IgG подклассов 1 и 2. Уровни IgG3, IgG4. IgA, IgВ, IgE и IgM были нормальными. Пациент не имел сопутствующих болезней и не получал терапию, которыя могла бы объяснить гипогаммаглобулинемию. Также не имелось воздействия металлов и органической пыли. Контакта с больными туберкулезом не было. До начала лечения внутривенным иммуноглобулином, лечение эпизодических легочных инфекций проводилось антибиотиками широкого спектра действия.

Пациент наблюдался в течение 3 лет. Уровни IgG, IgG1 и IgG2 оставалось ниже нормы. Затем развилась одышка, кашель, усталость и общее недомогание. Лихорадки, озноба, боли в груди и потери веса не было. Мочеполовых и гастроинтестинальных жалоб также не было. Физикальная экспертиза показала тахипноэ (28 дыханий в минуту) и тахикардию (120 ударов в минуту). Склеры были желтушными. Наблюдалось притупление перкуторного звуков в базальных отделах. При аускультации были слышны двусторонние потрескивания. Пациент был умеренно тучным, селезенка пальпировалась на 5 см ниже реберного края. Печень не была увеличена. Периферические лимфатические узлы не пальпировались. Кожных повреждений не имелось. Остальная часть физикальной экспертизы была без особенностей.

Лабораторные исследования: общий билирубин 2.7 mg/dL (норма 0.2-1.0 mg/dL), щелочная фосфатаза 143 U/L (норма 88-120 U/L), аспартат аминотрансфераза 97 U/L (норма 15-46 U/L), аланиновая аминотрансфераза 103 U/L (норма 7-56 U/L), гемоглобин 8.4 g/dL, гематокрит 24.3 %. В мазке периферической крови были обнаружены эллиптоциты и незрелые эритроциты. В сыворотке были обнаружены агглютинины. Рентгенограмма грудной клетки показала двусторонний плевральный выпот и узловые инфильтраты. Исследование функции легких показало серьезный рестриктивный дефект. Туберкулиновая кожная проба была отрицательной.

Чтобы определить причину легочных инфильтратов была выполнена фибробронхоскопия. Трансбронхиальная биопсия показала неказеозные гранулемы. Биопсия плевры также показала неказеозные гранулемы. Плевральная жидкость была экссудативной. Микроскопические и культуральные исследования ЖБАЛ и плевральной жидкости не показали присутствия бактериальных, микобактериальных или грибковых организмов. Биопсия костного мозга показала аутоиммуннную гемолитическую анемию.

Было начато лечение кортикостероидами (60 мг в день). Пацинт также получал иммуноглобулины внутривенно (400 мг/кг в месяц). При терапии в течении 6 недель улучшения гематологических, клинических или рентгенографических ненормальностей не произошло. Затем была проведена спленэктомия. Селезенка была сильно увеличена и весила 1500 г. Пункционная биопсия печени, сделанная во время спленэктомии, показала неказеозные гранулемы, подобные обнаруженным в селезенке.

После операции пациент продолжал получать преднизон и иммуноглобулины внутривенно в течение 12 месяцев. В течение этого времени все симптомы разрешились. Патология рентгенограммы грудной клетки разрешилась, функция легких и печени нормализовались. В течение последних 3 лет после отмены кортикостероидов он продолжил иметь перемежающиеся легочные инфекции и умеренную анемию. Рентгенографических или биохимических признаков рецидива гранулематозной болезни не наблюдалось.

Обсуждение

В настоящее время дискутируется, должно ли присутствие неказеозных гранулем при CVID рассматриваться как атипичная экспрессия саркоидоза или как отдельное клиническое состояние (4,7,11). Саркоидоз и GD-CVID имеют клинические подобия и различия, что делает их дифференцирование трудным.

Неказеозные гранулемы, обнаруженные при GD-CVID гистологически неразличимы от саркоидных гранулем. Склонность к определенному возрасту и полу пациентов, присутствие нарушений клеточного иммунитета и мультиорганное поражение, характерны для обоих состояний. Уровень АПФ неспецифичен для саркоидоза и не позволяет различить эти две болезни. Уровни АПФ нормальны или увеличены и при GD-CVID и при саркоидозе. Уровни АПФ могут увеличены у пациентов с CVID (7,8).

