Chest. 2003;123:629-632.

Легочная эозинофилия у двух пациентов с саркоидозом после трансплантации легкого

Susan G. Gerhardt, MD; Rubin M. Tuder, MD; Reda E. Girgis, MB, BCh, FCCP; Stephen C. Yang, MD, FCCP; John V. Conte, MD, FCCP and Jonathan B. Orens, MD, FCCP
From the Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine (Drs. Gerhardt, Girgis, and Orens); the Department of Pathology, Division of Cardiopulmonary Pathology (Dr. Tuder); and the Department of Surgery, Divisions of Cardiac Surgery (Dr. Conte) and Thoracic Surgery (Dr. Yang), Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD.

Реферат

Легочная эозинофилия - необычная проблема в легком реципиента. Мы сообщаем о двух уникальных случаях легочной эозинофилии в легочных аллотрансплантатах при саркоидозе. У обоих пациентов после разрешения легочной эозинофилии быстро развился синдром облитерирующего бронхиолита (BOS). Известно, что периферическая эозинофилия - маркер отторжения легочного аллотрансплантата, но ее место в патогенезе BOS остается неясным.

Введение

Легочная эозинофилия - необычная проблема в легком реципиента, возможно из-за продолжительного использования стероидов и других иммуносупрессивных средств. Известно, что периферическая эозинофилия - маркер отторжения легочного аллотрансплантата, но ее место в патогенезе синдрома облитерирующего бронхиолита (BOS) остается неясным (1). У пациентов с саркоидозом, у которых трансплантация не проводилась, легочная эозинофилия является редкой, но клинически существенной легочной болезнью с разнообразными проявлениями, включая синдром Леффлера, острую эозинофильную пневмонию, бронхолегочный аспергиллез и гиперэозинофильный синдром (2).

Несмотря на изменчивость клинических проявлений, гистопатологические изменения в легком подобны, независимо от причины легочной эозинофилии (3). Болезнь в значительной степени является следствием инфильтрации легочной паренхимы эозинофилами, и, в меньшей степени, лимфоцитами, нейтрофилами и плазматическими клетками (3). Также могут быть найдены гигантские клетки и эозинофильные гранулемы Шарко-Лейдена. Воспаление ведет к повреждению альвеолярных стенок, фибринозному экссудату и реактивной гиперплазии типа II (2).

После трансплантции легкого, периферическая эозинофилия может быть маркером острого отторжения; однако, роль эозинофилов в патогенезе клеточного отторжения остается неясной (1). Данные относительно отдаленного результата и осложнениях трансплантации легкого при саркоидозе, ограничены. Мы сообщаем о двух уникальных случаях возникновения эозинофильных инфильтратов в легочных аллотрансплантатах у пациентов с саркоидозом. В обоих случаях легочная эозинофилия сопровождалась развитием BOS.

Истории болезни

Случай 1

Через 27 месяцев после трансплантации левого легкого вследствие кистозно-фиброзного саркоидоза, у 51-летней чернокожей женщины в течение 1 недели развилась одышка, которая усиливалась при физической нагрузке. Одышка в состоянии покоя прогрессировала от умеренной до существенной. Пациент не имел жалоб на лихорадку, ночную потливость, кашель, кровохарканье или боль в груди.

Курс болезни после трансплантации был осложнен развитием нативной аспергилломы легкого, потребовавшей лобэктомии правой верхней доли трансплантата через 33 недели. Персистирование аспергиллеза потребовало продолжительного лечения итраконазолом с дозировкой 200 милиграмм два раза в день. Бронхоскопия показала два эпизода A1B0 отторжения и один эпизод A2B0 отторжения, леченных преднизоном. Бронхоскопия за два месяца до появления жалоб не показала аспергиллеза или отторжения трансплантата. Лечение включало такролимус (3 милиграмма ежедневно), преднизон (5 милиграмм ежедневно), азатиоприн (50 милиграмм ежедневно), ацикловир, омепразолом, эстрогены, правастатин, метопролол, триметоприм / сульфаметаксозол, окись магния, сульфат железа, кальций и витамин D.

Физикальная экспертиза показала затрудненное дыхание (22 в минуту) и потрескивания в левом легком. Лабораторные исследования показали увеличенный индекс лейкоцитов 13,100 / µL и эозинофилов 655 /µL. Спирометрия показала уменьшение FEV1 с 1.09 до 0.93 L (32.6 %) и уменьшение FVC с 1.88 до 1.74 L (49.2 %) за 4 предшествующие недели. Пиковые значения после трансплантации составляли 2.31 л. для FVC и 1.60 л. для FEV1. Рентгенограмма показала очаговые интерстициальные и альвеолярные помутнения в левом легком с бронхоэктазами. КТ показала очаговые помутнения по типу ''матовое стекло'' в левом легком, эмфизема-подобные изменения и фиброз в правом легком.

