Chest Volume 117 Number 4 April 2000

Циркуляция Д-димеров у пациентов с саркоидозом

Andrew F. Shorr MD, MPH, Oleh W. Hnatiuk MD, FCCP
Pulmonary & Critical Care Medicine Service, Department of Medicine, Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC.

Реферат

Цель исследования: определить связь D-димеров (DD) с маркерами активности болезни у пациентов с саркоидозом. Дизайн исследования: проспективный, обсервационный анализ. Место проведения: пульмонологическая клиника высокоспециализированной медицинской помощи при университете. Пациенты: индивидуумы с недавно диагностированным саркоидозом. Результаты: в группе из 28 пациентов DD+ были 39.3 %. Статус DD коррелировал с рентгенографической стадией болезни (p = 0.035), DLCO (p = 0.026), АПФ (p = 0.006) и наличием одышки (p = 0.034). DD+ пациенты в 3.8 раза более вероятно имели рентгенографические свидетельства внутритканевой болезни. Не обнаружено связи DD с FVC или FEV1. Вывод: DD часто положительны у пациентов с саркоидозом. DD связаны с активностью болезни, что подтверждается рентгенограммами, исслдеованием функции легких и серологическими маркерами воспаления.


Считается, что интра-альвеолярная активация каскада коагуляции, ведет к накоплению фибрина в легочном интерстиции и альвеолах [1] [2] [3] [4]. Накопление фибрина, в свою очередь, может служить матриксом для формирования коллагена [5]. Фибрин и продукты его деградации усиливают воспаление, модулируя хемотаксис и повреждение эндотелиальных клеток [6]. Гистологические исследования показали, что при некоторых болезнях легкого области накопления фибрина соответствуют участкам последующего фиброза [7].

Коагуляция и фибринолитическая система также участвуют в патогенезе саркоидоза. Hasday [8] отметил увеличение прокоагулянтной активности в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с саркоидозом, в то время как Kobayashi [9] показал, что активность белка C была уменьшена в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с саркоидозом. Наконец, степень прокоагулянтной активности альвеолярных макробактериофагов при саркоидозе коррелировала с рентгенографической стадией болезни [2].
Д-димер (DD), являющийся конечным продуктом деградации фибрина, может служить маркером активности фибринолитической системы. Уровень DD может быть легко измерен. Уровни DD коррелируют с активностью болезни при системной красной волчанке и болезни Крона [10] [11].

Вследствие значимости фибринолиза при саркоидозе и связи между DD и активностью болезни при болезнях, потенциально подобных саркоидозу, мы выдвинули гипотезу, что уровень DD коррелирует с различными маркерами, которые часто используются, чтобы оценить активность саркоидоза. Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели оценку DD у пациентов с недавно диагностированным саркоидозом.

Материалы и методы

Пациенты

Пациенты, диагностированные с саркоидозом в нашей легочной клинике между июнем 1997 г. и июнем 1999 г. имели право участвовать в этом исследовании. Диагноз саркоидоз был основан на гистологическом подтверждении наличия ненекротических гранулем при отсутствии грибковых или микобактериальных организмов. Критерии исключения из исследования: возраст < 18 лет; клинический диагноз саркоидоза без гистологического подтверждения и лечение кортикостероидами (оральными или ингаляционными) в предшествующие 12 месяцев. Наша клиника - центр высокоспециализированной медицинской помощи при университете. Исследование было одобрено Walter Reed Army Medical Center Human Use Committee. Каждый пациент дал письменное согласие на участие в исследовании.

Результаты

В течение исследования была проведена оценка 31 пациента на подозреваемый саркоидоз. У двух пациентов бронхоскопия не дала результатов и они были исключены из дальнейшего исследования. Еще у одного пациента, наиболее вероятным диагнозом был не саркоидоз. Таким образом, группа состояла из 28 индивидуумов. Как показано в Таблице 1, средний возраст групы был 38.2±5.4 лет, 64.3 % пациентов были мужчинами и 67.9 % были афро-американцами. Наиболее обычным рентгенографическим проявлением была стадия I болезни, которая была замечена у 20 пациентов (71.4 %). DD+ были 39.3 % (доверительный интервал 95 %). У десяти пациентов была случайно замеченная бессимптомная двусторонняя грудная аденопатия. Только один из них был DD+, в то время как остальные девять были DD- (p = 0.041).

