В переводе опущен раздел, посвященный обсуждению математического аппарата метода Roughton-Forster

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 169. pp. 1034-1040, (2004)

Диффузионная способность по окиси азота и рекрутирование альвеолярных капилляров при саркоидозе

Anagha R. Phansalkar, Chad M. Hanson, Ahmed R. Shakir, Robert L. Johnson, Jr. and Connie C. W. Hsia
Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas

Реферат

Мы измерили диффузионную способность по окиси углерода (DLco) и окиси азота (DLno), объем легкого, сердечный выброс и парциальное давление кислорода (PO₂) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Мембранная диффузионная способность по окиси углерода (DMco) и легочный капиллярный объем крови (Vc) были оценены исходя из DLco методом Roughton-Forster а также исходя из DLco и DLno, измеренных при одном уровне PAO₂ (модифицированный метод Roughton-Forster, Tamhane с коллегами, Chest 2001; 120:1850-1856). Используя эти методы, мы изучили пациентов со стадией II - III легочного саркоидоза, чтобы определить, (1) позволяет ли модифицированный метод Roughton-Forster точно оценивать DMco и Vc при паренхиматозной болезни легкого и (2) изменяет ли саркоидоз влияние диффузионной способности на сердечный выброс. Мы обнаружили, что оценка DMco и Vc с помощью этих двух методов дала близкие результаты. Величина DMco была непропорционально уменьшена по отношению к Vc при любом данном сердечном выбросе и наклон зависимости DLco от сердечного выброса был немного ниже нормы. Мы обнаружили, что при саркоидозе (1) модифицированный и стандарный метод Roughton-Forster дают сопоставимые оценки DMco и Vc и (2), ограничение диффузии газов происходит прежде всего на мембранном уровне, хотя также имеет нарушение диффузии на капиллярном уровне.

Введение

Диффузионная способность по окиси углерода (DLco) определяет количество окиси углерода (СО), поступившей из альвеолярного воздуха в кровь легочных капилляров через альвеолярно-капиллярную мембрану и впоследствие связанного гемоглобином. Вклад мембраны и эритроцитов в поглощение CO может быть разделен на мембранную диффузионную способность по окиси углерода (DMco) и Vc, соответственно, и может быть измерен методом Roughton-Forster (1). Добавление небольшого количества окиси азота (NO) позволяет одновременн измерить диффузионную способность по окиси азота (DLno). Поскольку NO связывает гемоглобин в 280 раз быстрее чем СО, DLno прежде всего отражает мембранную диффузионную способность (DLno ~ DMno) (2, 3). У здоровых индивидуумов существует сильная корреляция между DLno и DMco при оценке методом Roughton-Forster (3). Однако, сохраняется ли эта корреляция в присутствии паренхиматозной болезни легкого, где коэффициенты диффузии газов в ткани легкого могут быть изменены и может существовать существенная гетерогенность перфузии, не известно.

Наша первая гипотеза заключается в том, что у пациентов с легочным саркоидозом сохраняется сильная корреляция между DLno и DMco. Если это так, это позволяет производить прямую и более точную оценку DLco, DLno, DMco и Vc у пациентов с помощью модифицированного метода Roughton-Forster (3).

