Tohoku J. Exp. Med., 2004, 202 (4), 275-282

Продолжительное использование кортикостероидов в составе глазных капель задерживает спонтанную ремиссию легочного саркоидоза

Masayuki Nara, Kan Sasamori, Sanae Shimura, Hiromasa Ogawa, Satsuki Ishigaki-Suzuki, Miyuki Nagaoka, Tsutomu Tamada, Masakazu Ichinose, Gen Tamura and Toshio Hattori
Department of Respiratory and Infectious Diseases, Department of Cellular Pharmacology, Postgraduate Division, Tohoku University School of Medicine, Sendai 980-8574, and The Third Department of Internal Medicine, Wakayama Medical University, Wakayama 641 -8509

Реферат

Местные кортикостероиды в составе глазных капель обычно используются для лечения саркоидоза глаз. Поскольку ранее сообщалось, что концентрация кортикостероидов в сыворотке была связана с дозировкой кортикостероидов в каплях, можно предположить, что системная абсорбция кортикостероидов из глазных капель может влиять на клинический курс легочного саркоидоза. Чтобы оценить влияние кортикостероидов в составе глазных капель на клинический курс пациентов со стадией I легочного саркоидоза, мы сравнили уровни АПФ в сыворотке и параметры двусторонней внутригрудной лимфаденопатии на рентгенограмме у пациентов, получавших местную терапию бетаметазоном в форме глазных капель для лечения переднего увеита (группа CS) и пациентов, которые не получали никакой терапии (группа CN). Хотя уровень АПФ значительно не различался между группами CS и CN во время постановки диагноза легочного саркоидоза, уровень АПФ в группе CS был значительно выше, чем в группе CN через 20 месяцев после начала лечения местными кортикостероидами (24 IU/ml и 16 IU/ml, соответственно). Размер внутригрудных лимфатических узлов на рентгенограмме легких в группе CS был значительно больше, чем в группе CN через 20 месяцами лечения местными кортикостероидами (82 % и 37 %, соответственно). Эти результаты предполагают возможность, что лечение местными кортикостероидами влияет на клинический курс легочного саркоидоза, индуцируя некоторую задержку спонтанной ремиссии.

Введение

Саркоидоз - хроническая, системная болезнь неизвестной этиологии, которая характеризуется формированием неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем (так называемых саркоидных гранулем). Легкие и внутригрудные лимфатические узлы поражаются почти всегда. Частота внелегочных проявлений, таких как узловатая эритема или увеит, значительно различаются среди различных рас (Newman et al. 1997). Сообщалось, что в Японии, двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия и передний увеит является наиболее обычными легочными и внутриглазными проявлениями саркоидоза, соответственно (Ohara et al. 1992).

Системные кортикостероиды показаны при серьезном поражении глаз, нервной системы или сердца, злокачественной гиперкальциемии и прогрессирующей стадии II (внутригрудная лимфаденопатия с паренхиматозными инфильтратами), III (паренхиматозные инфильтраты без внутригрудной лимфаденопатии) и IV (фиброза) легочного саркоидоза (Newman et al. 1997). Другие пациенты с саркоидозом должны наблюдаться без терапии из-за возможности спонтаной ремиссии (Silver и Messner 1994; Newman et al. 1997). Имеется много сообщений, демонстрирующих неблагоприятные побочные эффекты системных кортикостероидов у пациентов с саркоидозом (Young et al. 1970; Israel et al. 1973; Selroos et al. 1974; Harkleroad et al. 1982: Eule et al. 1986: Izumi 1994: Gottlieb et al. 1997; Reich 2002).

Местные кортикостероиды в составе глазных капель обычно используются для лечения саркоидоза глаз и имеют хорошую эффективность (Silver и Messner 1994; Newman et al. 1997). Сообщалось, что серологическая концентрация кортикостероидов после однократного введения капель в глаза зависила от дозировки стероидах в каплях и что высокие серологические концентрации в сыворотке сохранялись, приводя к подавлению надпочечников (Krupin et al. 1976; Baba et al. 1983). Принимя во внимание эти результаты, мы можем предположить, что системная абсорбция кортикостероидов при местной терапии может влиять на клинический курс легочного саркоидоза. По нашим данным, не имеется исследований, которые показали влияние глюкокортикостероидов в составе глазных капель на клинический курс легочного саркоидоза.

В этом соообщении мы исследовали влияние глазных капель на уровень АПФ в сыворотке и размер внутригрудных лимфатических узлов на рентгенограмме у пациентов со стадией I легочного саркоидоза и обнаружили, что местная кортикостероидная терапия возможно влияла на клинический курс легочного саркоидоза, индуцируя некоторую задержку спонтанной ремиссии при продолжительном использовании, как ранее показано для системной кортикостероидной терапии легочного саркоидоза (Young et al. 1970; Israel et al. 1973; Selroos et al. 1974; Harkleroad et al. 1982; Eule et al. 1986; Izumi 1994; Gottlieb et al. 1997; Reich 2002).