Таблица 1. Характеристики пациентов

Характеристика

Значение

Количество пациентов28
Возраст, лет
Средний38.2 ± 5.4
Диапазон26-49
Пол
Мужчины18 (64.3)
Женщины9 (35.7)
Раса
Афро-американцы19 (67.9)
Белые9 (32.1)
Стадия I

20 (71.4)

DD+11 (39.3)

DD+ пациенты существенно не отличались от DD- пациентов по демографическим даным. Большинство пациентов в каждой группе были мужчинами. 81.8 % DD+ индивидуумов были афро-американцами по сравнению с 52.9 % DD- (p = 0.226). Средний возраст этих двух групп также был одинаков (37.9 и 38.8 лет соответственно; p = 0.835). Частота внелегочного вовлечения также не отличалась. Один DD+ пациент имел озноблённую волчанку, в то время как один DD- пациент имел увеит.

Статус DD хорошо коррелировал с рентгенографической стадией болезни (p = 0.035) (таблица 2). Например, 6 из 20 пациентов со стадией I были DD+, в то время как 4 из 6 пациентов с стадией II саркоидоза были DD+. Интересно, что DD чаще были замечены у пациентов с рентгенографическими свидетельствами интерстициальной болезни (стадии II и III). DD + пациенты в 3.8 раза более вероятно имели интерстициальное вовлечение. Также, DD+ пациенты чаще сообщали об одышке (p = 0.034). Присутствие других легочных признаков (боль в груди и кашель) не отличалось между этими двумя группами.

Таблица 2. Категории пациетов

Переменные

DD+ пациенты (n = 11)

DD- пациенты (n = 17)

p

Пол 0.444
Мужчины6 (54.5)12 (70.6)
Женщины5 (45.5)5 (29.4)
Раса

0.226
Афро-американцы9 (81.8)9 (57.9)
Белые2 (18.2)8 (47.1)
Рентгенографическая стадия

0.035
00 (0)1 (5.9)
I6 (54.5)14 (83.2)
II4 (36.4)2 (11.1)
III1 (9.1)0 (0)
Симптомы
Отдышка7 (63.6)4 (23.5)0.034
Кашель1 (9.1)4 (23.5)0.619
Боль в груди2 (18.2)3 (23.5)0.971

Кроме рентгенографической стадии и одышки DD+ и DD- пациенты различались по DLco (Таблица 3). DLco у DD+ пациентов был значительно ниже (57.2 % и 70.5 % соответственно; p = 0.026). Другие спирометрические данные DD+ пациентов от DD- пациентов существенно не отличались. Девять (81.8 %) DD+ пациентов и 11 DD- пациентов (64.7 %) имели нормальную функцию легкого.

Таблица 3. Непрерывные переменные

ПеременныеDD+ пациенты (n = 11)DD- пациенты (n = 17)p
Возраст, лет37.9 ± 5.638.4 ± 5.40.835
Спирометрия
FEV1 , % 86.1 ± 13.891.6 ± 14.40.317
FVC, %86.7 ± 12.393.1 ± 14.50.235
D LCO, % 57.2 ± 10.670.5 ± 16.50.026
Маркеры воспаления
ACE, IU/L47.9 ± 23.125.9 ± 15.30.006
ESR, mm/h39.8 ± 42.824.3 ± 24.80.234
CRP, mg/dL0.94 ± 1.201.14 ± 2.030.742

Уровень АПФ был значительно выше у DD+ пациентов. В Таблице 3 показано, что средний уровень АПФ был 47.9±23.1 IU/L у DD+ пациентов, в то время как у DD- пациентов 25.9±15.3 IU/L (p = 0.006). Затем мы проанализировали АПФ как категорию, а не как непрерывную переменную, чтобы определить частоту увеличения уровней АПФ в этих двух группах. Анализ показал, что уровни АПФ более часто были увеличены у DD+ пациентов. Уровень АПФ был увеличен у семи DD+ пациентов (63.6 %) и только у двух DD- пациентов (11.8 %) (p = 0.01). В терминах других воспалительных маркеров (Таблица 3), скорость оседания эритроцитов была выше у DD+ пациентов, но это различие не было статистически значимым. Также не имелось различий между двумя группами по уровню С-реактивного белка.

Обсуждение

В исследовании было обнаружено, что уровни DD часто увеличены у пациентов с недавно диагностированным саркоидозом. Это говорит об активизации фибринолитической системы при саркоидозе и что это может быть связано с активностью болезни, что подтверждается рентгенограммой, одышкой, DLco и уровнем АПФ. Наши результаты подтверждают и добавляют новые данные к предыдущим исследованиям системы коагуляции при саркоидозе.

