Chest. 2004;126:1423-1430.

Саркоидоз у пожилых пациентов

Pascal Chevalet, MD; Renaud Clement, MD; Olivier Rodat, MD; Anne Moreau, MD; Jean-Marie Brisseau, MD and Jean-Patrick Clarke, MD
From the Federation of Geriatric Medecine, Department of Geriatric Medecine, Hopital Leon Bellier; and Departments of Geriatric Medecine, Pathology, and Pulmonary Diseases, Nantes University Hospital, Nantes, France

Реферат

Цель исследования: мы исследовали клинические особенности и курс саркоидоза, диагностированного у пациентов в возрасте > 70 лет. Методы: ретроспективный анализ случаев саркоидоза был сделан в University Hospital, Nantes, France, между 1986 и 2000 г. Диагноз саркоидоз был подтвержден гистопатологически. Случаи рака и активного туберкулеза были исключены. Результаты: 30 пациентов с саркоидозом, диагностированным в возрасте более 70 лет (средний возраст 74 года) были включены в исследование. Изменение общего здоровья (астения и/или анорексия и/или потеря в весе) было частым (53 %) и характеризовало системную форму болезни. Одышка была довольно обычной (23 %). Внутригрудная форма саркоидоза была наиболее частой (43.3 %). Дополнительная биопсия слюнной железы была важным фактором при постановке диагноза (70.6 % биопсий были диагностическими). Наиболее часто использовались оральные кортикостероиды (60.7 %). Курс болезни был умеренным в 81.8 % случаев. Заключение: клинические проявления саркоидоза у пожилых пациентов характеризуется ухудшением общего здоровья. Диагноз саркоидоз в этой возрастной группе труден и должен включать дополнительную биопсию слюнную железы. При терапии часто необходимы кортикостероиды. Прогноз у пожилых подобен прогнозу для молодых пациентов.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь, наиболее часто поражающая легкие и средостение. Хотя саркоидоз у пожилых редок, необходимо определить клинические особенности, курс болезни и терапию в этой группе пациентов.

Пациенты

В исследование были включены все пациенты, у которых саркоидоз был диагностирован в возрасте > 70 лет в University Hospital, Nantes, France. Критерии для включения в исследование были следующие: возраст > 70 лет при постановке диагноза; отсутствие известной истории саркоидоза; подозреваемое внутригрудное или висцеральное вовлечение (согласно клинических данных), положительные результаты биопсии одного или двух различных органов; исключение реакции на лекарственные средства или токсины; отсутствие сопутствующей прогрессирующей неоплазии. Случаи изолированного гранулематозного гепатита, гранулематозные болезни инфекционной этиологии (особенно активный туберкулез) или другие иммунные болезни, ответственные за развитие гранулематозной реакции (болезнь Крона, ревматоидный артрит, целиакия) были исключены.

Этим критериям удовлетворяли 33 белых пациента (21 женщина и 9 мужчин; средний возраст, 74 года; диапазон, от 70 до 81 лет). Диагноз саркоидоз был установлен в возрасте более 75 лет в 23.3 % случаев (n = 7). Средний период наблюдения был 37.8 месяцев. 83 % пациентов проходили лечение в терапевтическом, гериатрическм или пульмонологическом отделении. 6 пациентов были исключены из-за сопутствующего рака (n = 3), сопутствующего активного туберкулеза (n = 1), отсутствия гистопатологических исследований (n = 1) и начала саркоидоза до возраста 70 лет (n = 1).

4 пациента, включенных в исследование (13.3 %), имели историю туберкулеза: у одного первичная инфекция в юности и у 3 легочный туберкулез (у 2 пациентов в возрасте до 40 лет, то есть до постановки диагноза саркоидоз). 2 пациента с недавней инфекцией (< 10 лет) были также включены в исследование. 5 пациентов имели историю аутоиммуннной болезни и 5 имели аллергию.

