Chest. 2005;127:472-481

Эндолюминальный стеноз проксимальных бронхов при саркоидозе

Arnaud Chambellan, MD; Philippe Turbie, MD; Hilario Nunes, MD; Michel Brauner, MD; Jean-Paul Battesti, MD and Dominique Valeyre, MD
From Services de Pneumologie et Radiologie, Avicenne University Hospital, Bobigny; and Laboratoire des Explorations Fonctionnelles, Nantes University Hospital, Nantes, France.

Реферат

Цель: эндолюминальный стеноз проксимальных бронхов (ESPB) - потенциально серьезное проявление саркоидоза. Необычные клинические проявления ESPB и вариабельный ответ на терапию требуют особого внимания к постановке диагноза и наблюдению. Дизайн: из 2,500 пациентов с саркоидозом, которые наблюдались в нашей клинике, мы ретроспективно идентифицировали 18 пациентов со стадией 1-3 саркоидоза и ESPB. Были оценены клинические проявления, результаты эндоскопии, исследования функции легких и ответ на терапию. Результаты: респираторные симптомы наблюдались у 17 пациентов (94 %): кашель (89 %), одышка (89 %), хрипы (83 %) и кровохарканье (11 %). Часто наблюдались признаки генерализации (67 %) и внелегочные проявления (72 %) саркоидоза. Наблюдалось 3 бронхоскопических паттерна: одиночный стеноз (n = 3), множественный стеноз (n = 12) и диффузное сужение бронхиального дерева (n = 3). Из 45 ESPB, в левой верхней доле были расположены 44.5 %, в правой верхней и средниих долях по 15.5 % и в левой нижней доле 11 %. Причиной ESPB было интрамуральное утолщение бронхов (n = 16) или внешняя компрессия, связанная с лимфаденопатией (n = 2). Эндобронхиальная биопсия подтвердиоа присутствие гранулем во всех случаях. Отношение FEV1/FVC было < 70 % у 12 пациентов (66.7 %). Наблюдалась корреляция между уменьшением отношения FEV1/FVC и числом ESPB (p = 0.02). Пациенты, леченные кортикостероидами (n = 12) или метотрексатом (n = 1) в течение первых 3 месяцев, имели хороший прогноз, принимая во внимание, что у пациентов, у которых лечение не проводилось в течение более 3 месяцев (n = 4) или которые не получали никакой системной терапии (n = 1), развился стабильный ESPB и персистирующие нарушение функции дыхания. Заключение: ESPB - редкое и серьезное осложнение саркоидоза. Лечение должно быть начато как можно раньше, чтобы избежать развития стабильных стенозированных повреждений и необратимого ухудшения легочной функции.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь неизвестного происхождения, которая может поражать бронхиальное дерево (1, 2). Гранулематозные повреждения обычно происходят в подслизистой основе бронхов, что облегчает постановку диагноза при эндобронхиальной и/или трансбронхиальной биопсии (3). Слизистая бронхов при саркоидозе часто имеет воспаленный внешний вид, с маленькими или большими узелками, содержащими неказеозные гранулемы (4,5). Гранулематозные повреждения более часто поражают дистальную часть бронхиального дерева (6). В стадии 4 саркоидоза, поражение бронхов часто ведет к бронхиальному стенозу, обычно при развитии эндобронхиальных и/или перибронхиальных фиброзных повреждений или, редко, связано с внешней компрессии фиброзированными или кальцинированными лимфатическими узлами (7,8).

В стадии 1-3 саркоидоза, патофизиологические механизмы, ведущие к сужению бронхов включают: (1) воспалительные, отечные повреждения и/или гранулематозная инфильтрация бронхиальной слизистой, подслизистой основы и перибронхиальной ткани (9, 10, 11); внешняя компрессия увеличенными лимфатическими узлами (12, 13); или (3) эндобронхиальные гранулематозные массы (14). Эти редкие проявления часто связаны с респираторными симптомами (15), обструктивными дефектами (16) и имеют типичный вид при бронхоскопии (4, 17). В этом исследовании мы ретроспективно проанализировали пациентов со стадией 1-3 саркоидоза и эндолюминальным стенозом проксимальных бронхов (ESPB). Из-за гетерогенного ответа на лечение, мы хотели охарактеризовать клинические проявления, результаты бронхоскопии, результаты исследования функции легких и ответ на терапию.