GD-CVID и саркоидоз имеют важные клинические различия. Пациенты с саркоидозом обычно имеют высокие уровни иммуноглобулинов в сыворотке и не имеют рекуррентных бактериальных инфекций, принимая во внимание, что для пациентов с GD-CVID справедливо противовположное (8). Расовые предпочтения, наблюдаемые при саркоидозе (чернокожие), не отмечены при GD-CVID, которая более часто происходит у белых пациентов.

Хотя обе болезни являются мультисисмемными, имеются различия паттерна поражения органов (7,8). Наиболее заметными являются различия в частоте поражения легких и селезенки. Более 90 % пациентов с саркоидозом имеют поражение легких (15,16). Это намного больше чем при GD-CVID, где 10 % пациентов имеют легочные гранулемы. О гранулемах селезенки сообщалось у 50-60 % пациентов с саркоидозом, в то время как только 20 % пациентов с GD-CVID имеет гранулемы селезенки (8). Хотя спленомегалия описана у 50 % пациентов с CVID, приблизительно 80 % пациентов с GD-CVID имеет увеличенную селезенку (8,17,18). Таким образом, присутствие гранулем при CVID сильно связано со спленомегалией (19). Напротив, только 5-15 % пациентов с саркоидозом имеют спленомегалию (20).

Аутоиммуннные процессы происходят у 22-28 % пациентов с CVID (2). Однако, когда GD происходит при CVID, процент аутоиммуннных состояний увеличивается до 53 % (7). Аутоиммуннные процессы редки у пациентов с саркоидозом. Наш пациент имел аутоиммуннную гемолитическую анемию.

Оптимальная терапия GD-CVID не известна. Большинство пациентов получали комбинацию кортикостероидов и иммуноглобулинов внутривенно, что приводило к уменьшению гранулематозной инфильтрации, уменьшению спленомегалии, лимфаденопатии, болезни глаз и гематологических ненормальностей (8,10). Дозировка преднизона обычно составляла 30-60 милиграмм в день в течение 3-6 месяцев с постепенным снижением до минимально эффективной дозы.

У большинства пациентов внутривенные иммуноглобулины используются чтобы предотвратить легочные инфекции и вероятно они имеют минимальное влияние, если вообще таковое имеется, на GD связанную с CVID (7,8). Типичная доза составляет 200-400 милиграмм / кг в месяц, с коррекцией дозы в зависимости от нормализации циркулирующих уровней IgG. У одного пациента с GD-CVID проводилось лечение только внутривенными иммуноглобулинами с значительным улучшением (14). Улучшилось бы состояние этого пациента спонтанно, без лечения, остается неизвестным.

Спленэктомия была выполнена у 11 пациентов с GD-CVID (7,8,10) из-за рефрактерного гиперспленизма и/или гемолитической анемии. Спленэктомия позволила контролировать гематологические ненормальности у этих пациентов. Кроме того, некоторые пациенты с GD-CVID улучшились после спленэктомии. Аутоиммуннная гемолитическая анемия и GD у нашего пациента также улучшились после спленэктомии. Однако, это конечный результат терапии и эффект кортикостероидов на GD у этих пациентов не может быть отделен от влияния спленэктомии.

Чтобы объяснить развитие GD у пациентов с CVID были предложены различные механизмы. Первоначально считалось, что гранулемы были ответом скомпрометированной иммунной системы на персистирующий антиген. Однако, такой антиген не был идентифицирован. Позднее, формирование гранулем у пациентов с CVID пытались связать с патологической функцией макрофагов, дефицитом интерлейкина-2, дефицитом CD4+, дефицитом T-клеток, нарушением баланса цитокинов, приводящей к нарушению презентации антигена, увеличением числа патологических CD8 лимфоцитов и фактором некроза опухоли (TNF) (7,8,11,19, 21).

Недавно было предположено, что пациенты с GD-CVID являются носителями аллеля TNF, который вносит вклад в высокие уровни TNF и гранулематозные осложнения у этих пациентов (19). Какие именно из предложенных механизмов играют в развитии GD-CVID, остается неизвестным.