Однако, предшествующие работы чаще изучали клеточный состав бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) чем серологические маркеры фибринолиза. Использование легко измеряемого серологического маркера фибринолиза при саркоидозе является важным, так как БАЛ, обычно не выполняется при оценке и лечении пациентов с саркоидозом. Кроме того, при оценке БАЛ можно пропустить воспалительную активность вне легкого.

Предыдущие исследования каскада коагуляции у пациентов с саркоидозом показали, что БАЛ этих пациентов содержит увеличенные уровни белка C [9]. Кроме того, уровни активизированного белка C в БАЛ связанны с более низкими уровнями его ингибитора у пациентов с саркоидозом [9]. Другой маркер активации какскада коагуляции, комплекс тромбин-антитромбин III, также выше в БАЛ у пациентов с саркоидозом [9]. Другие посредники и маркеры коагуляции - тромбопластин и продукты деградации фибрина, также увеличены в BAL [15]. Кроме клеточных компонентов BAL, альвеолярные макробактериофаги демонстрируют увеличенную прокоагулянтную активность.

Chapman [2] обнаружил, что активность активность альвеолярных макрофагов у пациентов с саркоидозом почти в три раза выше, чем в группе контроля. Исследования, которые изучали маркеры серьезности легочной болезни при саркоидозе и прокоагулянтную активность, сообщили о связи между ними [2]. Hasday [8] отметил, что отношение прокоагулянтной активности и уровней активаторов плазминогена, коррелировало со степенью альвеолита в БАЛ, в то время как Chapman [2] сообщил что только пациенты со стадией II или III саркоидоза имели увеличенную прокоагулянтную активность.

Perez [16] обнаружил DD в БАЛ 8 из 10 пациентов. Статус DD в БАЛ коррелировал с процентом лимфоцитов в БАЛ. Была выдвинута гипотеза, что DD могли бы служить маркером активности болезни. Наша работа отличается от этого исследования несколькими существенными моментами. Во-первых, больший объем исследования и уверенность относительно состава группы пациентов с нелеченным, недавно диагностированным саркоидозом, увеличивает валидность наших выводов. Большее число пациентов увеличило возможности исследования обнаружить клинически важные закономерности. Кроме того, отказ от использования профильного дизайна исследования, позволил нашим результатам менее сильно зависеть от подбора группы. Во-вторых, мы сосредоточились на измерениях, обычно используемых при оценке и лечении пациентов с саркоидозом. Связь между рентгенографической стадией, результатами исследования функции легких, легочными признаками, серологическими маркерами воспаления и статусом DD, ранее не исследовалась. В-третьих, факт, что мы наблюдали существенные различия по статусу DD, подчеркивает, что вряд ли наши результаты являются следствием систематической ошибки и что DD, вероятно, является маркером основного патофизиологического процесса или является следствием общей активности воспалительного процесса. Связь с рентгенограммой и DLco выдвигает на первый план предположение, что DD может быть полезен при лечении болезни. Эта гипотеза, однако, требует формальной проверки, но наши результаты говорят, что такие исследования будут полезны.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Большинство пациентов в этом исследовании было мужчинами, а саркоидоз более часто замечен у женщин [17]. Тем не менее, по другим демографическим переменным, наша группа была подобна типовому составу группы больных саркоидозом в Соединенных Штатах и состояла из молодых афро-американцев с преобладанием стадии I болезни, замеченной при рентгенограмме грудной клетки. Используемый нами метод агглютинации в латексе в отличие от твердофазного иммуноферментного анализа дает результаты визуально. Наше решение использовать этот тест было основано на факте, что это наиболее доступный инструмент для измерения DD и один из наименее дорогих. Таже, мы измеряли FVC а не общую емкость легких (TLC). FVC - только приближение TLC и, таким образом, мы, возможно, не сумели обнаружить различия в объеме легкого, когда они фактически существовали. Когда FVC нормальна, ограничение TLC исключается с прогностической ценностью почти 98 %. Поэтому, так как большинство пациентов в нашем исследовании имели нормальный или почти нормальные уровнь FVC, маловероятно, что прямое измерение TLC исказило наши результаты [18].

Уровень DD часто увеличен у пациентов с саркоидозом. Это подразумевает, что система коагуляции у этих пациентов активизирована. Вопрос, является ли увеличение уровня DD следствием общей активации каскада воспалительных реакций или представляет собой более специфический патофизиологический процесс, требует дальнейшего исследования. Статус DD также связан со интерстициальным вовлечением, присутствием одышки, более низким DLco и увеличенным уровнем АПФ. Вследствие этого, DD может служить маркером активности саркоидоза.