Internal Medicine Vol. 45 p. 659-662, 2006

Саркоидоз острого начала с узловатой эритемой и полиартралгией (синдром Лёфгрена) в Японии: история болезни и обзор литературы

Hiromitsu Ohta, Ryushi Tazawa, Atsushi Nakamura, Yuichiro Kimura, Makoto Maemondo, Toshiaki Kikuchi, Masahito Ebina and Toshihiro Nukiwa
Department of Respiratory Oncology and Molecular Medicine, Institute of Development, Aging, and Cancer, Tohoku University, Sendai

Резюме

Синдром Лёфгрена - острая форма саркоидоза, которая характеризуется узловатой эритемой, двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, полиартралгией или полиартритом. Этот синдром обычен среди белых пациентов, но является редким среди Японцев. Мы представляем 26-летнюю Японскую женщину с синдромом Лёфгрена, которая имела жалобы на полиартрит и узловатую эритему нижних конечностей, которые продолжались в течение 3 месяцев. Рентгенограмма легких показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и узловые затенения. Уровень АПФ был в пределах нормы. Трансбронхиальная биопсия показала неказеозные гранулемы с гигантскими клетками. Ранее сообщалось о 6 случаях синдрома Лёфгрена в Японии. 5 из 7 Японских пациентов с синдром Лёфгрена имели нормальные уровни АПФ, все имели двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. Синдром Лёфгрена должен рассматриваться при исследовании пациента с узловатой эритемой и суставными симптомами, даже если пациент Японец и не имеет респираторных симптомов.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Наиболее часто поражаются легкие (> 90 %), кожа, глаза, печень и лимфатические узлы (1). Синдром Лёфгрена - форма острого саркоидоза, которая характеризуется узловатой эритемой и двусторонней грудной лимфаденопатией в сопровождении артрита или артралгии (2-4). Синдром Лёфгрена обычен среди белых пациентов и редок среди Японцев. В Японии сообщалось лишь о нескольких случаях (5-10). Мы представляем 26-летнюю Японскую женщину с синдромом Лёфгрена. Она имела узловатую эритему и персистирующий полиартрит за 3 месяца до госпитализации. Рентгенограмма показала внутригрудную лимфаденопатию.

История болезни

В нашу клинику поступили 26-летняя женщина, страдающая от узловатой эритемы и полиартрита с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией. Она была здорова до развития двустороннего полиартрита коленных и голеностопных суставов с периартикулярным отеком и узловатой эритемой нижних конечностей за 3 месяца до госпитализации. После консультации ортопеда за 2 месяцами до госпитализации, подозревался ревматоидный артрит. Лечение нестероидными противовоспалительными средствами не улучшило симптомы. Вследствие этого, пациент был направлен к терапевту, который обнаружил двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и направил ее в нашу клинику.

Пациент, незамужняя 26-летняя женщина, работала продавцом в магазине одежды. Она курила 5 сигарет в день в течение 11 лет. Ее дедушка умер от аневризмы аорты, отец имел дилатационную кардиомиопатию, мать имела бронхиальную астму. Физикальная экспертиза показала узловатую эритему нижних конечностей. Лабораторные исследования показали ускоренную реакцию оседания эритроцитов (ESR, 43 mm/h), немного увеличенный уровень АПФ (23. 6 IU/L, норма 7. 7-29. 4 IU/L) и отрицательную туберкулиновую кожную пробу. Анализ газов артериальной крови показал умеренную гипоксемию (PaO₂ 79. 6). Исследование функции легких не показало патологии. ЭКГ показала указала синусовый ритм, 85 ударов в минуту. Холтеровское мониторирование показало 9 суправентрикулярных экстрасистол без желудочковых экстрасистол. Трансторакальное ультрасонографическое исследование не показало ненормальностей. Рентгенограмма и компьютерная томография показали многочисленные узелки и двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. Сцинтиграфия с галлием-67 показала очаги накопления в грудных лимфатических узлах, средостении, надключичных лимфатических узлах и в правом легком.

Бронхоскопия показала усиление сосудистой сети в бронхах. Анализ ЖБАЛ показал немного увеличенное число лимфоцитов и высокое отношение CD4/CD8=8.35. Трансбронхиальная биопсия легкого показала неказеозную гранулему и присутствие гигантских клеток. Был диагностирован синдром Лёфгрена. При лечение преднизолоном (30 милиграмм в день), артрит и узловатая эритема разрешились в течение 2 недель.

Стероидная терапия также уменьшила серологический уровень АПФ (8. 4 IU/ L). Внутригрудная лимфаденопатия также улучшилась. Дозировка преднизолона постепнно снижалась и терапия была прекращена через 18 месяцев. Рецидива в течение 6 месяцев после прекращения терапии не наблюдалось.

