Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru
Глава 16
Саркоидоз у детей
A. Clement, R. Epaud, B. Fauroux
Paediatric Pulmonology Dept and Research Unit, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) U719, Ho. pital d'Enfants Armand Trousseau, Paris, France. Correspondence: A. Clement, Paediatric Pulmonology Dept and Research Unit, INSERM U719, Hospital d'Enfants Armand Trousseau, 26 Avenue du Dr Arnold Netter, 75571 Paris Cedex 12, France. Fax: 33 144736718; E-mail: annick.clement@trs.aphp.fr
Саркоидоз среди детей относительно редок. Его диагноз основан на комбинации суггестивных клинических особенностей, с гистологическим подтверждением наличия неказеозных гранулем, в отсутствии других известных причин формирования гранулемы.
Эпидемиология
Заболеваемость и распространенность саркоидоза зависят возраста, расы и географических факторов. Пик заболеваемости находится в возрасте 20-40 лет. Хотя самые младшие пациенты были младенцами в возрасте 2 и 3 месяцев, большинство случаев саркоидоза у детей происходят в доподростковом и подростковом возрасте [1, 2]. По данным национального реестра пациентов с саркоидозом в Дании, в период 1979-1994 г. 48 пациентов с подтвержденным диагнозом были в возрасте менее 15 лет [3]. Расчетная заболеваемость для детей в возрасте до 15 лет составила 0.29 случаев на 100,000 в год. У детей в возрасте до 4 лет, заболеваемость была 0.06 случаев на 100,000 в год, постепенно увеличиваясь до 1.02 случаев на 100,000 в год у детей в возрасте 14-15 лет. Важно отметить, что точная возраст-специфическая заболеваемость и распространенность детского саркоидоза остается неизвестной, так как это состояние, без сомнения, часто остается не диагностированным. Действительно, болезнь может быть бессимптомной, особенно в самых ранних стадиях, а также потому, что в большинстве стран у детей не проводится массовый рентгенографический скрининг.
О существенных расовых различиях в заболеваемости и распространенности саркоидоза сообщалось многими авторами. Например, в США, распространенность саркоидоза у взрослых приблизительно в три раза выше у чернокожих, чем у белых [4]. Различные сообщения в литературе также указывают, что раса и этническая принадлежность влияют на паттерн поражения органов и серьезность болезни. В исследовании 21 ребенка с легочным саркоидозом, 12 пациентов были чернокожими [5]. Кроме того, число пораженных органов у чернокожих детей было больше, чем у белых.
Вариации заболеваемости и распространенности у взрослых пациентов в различных популяциях предполагают влияние генетических факторов на восприимчивость к болезни. Влияние генетических факторов также поддерживается случаями семейного саркоидоза [6, 7]. Генетические исследования семейного саркоидоза показали, что некоторые области генома связаны с саркоидозом, с самым сильным сцеплением для генов главного комплекса тканевой совместимости [8]. В настоящее время, данных о случаях семейного саркоидоза с участием детей нет.
Как и у взрослых, полиморфизмы генов воспалительных медиаторов могут быть связаны с экспрессией болезни у детей. Провоспалительные гены наиболее вероятно включают ген фактора некроза опухоли [9]. Другой потенциально уместный полиморфизм - полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Сообщалось о связи генотипов, влияющих на серологические уровни АПФ и специфических проявлений болезни у взрослых пациентов [10].
Экспрессия болезни
Клинические проявления саркоидоза являются последствиями инфильтрации ткани саркоидными гранулемами. Поэтому, экспрессия болезни зависит от пораженного органа или системы, при этом могут наблюдаться разнообразные симптомы [11-14]. В недавнем исследовании 48 детей с саркоидозом в Дании [3], наиболее обычными неспецифическими симптомами были усталость, потеря веса и лихорадка. Клинические ненормальности включали респираторные проявления, лимфаденопатию, повреждения кожи, глаз и центральной нервной системы. Экспрессия болезни зависит от возраста. Поражение кожи, глаз и суставов как начальные проявления, чаще наблюдаются у более младших детей.