Диффузионная способность по O₂, СО и NO при переходе из состояния покоя к физической нагрузке обычно линейно увеличивается относительно сердечного выброса (4). Линейные соотношения также наблюдаются для DMco и Vc. Увеличение отражает процесс ''рекрутирования капилляров'', то есть открытие ранее закрытых резервных капилляров для газообмена, которые полностью не используются в состоянии покоя, то есть происходит разворачивание мембранных поверхностей, открытие и растяжение капилляров с увеличением легочной перфузии и более гомогенным потоком эритроцитов в капиллярах. При болезнях легкого, паттерн ухудшения DLco определяет склонность к развитию артериальной гипоксемии (5). Например, при интерстициальном легочном фиброзе (6), альвеолярное - капиллярные резервы уменьшены, но, кроме того, остающиеся резервы не могут быть привлечены из-за утолщенного альвеолярно-капилярного барьера и уменьшения поверхности и растяжимости капиллярного русла. Следовательно, DLco не в состоянии увеличиваться при увеличения сердечного выброса и насыщение кислородом артериальной крови при физической нагрузке снижается (6). После пульмонэктомии, если оставшееся легкое является здоровым, то есть произошла только потеря альвеолярно-капиллярой поверхности без утолщения мембраны, существующие резервы обычно могут быть использованы при физической нагрузке, чтобы уменьшить развитие артериальной гипоксемии (5, 7). При хронической застойной сердечной недостаточности, DLco при данном сердечном выбросе уменьшена, но является приемлимой в пределах определенного диапазона сердечного выброса. Следовательно, артериальная гипоксемия в этотм случае не является главной лимитирующей особенностью при физической нагрузке (5, 8).

При легочном саркоидозе, альвеолярные неказеозные гранулемы часто облитерируют капилляры. Воспаление также может вызывать утолщение мембраны. Степень, с которой эти патологические изменения влияют на ''рекрутирование капилляров'', неизвестна. Ни одно предыдущее исследование не принимало во внимание влияние сердечного выброса на диффузионную способность и его компоненты.

Наша вторая гипотеза заключается в том, что несмотря на уменьшение альвеолярно - капиллярной поверхности, ''рекрутирование капилляров'' в легком у пациентов со стадиями II - III легочного саркоидоза без явного фиброза сохраняется. Мы оценили связь DLco, DLno и DMco с сердечным выбросом а также DMco и Vc в покое и при физической нагрузке у пациентов с саркоидозом по сравнению со здоровыми индивидууами. Некоторые из этих результатов ранее были сообщены в форме резюме (9, 10).

Пациенты

В исследование были включены 25 некурящих пациентов со стадиями II - III легочного саркоидоза (возраст 39.6 ± 9.2 лет) из специализироованной саркоидной клиники (Parkland Health Systems, Dallas, TX). У всех 25 пациентов было проведено исследование в состоянии покоя; 16 пациентов согласились на исследование при физической нагрузке. Ни один пациент не имел ишемической болезни сердца, неврологической болезни или госпитализации в пределах последних 6 месяцев. Все пациенты подписали информированное согласие. Наблюдательный совет University of Texas Southwestern Medical Center одобрил протокол исследования.

Реультаты

Средняя продолжительность болезни у пациентов с саркоидозом была 6.82 лет (диапазон от 3 месяцев до 20 лет). Все пациенты кроме трех, принимали преднизон; средняя суточная доза преднизона во время проведения исследования была 13.3 милиграмма. У пациентов с саркоидозом гематокрит и гемоголобин были значительно ниже чем в группе контроля. FVC, FEV1 и FEF25-75 % были уменьшены пропорционально, приблизительно до 65 % от нормы, что совместимо с рестриктивным дефектом. Пиковое поглощение O₂ и пиковая нагрузка были уменьшены до 50 % от нормы. Максимальная частота сердечных сокращений была значительно ниже у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля.

Была измерена вентиляция в состоянии покоя и при 80 % от максимальной рабочей нагрузки (самой высокой интенсивности физической нагрузки, которая могла поддерживаться в течение 3-4 минут). Минутная вентиляция и дыхательный объем были значительно уменьшены у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля, принимая во внимание, что частота дыхания была увеличена в состоянии покоя и при физической нагрузке. При каждом уровне рабочей нагрузки, поглощение O₂ и производство CO₂ также были значительно уменьшены, принимая во внимание, что дыхательный коэффициент был подобен у пациентов с саркоидозом и в группе контроля. У пациентов с саркоидозом, сатурация O₂ значительно различалась в состоянии покоя и при физической нагрузке.