Внутригрудная форма саркоидоза наблюдалась у 43.3 % пациентов. Системный саркоидоз был обнаружен у 20 % пациентов.

Ухудшение общего здоровья наблюдалось в 53 % случаев. Астения была частой (43 %), особенно при внутригрудной и системной форме саркоидозе. Анорексия была обнаружена в 23 % случаев. Потеря веса (n = 8) была характерна для системной формы саркоидоза, которая вместе с астенией и лихорадкой могла походить на прогрессирующий туберкулез или опухоль. Одышка и кашель были весьма характерны для внутригрудной формы саркоидоза (38 %).

Сухой синдром был отмечен в 16 % случаев (n = 5), как ксеростомия (n = 4) или ксероофтальмия (n = 1). В 2 случаях, при сцинтиграфии наблюдалось увеличение поглощения разиоактивного материала в околоушной железе. Околоушная железа была увеличена в одном случае.

Систематический поиск поражения глаз не проводился. Был отмечен один случай панувеита с двусторонними повреждениями сетчатки. Также, в одном случае были обнаружены признаки старого иридоциклита и осложнения двусторонних повреждений сетчатки.

3 пациента имели выпот в полость перикарда и 3 пациентам был имплантирован кардиостимулятор. Бессимптомных случаев не было. Ухудшение здоровья (53 %) и одышка (23 %) были главными признаками болезни у пожилых пациентов.

Диагностический процесс

Факт, что в большинстве случаев для установления диагноза саркоидоз потребовалось продолжительное время (в среднем 31.2 месяца; диапазон от 3 до 168 месяцев), указывает на трудности, с которыми сталкиваются врачи при постановке диагноза саркоидоз у пожилых пациентов. Биопсия и различные методы визуализации позволили установить диагноз у 17 пациентов. 12 пациентов имели положительные результаты биопсии в двух различных органах. В одном случае, результаты биопсии были неспецифическими и диагноз был установлен при неудаче эмпирической противотуберкулезной терапии.

Кроме этого, при постановке диагноза принимались во внимание следующие данные: лимфоцитоз ЖБАЛ, увеличенный уровень АПФ, результаты сцинтиграфии с галлием 67, неудача противотуберкулезной терапии, отрицательные культуральные исследования для Mycobacterium tuberculosis и отрицательная туберкулиновая кожная проба.

Лимфопения, определяемая как уменьшение числа лимфоцитов < 1,500 /µL, была отмечена в 84.6 % случаев. Средняя лимфопения (n = 26) была 980 /µL (диапазон, от 350 до 1,750). В 3 случаях, лимфопения была < 500 /µL. В некоторых случаях, уровень C-реактивного белка был увеличен в 12 раз (60 %, от 9.4 до 197 mg/L). Гипергаммаглобулемия была найдена у 16 % пациентов (от 13.4 до 28.5 g/L). Увеличение уровня АПФ (44.4 % пациентов) не было эффективным диагностическим тестом в этой группе пациентов. Лимфоцитоз ЖБАЛ был отмечен в 87 % случаев, однако, этот тест выполнялся редко (n = 10). Среди 7 пациентов с лимфоцитозом ЖБАЛ, один пациент не имел внутригрудной болезни на рентгенограмме (КТ не была выполнена). Альвеолит не был обнаружен у одного пациента с внутригрудным саркоидозом .

Исключение активного туберкулеза

Возможность активного туберкулеза была главным опасением для клиницистов. Только у 9.1 % пациентов не проводилось культуральных исследований. ПЦР использовалась один раз. Эмпирическая противотуберкулезная терапия иногда использовалась как диагностический инструмент (n = 5, 22.7 %), даже при том, что ни один из пациентов не имел положительный результат туберкулиной кожной пробы. Результат туберкулиной кожной пробы часто был отрицательным (73 %).