Обсуждение

В 1953 г. Лёфгрен описал 212 взрослых пациентов с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, у которых был диагностирован саркоидоз на основании отсутствия свидетельств активного туберкулеза и на гистопатологических свидетельствах саркоидоза, полученных при биопсии в 47% случаев. Лёфгрен продемонстрировал, что узловатая эритема наблюдалась в начале болезни у 113 пациентов, у которых обычно наблюдались суставные симптомы (101 случай, 89 %). Имелась только боль в суставах (20 %) или боль сопровождалась опуханием (69 %) (2, 3). Острая форма саркоидоза с узловатой эритемой, двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и артритом или артралгией особенно часто наблюдается среди молодых женщин из Скандинавских стран и Ирландии и редко происходит среди чернокожих (1-4).

В англоязычной литературе сообщалось о 6 случаях синдрома Лёфгрена в Японии (5-10). Однако, большое количество пациентов с этим синдромом могло быть не замечено. Интересно, что артралгия является редким (только 1. 6 %) признаком саркоидоза у Японских пациентов, но этот признак обычен (25 %-50 %) среди белых (11, 12). Кроме того, узловатая эритема редка (2. 2 %) у Японских пациентах с саркоидозом, хотя поражение кожи наблюдается в 13. 8 % случаев (11). Эти различия могли бы объяснять редкость синдрома Лёфгрена в Японии. Классический синдром Лёфгрена связан с самоограниченной болезнью, с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и узловатой эритемой с поражением суставов. В 1970 г. Caplan (13) сообщил о группе пациентов с саркоидозом с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и периартикулярным воспалением голеностопных суставов, но без узловатой эритемы (13). Это клиническое проявление было признано вариантом синдрома Лёфгрена (4, 14).

Сообщалось, что синдром Лёфгрена связан с HLA-B8 и DR3 у белых (15, 16). Однако, ни один из этих маркеров не был положителен у всех Японских пациентов, у которых это исследование проводилось (17). Частота HLA-B8 и DR3 очень низка у Японцев, что частично могло бы объяснить низкую распространенность синдрома Лёфгрена в Японии. Недавно сообщалость о существенном увеличении частоты гаплотипа CC рецептора хемокина 2 (CCR2) (p < 0. 0001) у Голландских пациентов с синдромом Лёфгрена(18). Этот гаплотип включает четыре уникальных аллеля (А в нуклеотиде 6, 752, А в нуклеотиде 3, 000, T в нуклеотиде 3, 547 и T в нуклеотиде 4, 385), которые не были обнаружены в базе данных Японских SNPs. С другой стороны, уменьшенная частота аллеля G в нуклеотиде 190, является уникальной особенностью Японских пациентов с саркоидозом (19).

Полиморфизм гена CCR2 может быть связан с различной распространенностью саркоидоза и синдром Лёфгрена среди пациентов различной этнической принадлежности. В Европейских исследованиях, синдром Лёфгрена расценивается как признак самоограниченной болезни, которая обычно разрешается в течение 3 месяцев. Пациенты могут иметь боль в суставах, что требует использования НПВС, но стероиды необходимы редко. Однако, 8 % пациентов имели активные симптомы через 2 года после начала болезни, 6 % имеют эпизоды рекуррентного саркоидоза через 2-20 года после постановки диагноза (2).

Кроме того, 4 из 6 Японских пациентов с синдромом Лёфгрена нуждались в стероидной терапии. Симптомы у нашего пациента продолжались в течение 3 месяцев, несмотря на лечение НПВС. По этой причине, была начата стероидная терапия. Симптомы быстро разрешились только после начала стероидной терапии. Поэтому, серьезность синдрома Лёфгрена может отличиться среди пациентов различной этнической принадлежности.

Полиартралгия и узловатая эритема часто наблюдаются при различных болезнях, включая ревматоидный артрит. Хотя приблизительно 75 % Японских индивидуумов с саркоидозом имеют внутригрудную лимфаденопатию и 30 % демонстрируют легочные повреждения при начальной оценке, только 10 % имели респираторные симптомы (11, 12). Ни один из 7 Японских пациентов с синдромом Лёфгрена не имел респираторных симптомов в начале болезни и 5 пациентов имели нормальные уровни АПФ. Однако, все 7 пациентов имели двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. Хотя синдром Лёфгрена в Японии является редким, его возможность должна рассматриваться при диагностировании Японских пациентов с узловатой эритемой и суставными симптомами, даже если пациент не имеет респираторных симптомов.