Добавление NO в тестовую газовую смесь не изменяло измененные величины DLco, сердечного выброса или объема легкого в обоих группах. Смешанная эффективность при измерении методом возвратного дыхания, была немного ниже у пациентов с саркоидозом. Число дыханий, необходимых для достижения 90 % баланса между тестовым газом и резидентным воздухом альвеол, было 3.8 ± 1.1 у пациентов с саркоидозом и 2.9 ± 0.4 в группе контроля в состоянии покоя (p < 0.005) и 3.6 ± 1.1 и 2.4 ± 0.3 при физической нагрузке, соответственно (p < 0.001). При каждом уровне рабочей нагрузки, DLco и DLno, сердечный индекс и частота сердечных сокращений были значительно уменьшены у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля.

Отношение сердечного индекса к поглощению O₂ были подобны у пациентов с саркоидозом и в группе контроля. Независимость связи DLno и DLco (при стандартных условиях) значительно не различалась между группами. Регрессионный анализ показал DLno = 3.45 DLco - 2.69 (r2 = 0.879) для пациентов с саркоидозом и DLno = 3.59 DLco + 5.14 (r2 = 0.747) для группы контроля. Объединение данных обеих групп значительно улучшило корреляцию (DLno = 4.16 DLco - 6.82, r2 = 0.918). Так как независимость связи DLno и DLco значительно не различалась между группами, данные могли были объединены, что дало корреляцию DLno = 2.42 DMco - 1.87, r2 = 0.865. Аналогично, связь между Vc при оценке с помощью стандартного метода Roughton-Forster и с помощью модифицированного метода Roughton-Forster не различалась между группами; при объединении данных была получена корреляция = 0.961 (r2 = 0.636).

Величина Vc была оценена исходя из DLco при двух различных значениях PAO₂. При любом сердечном индексе, DLco, DLno и Vc были значительно ниже у пациентов с саркоидозом чем в группе контроля; уменьшение DLno было больше, чем уменьшение Vc. Средний наклон зависимости DLco, DLno и Vc от сердечного индекса был на 46 %, 37 % и 33 % ниже, соответственно, у пациентов с саркоидозом чем в группе контроля. Уменьшение было статистически значимым для DLco (p < 0.0001) но не для DLno или Vc.

Обсуждение

У пациентов со стадиями II - III легочного саркоидоза, одновременное измерение DLno и DLco стандартным и модифицированным методом Roughton-Forster, дает сопоставимые оценки DM и Vc. Это согласуется с нашим предыдущим сообщением, сравнивающим эти два метода у здоровых индивидуумов (3) и подтверждает предположение, что DLno является близким приближением истинного DM. Используя эти методы, мы получили данные, которые позволяют непосредственно оценить при физической нагрузке процесс ''рекрутирования'' резервных капилляров для газообмена, которые полностью не используются в состоянии покоя. У пациентов с саркоидозом, DLco, DLno и DMco при данном сердечном индексе, были уменьшены на 50-60 % и Vc приблизительно на 30 %, предполагая, что ограничение транспорта газов преобладающе происходит в пределах мембранного барьера, принимая во внимание, что капиллярные резервы сохраняются лучше. Процесс рекрутирования альвеолярно - капиллярных резервов при возрастании физической нагрузки лишь умеренно нарушен у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля.

Поскольку нарушение вентиляции при саркоидозе преобладающе имеет рестриктивный паттерн и метод возвратного дыхания неизбежно минимизирует эффекты нарушения вениляции по сравнению с методом одиночного вдоха, наблюдаемые ненормальности у наших пациентов были относительно небольшими.