Биопсия

Было выполнено 63 биопсии (66.7 % положительных результатов). У 10 пациентов (33.3 %) биопсия проводилась по крайней мере 3 раза (от 3 до 5) из-за сомнительных и отрицательных результатов. Дополнительная биопсия слюнной железы выполнялась наиболее часто (27 % всех биопсий у 56.7 % пациентов), с весьма удовлетворительными результатами (70.6 % положительных результатов). Результаты бронхиальной и трансбронхиальной биопсии были менее удовлетворительными (38 % положительных результатов). Однако, биопсии, направленные на морфологические или клинические ненормальности (кожа, лимфаденопатия, средостение и т.д.) были весьма полезны.

Вовлечение легкого и средостения

Вовлечение легкого и средостения (56.7 %) может предполагать саркоидоз. КТ (n = 18) была выполнена у 85 % пациентов с внутригрудной формой болезни, подозреваемой на основании клинических или радиологических свидетельств. Сцинтиграфия с галлием 67 была полезна в 6 случаях, демонстрируя внутригрудное поглощение, суггестивное для саркоидоза. Два из этих случаев имели стадию 0.

Описание клинических форм саркоидоза

Внутригрудная форма саркоидоза (n = 13)

Внутригрудная форма саркоидоза часто проявлялась одышкой (n = 4). Плевральный выпот (n = 2) был экссудативным и связан с паренхиматозной болезнью в одном случае (стадия II). В другом случае, (стадия II, положительная биопсия слюнной железы), был обнаружен обструктивный бронхиальный аспергиллез, леченный ингаляционными кортикостероидами и оральным интраконазолом. Внутригрудная форма саркоидоза часто была серьезной (4 пациента со стадией IV, 2 случая смерти, непосредственно связанных с легочным фиброзом). В стадиях III и IV, 54 % пациентов имели внутригрудной саркоидоз (26.6 % всех случаев).

Системная форма саркоидоза (n = 6)

Системная форма саркоидоза была связана с ухудшением общего здоровья (часто с лихорадкой) со сложной клинической картиной. Наблюдалось уменьшение веса (n = 5, > 10 кг в трех случаях), лихорадка в 3 случаях(> 38.5°C у двух пациентов). Часто наблюдалась внелегочная лимфааденопатия и/или гепатомегалия (n = 4). Вовлечение легкого и средостения были обнаружены в 3 случаях. Ревматический синдром с периферическим артритом наблюдался в одном случае. Острое поражение суставов было отмечено в 2 случаях. В другом случае, клиническая картина была связана с невропатией нижних конечностей, параличом лицевого нерва и межреберной болью. Сцинтиграфия с галлием 67 показала средостенное поглощение. Биопсия мышц и слюнной железы показали гранулематозное воспаление. Гранулематозный гепатит был отмечен одном случае. Понос наблюдался в двух случаях, но при колоноскопии никаких специфических повреждений обнаружено не было (неспецифический колит в одном случае). Экссудативный плевральный выпот был обнаружен в одном из этих случаев.

Суставная форма саркоидоза (n = 3)

Суставная форма саркоидоза характеризовалась подострой или хронической воспалительной полиартралгией, больших (n = 3) и малых (n = 2) суставов. В одном случае наблюдалась гранулематозная субпалпебральная маса с поверхностной лимфаденопатией и увеличением околоушной железы. Диффузное поражение мышц и сухожилий произошло в одном случае. Гранулемы были найдены при синовиальной биопсии и биопсии мышцы.

Узловая форма саркоидоза (n = 3)

Узловая форма саркоидоза характеризовалась цервикальной лимфаденопатией (n = 3) и надключичной лимфаденопатией в 2 случаях. Ксеростомия была отмечена в 2 случаях (вовлечение околоушной железы при сцинтиграфии в одном случае).

Кожная форма саркоидоза (n = 3)

В одном случае развилась узловатая эритема (положительная биопсия слюнной железы). В двух других случаях наблюдались специфические эритематозные, чешуйчатые и папулезные гранулематозные повреждения.