Поражение легкого
Наиболее часто наблюдаемые респираторные симптомы включают кашель и одышку. Физикальная экспертиза может быть без особенностей или могут присутствовать потрескивания и хрипы. У взрослых могут наблюдаться рентгенографические стадии 0-IV. Наиболее обычной рентгенографической ненормальностью у детей является увеличение внутригрудных лимфатических узлов, с или без изменений в легких. В Датском исследовании, рентгенограмма была нормальной в 10 % случаев (стадия 0); 71 % пациентов имели лимфаденопатию корней легких (стадия I), 8.3 % лимфаденопатию и паренхиматозную болезнь (стадия II) и один пациент только паренхиматозную болезнь (стадия III). Ни у одного из 48 детей не было признаков необратимого легочного фиброза [3].
Ненормальности функции легкого, наблюдаемые у детей, главным образом характеризуются уменьшением жизненной емкости (VC) и остаточного объема легких [5]. Также сообщалось об уменьшении динамической растяжимости и фактора переноса по окиси углерода (TLco). Ненормальности газов артериальной крови наблюдаются редко [15].
Внелегочная болезнь
Периферическая лимфаденопатия - одна из наиболее обычных ненормальностей у детей с саркоидозом. 19 (40 %) из 48 пациентов в Датском исследовании имели периферическую лимфаденопатию и это позволило установить диагноз у 15 пациентов, у которых биопсия продемонстрировала типичные эпителиоидноклеточные гранулемы без некроза [3]. Также может быть поражена селезенка, часто со спленомегалией. Поражение глаз является обычным и может быть начальным проявлением болезни [14, 16, 17]. В исследовании 21 ребенка с саркоидозом, увеит был начальным проявлением в 9 случаях [5]. В Датском исследовании, 29 % пациентов имели поражение глаз.
Поражение передней камеры глаза происходит наиболее часто, с хроническим гранулематозным увеитом, острым иритом и конъюнктивальными гранулемами. Поражение задний камеры глаза менее обычно (перифлебит и хориоретинальные гранулемы). Повреждения кожи наблюдаются приблизительно у четверти пациентов [18, 19]. У детей регистрируются различные типы повреждений, включая фиолетовые папулы, бляшки, подкожные узелки и гипопигментированные повреждения. Озноблённая волчанка и узловатая эритема наблюдаются редко.
Поражение печени обычно является умеренным, главным образом с бессимптомным увеличением уровней ферментов печени. В редких случаях, может быть обнаружена гепатомегалия. У детей, пункционная биопсия печени может использоваться для постановки диагноза, даже в отсутствие любых признаков поражения печени [5].
Нейросаркоидоз у детей редок. Baumann и Robertson [20] недавно сообщили о 29 случаях нейросаркоидоза у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, 48 % из них имели возраст более 13 лет. Приступы были наиболее обычным признаком. 21 % пациентов имел дисфункцию гипоталамуса. Пять детей жаловались на головную боль, четыре имели моторные нарушения и три - отек соска зрительного нерва. 24 % пациентов имели повреждения в виде гранулематозных масс при использовании различных методов визуализации. Это указывает, что у детей нейросаркоидоз может иметь иные характеристики, по сравнению со взрослыми. Авторы заключили, что дети более вероятно будут иметь приступы, вероятно вследствие объемных повреждений, и менее вероятно - паралич черепных нервов.
Кистозные повреждения кости у детей редки и часто связаны с повреждениями кожи. О боли в суставах сообщалось у 20 % пациентов, острый полиартрит или хроническая арторопатия наблюдалась у 5-10 % пациентов. В случаях транзиторной артралгии, гранулемы в суставной ткани были обнаружены редко [19].
Поражение сердца у детей происходит крайне редко. Информация о болезни сердца у детей очень ограничена и электрокардиограмма должна быть выполнена у всех детей с саркоидозом. У взрослых основными проявлениями являются аритмия, нарушения проводимости и застойная сердечная недостаточность [21].
Другие органы, поражаемые у детей, включают почки, что может приводить к нефрокальцинозу и почечной недостаточности, околоушные железы с увеопаротидной лихорадкой, миндалины и гипофиз с несахарным диабетом [11, 12].
Диагностический подход
В настоящее время диагноз саркоидоз основан на комбинации суггестивных клинических особенностей с гистологическим подтверждением наличия неказеозных гранулем, в отсутствии других известных причин формирования гранулем. Некоторые лабораторные исследования, такие как бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), измерение уровня АПФ и сцинтиграфия легких с галлием-67, могут дать дополнительную информацию, но для постановки диагноза саркоидоз требуется тканевое подтверждение.