Пациенты

Из 2,500 пациентов с саркоидозом, которые наблюдались в нашей клинике в период 1980-2000 г., мы ретроспективно идентифицировали 18 пациентов с ESPB. Средний возраст пациентов был 38.8 ± 10.9 лет, 6 мужчин и 12 женщин. 8 пациентов (44.4 %) были чернокожими. Все пациенты удовлетворяли следующим критериям: (1) саркоидоз был диагностирован согласно критериям ATS/ERS (1), (2) ESPB был определен как сужение просвета бронха по крайней мере на 50 %, включая главные бронхи и сегментарные бронхи, (3) другие механизмы обструкции дыхательных путей были исключены (диффузный интерстициальный легочный фиброз или внешняя компрессия). Были определены два временных интервала: время от начала бронхиальных симптомов (кашель, одышка, хрипы) до диагноза ESPB (T1) и время от постановки диагноза ESPB до начала терапии (T2). Пациенты были классифицированы в две группах согласно времени T2. В группу А были включены пациенты, у которых лечение было начато в пределах 3 месяцев после постановки диагноза ESPB (T2 < 3 месяцев), в группу B были включены пациенты, укоторых лечение было начато более чем через 3 месяца (T2 > 3 месяцев).

16 пациентов получали кортикостероиды, 1 пациент получал метотрексат (пациент 5) и 1 пациент получал ингаляционные кортикостероиды (пациент 16). В группе А (13 пациентов), 12 пациентов получали кортикостероиды с суточной дозировкой от 0.5 до 0.75 милиграмма / кг и 1 пациент получал метотрексат (10 мг в неделю). В группе B (5 пациентов), 4 пациента получали кортикостероиды после 3 месяцев противотуберкулезной терапии и одного пациента лечили только ингаляционными кортикостероидами.

Результаты

Клинические и радиологические особенности ESPB

Диагноз саркоидоза с ESPB был установлен у 14 пациентов (78 %) при оценке для легочных симптомов. У 4 пациентов (22 %), ESPB был выявлен через 2, 6, 12 и 14 лет после постановки диагноза саркоидоз. Респираторные симптомы наблюдались у 17 пациентов (94 %) и включали кашель, одышку (n = 16 каждый; 89 %) и хрипы (n = 15; 83 %).

Симптомы, связанные с внелегочным саркоидозом, были обнаружены у 13 пациентов (72 %). Офтальмологические симптомы включали ксероофтальмию (n = 4; 22 %) и конъюнктивальные фолликулы (n = 3; 17 %). Симптомы, связанные с вовлечением верхнего респираторного тракта наблюдались у 5 пациентов, и включали назальную обструкцию (n = 4; 22 %) и хроническую гнойную ринорею и/или кровотечение из носа (n = 3). Один пациент имел синдром Лёфгрена. Уровень АПФ был увеличен у 10 пациентов (55 %).

Фибробронхоскопия

При постановке диагноза наблюдались три основных паттерна: одиночный стеноз (n = 3; 16.5 %), множественный стеноз (n = 12; 67 %) или диффузное сужение бронхиального дерева (n = 3; 16.5 %). Одиночный стеноз наблюдался в бронхах средней доли у 2 пациентов и в правой верхней доле у 1 пациента. Диффузный ESPB наблюдался при интенсивном воспалении на долевом и сегментарном уровне.

12 пациентов с множественным стенозом имели общее количество 42 ESPB (среднее значение 3.5 ± 1.6). Полное закрытие просвета бронха было обнаружено при 11 ESPB (26 %) и наблюдалось в главном бронхе при 2 ESPB (5 %), в промежуточном бронхе при 1 ESPB, в долевых бронхах при 17 ESPB (40.5 %), в сегментарных бронхах при 15 ESPB (35.7 %) и субсегментарных бронхах при 7 ESPB (16.7 %).

Бронхиальная слизистая на участке стеноза была утолщенной, отечной и воспаленой во всех случаях. Слизистая вне области стеноза была воспаленной у всех пациентов, с грануляциями и узелками у 50 % пациентов. Расширение трахейной шпоры из-за внешней компрессионной лимфаденопатии наблюдалось у 2 пациентов (11 %).