Почечная форма саркоидоза (n = 1):

Почечная форма саркоидоза характеризовалась быстро прогрессирующей почечной недостаточностью с гранулематозной интерстициальной нефропатией. Уровень кальция в крови был нормален. Ответ на кортикостероидную терапию был слабым.

Саркоидоз слезных желез (n = 1):

Гранулематозное поражение слезной железы было связано с лимфоцитозом ЖБАЛ в отсутствии рентгенографических признаков болезни. Биопсия слюнной железы была положительна.

Клинический курс

61% пациентов получали кортикостероидную терапию (начальная дозировка преднизона 1 мг/кг в день). Кортикостероидная терапия проводилась у 67 % пациентов с внутригрудной формой саркоидоза и у 56 % с другими формами. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн) использовались в 2 случаях внутригрудного саркоидоза. Одного пациента лечили ингаляционными кортикостероидами. Другие пациенты получили гидроксихлорохин (n = 3), талидомид (n = 1), йодид калия (n = 1) для лечения кожных повреждений.

В целом, курс болезни был удовлетворительным в 82 % случаев (улучшение у 64 % и стабилизации у 18 %). При кортикостероидной терапии, улучшение или стабилизация наблюдалось в 81 % случаев, в том числе у 71 % пациентов с внутригрудной формой и у 50 % пациентов со стадией IV саркоидоза. Болезнь рассматривалась как серьезная у 26.6 % пациентов (поражение легких, почек, периферической нервной системы или глаз). Внутригрудная форма саркоидоза имела более серьезный прогноз: 4 случая смерти против 1 случая при других формах. Два случая смерти были непосредственно связаны с хронической легочной недостаточностью, вторичной к фиброзу (стадия IV). Среди случаев со стадией IV, только один пациент улучшился при лечении; у одного пациента болезнь была стабильной; 2 других пациента имели ухудшение легочной функции. Кортикостероидная терапия при фиброзе была неэффективной, несмотря на дополнительное лечение азатиоприном в двух случаях. Пациент с аспергиллезом улучшился при лечении ингаляционными кортикостероидами в сопровождении итраконазола. Поскольку курс почечного саркоидоза был неблагоприятным, проводился диализ.

Осложнения, связанные с терапией, ретроспективно оценить трудно, но большинство из них имеют инфекционную природу: болезнь легкого, вызванная вирусом цитомегалии, туберкулезный абсцесс (у пациента со стадией IV) и другие инфекции.

Обсуждение

Саркоидоз чаще развивается у молодых пациентов и относительно редко у пожилых (3, 4, 5). В ретроспективном исследовании (с 1951 до 1986 г.) Stadnyk с коллегами (3) обнаружили 17 пожилых пациентов (7.8 %) среди 219 случаев доказанного биопсией саркоидоза. Это единственное исследование, сообщившее о клинических характеристиках и курсе саркоидоза у пациентов старше 65 лет (средний возраст 70.9 лет против 74 лет в нашем исследовании).

Бессимптомных случаев в нашем исследовании не было, принимая во внимание, что саркоидоз у молодых пациентов часто обнаруживатся случайно (6, 7, 8), вероятно из-за большей частоты систематических рентгенографических обследований. Ухудшение общего здоровья (в нашем исследовании 53 %), было менее частым в других исследованиях (6.3 % Judson (9), 16 % Chapelon (6) и 13.7 % Garret и (8)) и часто вело к эмпирической противотуберкулезной терапии (8). Саркоидоз также является возможным объяснением длительной необъясненной лихорадки у пожилых пациентов (10). Поражение легкого и средостения (57 % случаев) было менее частым, чем в других исследованиях (90 % Garret (8), 83 % Chapelon (6) и 82 % Stadnyk (3)).

Поражение суставов происходило в форме хронической, подострой или острой воспалительной полиартралгии или полиартрита, особенно крупных суставов. Однако, острые суставные проявления в нашем исследовании были менее частыми, а хронические суставные проявления, более частыми (6, 11).