Пациенты

В период с 1990 по 1997 г. мы ретроспективно исследовали истории болезни 128 пациентов с саркоидозом в Tohoku University Clinic and Hospital. Из историй болезни, включавших результаты исследования сердца и глаз, измерения АПФ в сыворотке и рентгенограммы грудной клетки в течение 2 лет или более, для настоящего исследования были отобраны 24 пациента со стадией I легочного саркоидоза. Диагноз легочного саркоидоза был установлен при гистологической экспертизе (присутствие неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем в ткани полученной при трансбронхиальной биопсии легкого), с учетом увеличенного уровня АПФ, отрицательной туберкулиновой кожной пробы, результатов сцинтиграфии с цитратом галлия 67, уровня лизоцима в сыворотке, результатов КТ, исследования ЖБАЛ и клинических особенностей болезни при наблюдении в течение 4 лет или более, с исключением легочного туберкулеза, аллергического пневмонита и микозов.

Группа CN состояла из пациентов со стадией I легочного саркоидоза, которые не имели повреждений глаз на офтальмологической экспертизе и не получали никакого лечения. Группа CS состояла из пациентов со стадией I легочного саркоидоза, которые получали раствор бетаметазона в каплях для лечения переднего увеита. Существенных различий между двумя группами по результатам скеннограммы с Ga67, уровню лизоцима в сыворотке, результатам КТ или ЖБАЛ не имелось. 0.1 % раствор бетаметазона использовался у 10 пациентов группы CS; 3, 5 и 2 пациента получали раствор бетаметазона в оба глаза 6, 4 и 3 раза в день, соответственно. Одна капля 0.1 % раствора бетаметазона содержала приблизительно 0.05 милиграмма бетаметазона (Baba et al. 1983). Все пациенты в группе CS получали местную терапию в течение 1 года или более и имели улучшение симптомов и результатов офтальмологической экспертизы (кроме одного пациента).

Чтобы определить влияние бетаметазона в составе глазных капель на гистологическое исследование легочной ткани, мы выбрали 10 пациентов со стадией I и II легочного саркоидоза (группа CS-2) которые получали глазные капли в течение 4-6 недель до проведения трансбронхиальной биопсии легкого. 0.1 % раствор бетаметазона использовался у 10 пациентов группы CS-2; 2 и 8 пациентов получали капли в оба глаза 6 и 4 раза в день, соответственно. В качестве контрольной группы мы использовали 30 пациентов со стадией I и II легочного саркоидоза (группа CN-2), которые не получали никакого лечения по крайней мере за 4-6 недель до проведения трансбронхиальной биопсии легкого. Результаты гистологической экспертизы в группах CS-2 и CN-2 были сравнены.

Пациенты в группе CN были старше, чем в группе CS группе, хотя различие не было статистически значимым (p=0.11). Пол и раса пациентов были подобными в обеих группах.

Результаты

Уровень АПФ в сыворотке

Во время постановки диагноза легочного саркоидоза, не имелось существенных различий по уровню АПФ в сыворотке между группами CN и CS (24.9±4.0 IU/ml и 26.2±2.3 IU/ml, соответственно). Уровень АПФ у каждого пациента постепенно уменьшался в течение 2 лет или более. Однако, уровень АПФ в группе CN уменьшился сильнее, чем в группе CS. Уровни АПФ в группе CN были значительно ниже, чем в группе CS через 20 месяцев после постановки диагноза или начала местной терапии (15.5±2.4 и 23.8±4.2 IU/ml, соответственно, p=0.037).

Размер внутригрудных лимфатических узлов на рентгенограмме

Как и уровень АПФ, размер внутригрудных лимфатических узлов постепенно уменьшался у каждого пациента. В группе CN наблюдалось большее уменьшение размера внутригрудных лимфатических узлов, чем в группе CS. Имелись статистически значимое различие размера внутригрудных лимфатических узлов размерах между группами CN и CS через 20 месяцев после постановки диагноза или начала местной терапии (36.9+11.9 против 82.2±17.7 %, соответственно, p=0.029).

Неказеозные гранулемы при TBLB

Если один или большее количество образцов биопсийной ткани содержал неказеозные гранулемы, гистологическая экспертиза считалась положительной. Хотя различие не было статистически значимым, положительные результаты в группе CS-2 имели тенденцию наблюдаться реже, чем в группе CN-2 (50.0 и 73.3 %, соответственно, p=0.31).

Обсуждение

Результаты нашего исследования, в котором измерялся уровень АПФ в сыворотке и размер внутригрудных лимфатических узлов на рентгенограмме грудной клетки предполагают, что продолжительное лечение бетаметазоном в форме глазных капель влияет на клинический курс легочного саркоидоза, включая задержку спонтанной ремиссии.