Для дальнейшй оценки была проведена бронхоскопия и трансбронхиальная биопсия. Культуральные исследования и поиск инфекционных организмов в БАЛ и материалах биопсии дали отрицательные результаты. В материале биопсии были обнаружены эозинофильные инфильтраты с интерстициальными эозинофильными гранулемами по всей легочной паренхиме, что совместимо с острой эозинофильной болезнью легкого без свидетельств острого отторжения.

Проводилось лечение преднизоном, 40 милиграмм в день. Использование триметоприма / сульфаметаксозола и правастатина было прекращено, поскольку эти препараты были наиболее вероятной причиной аллергической реакции. Через 1 неделю было начато лечение атоваквоном для профилактики пневмонии Pneumocystis carinii. Повторная бронхоскопия через 2 недели продемонстрировала минимальное (A1) отторжение с полным разрешением эозинофилии, но КТ по прежнему показывала очаговые помутнения в левом легком. Разрешение рентгенографических инфильтратов не происходило в течение нескольких месяцев. Через 4 недели, наблюдалась прогрессирующее ухудшение функции легкого, совместимое со стадией 1-А BOS, поскольку бронхоскопия не показала признаков эозинофильной болезни, острого отторжения или инфекции, как причины ухудшения легочной функции.

Случай 2

У 54-летней чернокожей женщины через 9 месяцев после трансплантации обоих легких, в течение 2 недель произошло усиление одышки при физической нагрузке, развился кашель с небольшим количеством слизеподобной мокроты и усталость. Она также сообщила об умеренной боли в груди и потере в весе на 3 фунта в течение 1 недели. Лихорадка, ночная потливость и кровохарканье отсутствовали.

Курс болезни после трансплантации был осложнен тромбоэмболией правой почки и селезенки, для лечения которой она получила антикоагулянты. Четыре месяца назад проводилось лечение внебольничной пневмонии. Бронхоскопия, проведенная 2 месяца назад показала облитерирующий бронхиолит, лечение которого проводилось большими дозами циклоспорина (от 150 до 175 милиграмм два раза в день). Повторная бронхоскопия через месяц показала персистирующий облитерирующий бронхиолит и неказеозные гранулемы, совместимый с рекуррентным саркоидозом. Проводилось лечение метилпреднизолоном, 500 милиграмм внутривенно в течение 3 дней, в сопровождении преднизона (60 милиграмм ежеденевно), дозировка которого была снижена до 40 милиграмм в течение 4 недель. Результаты бронхоскопии не показали острого отторжения.

При лечении использовался циклоспорин, 200 милиграмм утром и 225 милиграмм вечером; преднизон, 1 милиграмм/кг в день, азатиоприн, 50 милиграмм в день (дозировка была ограничена из-за лейкопении), ацикловир, метопролол, триметоприм / сульфаметаксозол, омепразол, варфарин, кальций, витамин D, албутерол, ипратропий, клотримазол и метаклопрамид.

Физикальная экспертиза была нормальной. Индекс лейкоцитов был 2,560 / µL с эозинофилами 384 / µL . По сравнению с 2 предшествующими неделями, спирометрия показала ухудшение FEV1 с 1.61 до 1.38 л (59.6 %) и FVC с 1.78 до 1.61 л (62.1 %). Пиковые уровни FVC и FEV1 после трансплантации были 2.13 л и 1.79 л, соответственно. Рентгенограмма показала средостенную аденопатию. КТ показала альвеолярное помутнение в правой верхней доле и средостенную аденопатию. Трансбронхиальная биопсии показала диффузные эозинофильные инфильтраты.

Было продолжено лечение преднизоном 1милиграмм/кг в день, в то время как прием триметоприма / сульфаметаксозола был прекращен. Профилактика пневмонии P. carinii проводилась атоваквоном. Дополнительная бронхоскопия через месяц показала неказеозные гранулемы без признаков эозинофилии. За следующие 4 месяца легочная функция ухудшилась, что совместимо с диагнозом стадии 1-b BOS.

Обсуждение

У двух пациентов с саркоидозом после трансплантации легкого развилась легочная эозинофилия, несмотря на агрессивную иммуносупрессию циклоспорином, преднизоном и азатиоприном. Кроме того, у обоих пациентов впоследствии развился BOS. Интересно, что только у этих двух пациентов трансплантация была проведена вследствие саркоидоза, и что они были единственными двумя случаями эозинофильной пневмонии, наблюдаемой у > 150 взрослых реципиентов легкого в нашем центре.