Во всех случаях, по крайней мере одна бронхиальная биопсия показала гранулемы. Из 62 бронхиальных биопсий, выполненных при постановке диагноза, 48 биопсий (77.4 %) показали неказеозные гранулемы. Узелки всегда содержали гранулематозные повреждения (n = 5).

Функция легких

Исследование функции легких при постановке диагноза показало необратимый обструктивный дефект у 12 пациентов (66.7 %). Обструктивный дефект был умеренным у 9 и серьезным у 3 пациентов. Рестриктивный дефект был дополнительно обнаружен у 3 пациентов (16.7 %). Только рестриктивный дефект наблюдался у 5 пациентов (28 %). Функция легких была нормальной у 1 пациента. Уменьшение отношения FEV1/FVC коррелировало с числом наблюдаемых ESPB.

Наблюдение

Средний период наблюдения составлял 56.5 ± 25 месяцев, с продолжительностью лечения кортикостероидами 37.4 ± 19 месяцев. Никаких статистических различий не наблюдалось между продолжительностью наблюдения и продолжительностью терапии между группами А и B.

Наши результаты говорят, что временные интервалы T1 и T2 являются важными. Для группы A, T1 был 0 ± 2.5 месяца, принимая во внимание, что T1 в группе B был 8 ± 8 месяцев (p = 0.004). T2 был 1.0 ±, 0.8 месяцев в группе А и 11.5 ± 4.1 месяца в группе B (p = 0.004). Клинические симптомы, включая одышку и кашель, сохранились у 3 из 5 пациентов группы B (60 %), но лишь умеренные симптомы сохранились у 2 пациентов в группе А (15 %).

В течение периода наблюдения, у пациентов было проведено в среднем 4.6 ± 2.6 бронхоскопических экспертизы. Если лечение было начато немедленно после постановки диагноза (группа A), ESPB полностью разрешился (n = 7; 87 %), кроме одного случая, вероятно связанного с задержкой между началом симптомов и постановкой диагноза (8 месяцев) и еще одного пациента, который имел нарушение архитектуры бронхов. Несмотря на улучшение бронхоскопических повреждений в этой группе, бронхиальная слизистая часто оставалась воспаленной (n = 5; 62 %). Только пациенты в группе B имели персистирующие стенозированные повреждения. Интересно, что независимо от разрешения стеноза, бронхиальные биопсии, выполненные в конце периода наблюдения все еще показывали неказеозные гранулемы в 11 из 20 биопсий (55 %) в группе А и в 4 из 9 биопсий (44 %) в группе B.

Существенное улучшение функции легких (FEV1 и отношение FEV1/FVC) произошло только в группе А. Улучшение произошло в первые 3-6 месяцев после начала терапии. У пациентов в группе А также значительно улучшилась TLC, от 4.56 ± от 0.25 до 4.98 ± 0.90 л (p = 0.005).

7 пациентов (5 в группе А и 2 в группе B) имели рецидив ESPB при снижении дозировки (n = 4) или через 3, 16, и 25 месяцев после прекращения кортикостероидной терапии (n = 3). Все пациенты улучшились спонтанно (n = 2) или после возобновления кортикостероидной терапии (n = 5). Пациент, леченный метотрексатом, также улучшился клинически и радиологически.

Обсуждение

У пациентов с саркоидозом, EPBS может проявляться разнообразными респираторными симптомами и связан с мультисистемной болезнью. Симптомы связанные с дыхательными путями, особенно хрипы, являются необычными при саркоидозе. Клинические проявления EPBS часто ошибочно могут быть приняты за астму, ХОБЛ или легочный туберкулез. Часто это приводит к существенной задержке постановки диагноза и начала терапии у этих пациентов. Бронхоскопия при EPBS очень важна. Она не только позволяет поставить диагноз ESBP, но также дает ценную информацию относительно местоположения, степени поражения и механизма стеноза, а также степени сужения просвета бронха. Одним из наиболее важных наблюдений в нашем исследования является то, что для успешного ответа на лечение при ESPB, необходимо быстрое начало терапии. При раннем начале лечения, удается получить полное разрешение, не только клинических и бронхоскопических ненормальностей, но и легочной функции. Фактически, разрешение обструктивных дыхательных дефектов было связано с ранним началом лечения. Ценность раннего начала лечения при ESPB можно объяснить быстрым развитием фиброзных эндобронхиальных повреждений или тем, что гранулемы в отсутствие терапии, могут стать более резистентными к кортикостероидам. Кроме того, длительный курс терапии, необходимый для лечения этих повреждений, поддерживает гипотезу, что ESPB является серьезным и хроническим осложнением саркоидоза.