Оценить влияние кортикостероидов на легочный саркоидоз трудно, так как саркоидоз имеет тенденцию иметь доброкачественный клинический курс у большинства пациентов (Newman et al. 1997). Активность АПФ в сыворотке - чувствительный маркер при оценке клинического курса саркоидоза, включая спотнанную ремиссию (DeRemee и Rohrbach 1980; Rohatgi et al. 1981). Размер внутригрудных лимфатических узлов на рентгенограмме грудной клетки изменяется параллельно с активностью стадии I легочного саркоидоза (Newman et al. 1997; The American Thoracic Society et al. 1999). КТ, которая позволила бы более точно измерить размер внутригрудных лимфатических узлов не использовалась в нашем исследовании из-за существенной лучевой нагрузки на пациента.

Серьезность саркоидоза в двух группах нашего исследования во время постновки диагноза была одинаковой, так как уровни АПФ и размер внутригрудных лимфатических узлов значительно не различались между группами. Кортикостероиды в форме глазных капель задержали уменьшение уровня АПФ и размера внутригрудных лимфатических узлов через 20 месяцев после начала лечения. Ранее сообщалось, что что серологическая концентрация кортикостероидов после однократного введения капель в глаза была дозозависимой и что высокие серологические концентрации в сыворотке сохранялись, приводя к подавлению надпочечников (Krupin et al. 1976; Baba et al. 1983). Доза кортикостероидов в глазных каплях в группе CS нашего исследования была подобной концентрации, которая производили подавление надпочечной функции при продолжительном использовании (Baba et al. 1983). Мы предполагаем, что системная абсорбция при местной терапии кортикостероидами неблагоприятно влияет на курс легочного саркоидоза. Необходимо отметить, что наше исследование было ретроспективным, поэтому мы не имели фактических данных о серологических концентрацях кортикостероидов у наших пациентов.

Мы предположили, что курс легочного саркоидоза не зависит от присутствия увеита, так как в литературе мы не смогли обнаружить никаких сообщений относительно неблагоприятного влияния увеита на клинический курс саркоидоза. Кроме того, как известно, более старший возраст является одним из неблагоприятных прогностических факторов (The American Thoracic Society et al. 1999). Пациенты в группе CN группе были старше, чем в группе CS, хотя различие не было статистически значимым. Поэтому, различие между двумя группами по уровню АПФ и размеру внутригрудных лимфатических узлов через 20 месяцев после начала местной терапии было бы более значительным, если бы группы были согласованы по возрасту.

О неблагоприятном влиянии кортикостероидов на курс саркоидоза ранее сообщалось несколькими исследователями (Young et al. 1970; Israel et al. 1973; Selroos et al. 1974; Harkleroad et al. 1982; Eule et al. 1986; Izumi 1994; Gottlieb et al. 1997; Reich 2002). Например, Eule et al. (1986) сообщили об оценке влияния продолжительной системной кортикостероидной терапии на естественный курс бессимптомного легочного саркоидоза. Они обнаружили, что рецидив произошел у 22 % пациентов в леченной группе и заключили, что кортикостероидная терапия не имеет реального влияния на отдаленный курс саркоидоза независимо от рентгенографической стадии (Euel et al. 1986). Izumi (1994) сообщил, что через 10 лет лучший результат наблюдался в нелеченной группе: 24 % пациентов в группе леченной кортикостероидами перорально против 8 % в нелеченной группе, имели персистирующие рентгенографические ненормальности. Клиническое и рентгенографическое ухудшение наблюдалось у 5 % пациентов в леченной кортикостероидами группе, в одном случае достаточно серьезное, потребовавшее непрерывной кислородотерапии, но ни у одного пациента нелеченной группы. Наши результаты совместимы с этими данными несмотря на то, что лечение кортикостероидами производилось местно, в форме глазных капель.

Измерение уровня АПФ в сыворотке или рентгенограмма грудной клетки не показали ранний эффект уменьшения саркоидного воспаления при местном лечении стероидами. Однако, через 4-6 недель местной терапии, неказеозные гранулемы в образцах биопсийной ткани при TBLB в группе CS имели тенденцию обнаруживаться реже (50.0 %) по сравнению с группой CN (73.3 %), хотя различие не было статистически значимым. Как известно, лечение кортикостероидами per os, предотвращает краткосрочное ухудшение рентгенографических результатов и функции легкого (du Bois 1994; Hunninghake et al. 1994; Gibson et al. 1996; The American Thoracic Society et al. 1999). Поэтому, обнаружение, что местная терапия кортикостероидами (глазные капли) имеет тенденцию к уменьшению количества саркоидных гранулем в ткани легкого, совместимо с известным эффектом пероральных кортикостероидов при подавлении острых последствий обширного поражения легких неказеозными гранулемами (Gibson et al. 1996).

Мы обнаружили, что местная терапия кортикостероидами в форме глазных капель влияет на клинический курс легочного саркоидоза путем системной абсорбции, производя некоторую задержку спонтанной ремиссии. Эти результаты должны быть подтверждены проспективным рандомизированным двойным - слепым исследованием с большим количеством пациентов.