При легочном саркоидозе, рентгенографическая стадия и объем легкого не позволяют предсказать функциональное ухудшение (33). Способность к физической нагрузке часто нарушена, даже если функция легкого относительно не ухудшена в состоянии покоя (34) и прежде всего связана с уменьшением DLco (35). DLco в состоянии покоя составляет 55 % от нормы, указывает на большую вероятность развития артериальной гипоксемии при физической нагрузке (33). Некоторые исследования оценили DM и Vc при саркоидозе. Sharma и Mohler (36) сообщили, что у пациентов с саркоидозом отношение DLco к объему альвеолярной крови не увеличивалось при изменении положения тела с сидячего до лежа на спине, что предполагает уменьшение способности по рекрутированию альвеолярных капилляров. Dujic и коллегами (37) сообщили об уменьшении отношения DLco к объему альвеолярной крови на 11 % и 27 % в стадиях II и III саркоидоза, соответственно. Наши результаты совместимы с данными Saumon с коллегами (38), которые сообщили, чтов стадии II - III болезни поражаются и альвеолярная мембрана и капилляры, но DM ухудшается в большей степени, чем Vc.

Учитывая высокую распространенность поражения сосудов при легочном саркоидозе (39), умеренное ухудшение Vc кажется удивительным. В исследовании аутопсий, сосуды чаще всего поражались вследствие гранулематозного васкулита и микроангиопатии (40) и повреждения были непосредственно связаны с гранулематозными повреждения паренхимы и также наблюдались в стенках окружающих лимфатических капилляров (39). Поврежения при саркоидозе обычно очаговые, с участками дискретного капиллярного воспаления, принимая во внимание, что смежные сосуды относительно не повреждены. Наблюдаемое небольшое увеличение средней толщины альвеолярное - капиллярного барьера является недостаточным, чтобы объяснить уменьшение DL. В то же самое время, септальная интерстициальная ткань количественно увеличена за счет капилляров (41). Вероятно, что при саркоидозе происходит ответвление кровотока в сторону от очагов капиллярного воспаления и облитерации к непораженным областям, что приводит к рекрутированию нормальных капилляров, компенсирует нарушения капиллярной функции и в результате производит более умеренное уменьшение Vc, чем DM. При сопоставимых уровнях инфильтратов на рентгенограмме, ухудшение при физической нагрузке менее серьезно у пациентов с саркоидозом, чем у пациентов с криптогенным фиброзирующим альвеолитом (42). У пациентов с криптогенным фиброзирующим альвеолитом, Hughes с коллегами (6) обнаружили минимальное изменение DLco при физической нагрузке, связаное с заметным увеличением различия альвеолярного и артериального давления O₂ при физической нагрузке. Хотя демография пациентов, данные по гемоглобину и PAO₂ в исследовании Hughes (6) не приводятся, предположив, что эти параметры являются сопоставимыми, мы сравнили среднее значение DLco с нашими данными. Наклон зависимости DLco от сердечного выброса был значительно ниже при интерстициальном фиброзе, чем при саркоидозе. Различный паттерн при двух интерстициальных болезнях легкого, поддерживает концепцию, что DLco является функциональным индексом целостности капилляров. Диффузное альвеолярное воспаление и облитерирующий фиброз при криптогенном фиброзирущем альвеолите значительно нарушают рекрутирование капилляров (6), принимая во внимание, что очаговое и дискретное гранулематозное воспаление при саркоидозе имеет тенденцию сохранять возможность рекрутирования капилляров до стадии IV болезни, когда развивается облитерирующий фиброз.

Мы обнаружили, что при легочном саркоидозе стадии II - III, модифицированный и стандарный метод Roughton-Forster дает сопоставимые оценки DM и Vc в состянии покоя и при физической нагрузке, что ранее было показано для здоровых индивидуумов (3). У пациентов с саркоидозом, DM непропорционально уменьшена относительно Vc, предлагая, что утолщение барьера диффузии газов в кровь вносит больший вклад в ограничение транспорта газов, чем облитерация альвеолярных капилляров. Наклон зависимости DLco от сердечного выброса был значительно ниже при интерстициальном фиброзе, чем при саркоидозе. Это наблюдение вероятно отражает различия гистологического паттерна альвеолярных повреждений при этих двух болезнях, которые должны быть проверены при прямом сравнении этих двух групп пациентов.