У пожилых пациентов часто наблюдается поражение слезных желез (20). Сухой синдром часто присутствует, но его важность вероятно недооценивается. Этот признак часто связан с пораженим околоушных желез. Хотя поражение глаз в нашем исследовании было обнаружено только у 3 пациентов, саркоидоз - частая причина увеита у пожилых (21, 22). Сетчаточный перифлебит - также известное осложнение саркодиоза (23).

Перикардит не является наиболее частой формой кардиосаркоидоза (24), который часто характеризуется нарушением проведения и сердечного ритма (25). В нашем исследовании наблюдались 3 случая перикардита, у 3 других пациентов был установлен кардиостимулятор.

О связи между саркоидозом и микобактериями известно мало. Их участие в развитии саркодиоза может быть вероятным (26, 27). Сообщалось о сочетании саркоидоза и туберкулеза (68). История туберкулеза была довольно частой у наших пациентов (13 %). У одного пациента туберкулез развтился при лечении кортикостероидами.

Биопсия необходима для постановки диагноза саркоидоз. Дополнительная биопсия слюнной железы проста для исполненеия и относительно неагрессивна, но используется редко (6, 28). Результаты биопсии слюнной железы были положительными в 70.6 % случаев и она была более информативна, чем бронхиальная биопсия. Чувствительность была немного лучше, чем у молодых пациентов (6, 29, 30, 31). Диагноз саркоидоз может быть установлен при медиастиноскопии, которая является высоко информативной если имеются средостенные лимфатические узлы, легко доступные для исследования. В таких случаях, трансбронхиальная биопсия может быть не нужной.

Кожная реакция на туберкулин часто была отрицательной (73 % случаев). Увеличение уровня АПФ наблюдалось только в 44.4 % случаев в нашем исследовании (58 % Chapelon (6) и 32 % Garret (8)), поэтому измерение уровня АПФ у пожилых пациентов имеет низкую ценность в диагностическом процессе. Исследование ЖБАЛ и сцинтиграфия с цитратом галлия редко использовались в нашем исследовании. В одном случае, лимфоцитоз ЖБАЛ наблюдался даже когда рентгенограмма легких была нормальной. В нашем исследовании наблюдалась гипергаммаглобулемия (35) и лимфопения (36). Однако, лимфопения - не эффективный диагностический инструмент из-за возможных альтернативных этиологий (туберкулез, недоедание и т.д.).

В целом результаты лечения были удовлетворительными. Только два пациента имели очевидно прогрессирующую болезнь (стадия IV). Период наблюдения был не достаточно продолжительным для того чтобы делать заключения относительно прогноза пациентов со стадией III и IV. Курс болезни рассматривался как удовлетворительный (улучшение или стабилизация) в 82 % случаев в нашем исследовании (по данным Chapelon (6), 82 % для 554 пациентов всех возрастов). 61 % пациентов нуждались в кортикостероидной терапии, что сопоставимо с данными для молодых пациентов (6, 8).

Внутригрудная и системная формы саркоидоза составляли 63 % всех клинических форм болезни у пожилых пациентов. Ухудшение общего здоровья - главный признак саркоидоза, за исключением внутригрудной формы, при которой главными признаками являются легочные симптомы.

Если подозревается саркоидоз, дополнительная биопсия слюнной железы должна проводиться при начальной экспертизе, независимо от клинической формы болезни. Это может позволить уствновить диагноз и избежать потребности в более агрессивных исследованиях. Анализ ЖБАЛ, сцинтиграфия с галлием 67 и эмпирическая противотуберкулезная терапия также могут быть полезны в трудных случаях.

Хотя серьезный, жизнеугрожающий саркоидоз наблюдался в 27 % случаев, вовлечение органов у пожилых пациентов не было более серьезным, по сравнению с молодыми. В целом, курс болезни был у молодых и пожилых пациентов был подобен. У пожилых пациентов, соответствующая терапия ведет к улучшению или стабилизации болезни в > 80 % случаев.