Некоторые исследования (7, 8, 20, 21, 22) описали клинические, функциональные и бронхоскопические проявления ESPB. Число пациентов в этих исследованиях было мало, главным образом с фиброзной стадией саркоидоза и внешней компрессией бронхов, что делает трудным категорические заключения (7, 13, 20). Сообщалось о заболеваемости ESPB от 1.33 до 8.1 и даже 25.7 на 100000 пациентов в год (4, 5, 21). Заболеваемость в нашем исследовании была намного ниже, 0.72. Хотя ни в одном из этих исследований не была проведена полная оценка пациентов при постановке диагноза и при лечении, они дали подробное описание этого редкого осложнения и указали некоторые типичные особенности ESPB при саркоидозе (23).

Пациенты с ESPB имели типичные клинические проявления, включающие одышку, кашель, хрипы, внелегочные проявления (8, 11) или признаки генерализации болезни (24), у них часто развивается фиброзный EPBS и они имеют плохой прогноз (7, 22). Присутствие симптомов генерализации болезни (то есть, усталость, потеря веса и лихорадка) часто ведет клиницистов к рассмотрению других болезней, особенно туберкулеза (7). Это подчеркивает важность бронхоскопии с эндобронхиальной биопсией (16).

По данным Sharma (9), Lewis и Horak (10) существует несколько механизмов сужения бронхиального просвета. То, что наиболее часто стриктура обнаруживается в долевых и сегментальных бронхах, предполагает возможность прямой компрессии увеличенными лимфатическими узлами или распространения гранулематозного процесса от лимфатических узлов к бронхам (13). Однако, капсула лимфатического узла является эффективным барьером для такого распространения (24). Хотя компрессия увеличенными лимфатическими узлами может объяснять окклюзию бронхов средней доли (25, 26), болезнь других долей, особенно правой верхней, наиболее вероятно является следствием эндобронхиальной окклюзии, вызванной саркоидными гранулемами в подслизистой основе и часто связана с утолщенной и воспалением слизистой (27). Эти два механизма не являются взаимно исключающими и эти процессы могут происходить одновременно (4). Третьим возможным механизмом, о которм сообщалось в единичных случаях, является развитие эндобронхиальной массы (14).

Постановка диагноза ESPB требует проведения бронхоскопии. Осевая или спиральная КТ полезны для обнаружения фокальных бронхиальных повреждений, но не позволяют определить, является ли данная ненормальность эндобронхиальной, подслизистой или внешней компрессией. Кроме того, КТ давала ложноположительные результаты при определении фокальных бронхиальных ненормальностей у 7.9% (18) и 14.3 % пациентов (28). Обструктивный дефект у пациентов с саркоидозом обычно обнаруживается при исследовании функции легких (15, 16, 29, 30), связан с некоторым этническими группами (30, 31) и часто связан с увеличенной смертностью (32).

Кортикостероидная терапия остается наиболее часто используемой стратегией лечения с доказанной эффективностью для этих повреждений (14, 24, 27, 29). Сообщалось, что дефекты вентиляции улучшалась при кортикостероидной терапии (16, 27, 33, 34). В других исследованиях (21, 22, 35), ответ на стероиды был минимальным. Наши данные показывают, что это может происходить из-за развития раннего рубцового стеноза и уменьшения эффективности кортикостероидов при хроническом ESPB. В нашем исследовании, большинство пациентов, у которых лечение было начато в пределах 3 месяцев после постановки диагноза, имели существенное улучшение.

Наши результаты имеют существенные ограничения. Это ретроспективное исследование, причем некоторые пациенты имели неполные данные. Дизайн исследования отражает редкость болезни. Будущие проспективные исследования были бы чрезвычайно полезны для установления оптимальных методов постановки диагноза и лечения пациентов с ESPB.