По сравнению со случаем 2, случай 1 имел более явный экссудативный компонент с многочисленным интраальвеолярными эозинофилами. Случай 2 имел преобладающее интерстициальное вовлечение.

Эозинофилия у пациентов после трансплантации была описана ранее, хотя возникновение чистых эозинофильных инфильтратов без клеточного отторжения происходит чрезвычайно редко (1, 4, 5, 6, 7). Материалы биопсии у наших пациентов показали эозинофильные инфильтраты и транссудации внеклеточных эозинофильных гранулем. Наши данные согласуются с другими наблюдениями при эозинофильных болезнях легкого (R. Tuder, MD; неопубликованное наблюдение; декабрь 2001). Эти наблюдения могут быть связаны с отторжением, инфекцией или реакцией на лекарственные средства. У наших пациентов, эозинофильные инфильтраты разрешились при использовании стероидов. Комбинация трансплантации легкого и саркоидоза делают эти случаи уникальными в том смысле, что эти состояния ранее не были связаны с развитием эозинофильной болезни легкого. У обоих пациентов после разрешения эозинофилии развился быстропрогрессирующий BOS.

Эти случаи поднимают несколько вопросов: действительно ли легочная эозинофилия является причиной BOS? Действительно ли это маркер последующего облитерирующего бронхиолита (OB)? Является ли это просто совпаденим? Предрасполагает ли саркоидоз к эозинофильной болезни? Действительно ли эозинофилия - маркер отторжения?

Эозинофильные инфильтраты недавно были замечены в аллотрансплантате легкого у реципиента с муковисцидозом (8). Эозинофильные инфильтраты разрешились при лечении стероидами. Однако, у пациента развилось острое отторжение 4 неделями позже. Этот случай поднимает вопрос, связаны ли эозинофилы с отторжением аллотрансплантата. Известно, что эозинофилия - маркер отторжения трансплантатов печени, почки и сердца. Эозинофиллия в трансплантате, как известно, является чувствительным и специфическим маркером отторжения печени (4). Имеется связь между эозинофилией в трансплантате, периферической эозинофилией и отторжением почки. Эозинофиллия - маркер отторжения при трансплантации сердца и уровень эозинофиллии коррелирует с серьезностью отторжения (1).

В 1992 г. Yousem (6) сообщил о девяти пациентах с эозинофиллией, обнаруженной при биопсии аллотрансплантата легкого. Пять из этих случаев были связаны с острым отторжением, другие четыре были связаны с инфекцией. Каждый из случаев, связанных с отторжением, разрешался при лечении стероидами, но у одного пациента позже развился BOS. Два из этих случаев были связаны с инфекцией, Aspergillus и коксаки вирус A2, разрешившихся при лечении инфекции; два пациента умерли от инфекций.

Bewig (7) сообщил о четырех пациентах с рекуррентным эозинофильным альвеолитом БАЛ. Только у одного пациента была проведена трансбронхиальная биопсия, которая показала острое отторжение. Все пациенты ответили на лечение стероидами.

Было описано несколько случаев саркоидоза и легочной эозинофиллии или хронической эозинофильной пневмонии, не связанных с трансплантацией (9, 10, 11). Обзор 140 пациентов с саркоидозом показал, что 14 % имели периферическую эозинофиллию крови (абсолютный индекс эозинофилов > 350 / µL). Однако, авторы не обнаружили эозинофиллии в легочной паренхиме (12). Оба наших пациента имели эозинофиллию периферической крови и легочную эозинофиллию. Был ли этот феномен следствием саркоидоза, лечения, отторжения трансплантата или имел другую этиологию, остется неясным. Хотя не имелось признаков отторжения, возможно, эозинофильные инфильтраты предвещают хроническое ухудшение функции аллотрансплантата у пациентов с саркоидозом.

Мы сообщаем о двух случаях острой эозинофильной пневмонии в легком у реципиентов с саркоидозом. Хотя значение эозинофильной пневмонии остается неясным, у обоих пациентов в течение относительно короткого периода развился BOS. Эозинофилы, как известно, производят воспалительные медиаторы, такие как фактор хемотаксиса эозинофилов, интерлейкин-5 и лейкотриен B4. Дальнейшие исследования могут идентифицировать их роль в предрасположенности к облитерирующему бронхиолиту. Необходима более высокая подозрительность относительно возможности развития легочной эозинофилии у реципиентов с саркоидозом. Возможно, раннее начало лечения, после диагностирования легочной эозинофилии, может предотвратить развитие облитерирующего бронхиолита.