Биопсия
Участок для проведения биопсии зависит от проявлений болезни. У взрослых пациентов, трансбронхиальная биопсия легкого - процедура, рекомендуемая в большинстве случаев. Однако, эта процедура может быть выполнена только у старших детей в специализированных центрах. В других ситуациях, возможные участки для проведения биопсии включают повреждения кожи, поверхностные лимфатические узлы, слюнные железы и печень. Проведение тонкоигольной аспирации печени возможно у детей, у которых иные участки для проведения биопсии не могут быть предложены [5]. В чрезвычайных ситуациях, может быть показана хирургическая биопсия легкого.
Другие исследования
Исследование ЖБАЛ должно быть выполнено у всех детей с подозреваемым саркоидозом. Поражение легкого характеризуется увеличением абсолютного и относительного индекса лимфоцитов [4]. Однако, другие болезни легкого также могут демонстрировать лимфоцитарный альвеолит. Отношение CD4:CD8 при саркоидозе увеличено [22, 23]. Однако, ни число лимфоцитов ни отношение CD4:CD8 в ЖБАЛ не специфично для любой легочной болезни. Увеличенный полный индекс клеток, преобладание лимфоцитов, вместе с почти нормальным процентом эозинофилов и полиморфоядерных нейтрофилов и небольшое число плазматических клеток, может помочь дифференцировать саркодиоз от экзогенного аллергического альвеолита, легочного фиброза и бактериальной инфекции.
Наиболее обычно измеряемые биологические маркеры - уровни АПФ, лизоцима, параметры метаболизма кальция и биохимические параметры функции печени [24, 25]. Уровни АПФ увеличены у 40-90 % пациентов. Источниками этого фермента наиболее вероятно являются эпителиоидные клетки и макрофаги на участках воспаления. Уровни АПФ при постановке диагноза не имеют прогностического значения. У пациентов с саркоидозом может быть нарушен метаболизм кальция. Это объясняется производством гранулемами активной формы витамина D. Следовательно, могут наблюдаться гиперкальциемия и гиперкальциурия, и в некоторых ситуациях, нарушаться почечная функция. В Датском исследовании, гиперкальциемия наблюдалась почти у 30 % детей. Среди других исследований, у детей использовалась сцинтиграфия легких с галлием-67. Однако, в отличие от взрослых пациентов, она имеет ограниченную клиническую ценность у детей с саркоидозом [4]. Классическая для саркоидоза кожная анергия к туберкулину, также может поддерживать диагноз. В настоящее время, для взрослых предлагается оценка различных биохимических параметров, например уровней растворимых рецепторов интерлейкина-2, что возможно является лучшим показателем серьезности легочной болезни, чем уровень АПФ. Полезность этих параметров для детей должна быть изучена.
Лечение и прогноз
Как только диагноз подтвержден, необходимо оценить число и серьезность поражения различных органов [26, 27]. Это является важным для планирования терапии [28-30]. Для взрослых пациентов, клинические признаки, которые требуют кортикостероидной терапии, остаются спорными. У детей с умеренной болезнью, например с передним увеитом или повреждениями кожи, местные стероиды могут быть единственно необходимой терапией. У детей с более серьезными формами болезни, может использоваться системная терапия. Системная терапия показана при болезни глаз, не отвечающей на местную терапию, при болезни сердца и поражении нервной системы, а также при гиперкальциемии. Большинство педиатров считает, что прогрессирующую симптоматическую болезнь с ухудшением легочной функции необходимо лечить.
В зависимости от серьезности болезни, лечение может состоять только из оральных стероидов или их комбинации с внутривенной пульс-терапией метилпреднизолоном. Лечение преднизоном как правило начинается с дозировки 2 милиграмма на кг веса тела в день и медленно снижается не менее чем за 2- 3 месяца до поддерживающей дозировки. Постепенность снижения определяется статусом болезни. В серьезных ситуациях, может проводиться пульс-терапия, 300 милиграмм метилпреднизолона ежедневно в течение 3 дней, через каждые 4-6 недель [31]. Продолжительность лечения стероидами для детей с саркоидозом не известна и маловероятно, что в этом вопросе в ближайшем будущем будет достигнуто согласие, так как рандомизированные проспективные исследования у детей с саркоидозом не могут быть выполнены. Судя по сообщениям в литературе, 18 месяцев могут быть разумной продолжительностью лечения. В любом случае, должен производиться контроль за развитием рецидива при снижении дозировки или после прекращения терапии. На основании данных о лечении саркоидоза у взрослых, для детей могут быть предложены альтернативные средства, монотерапия или в комбинации со стероидами. Они включают цитотоксические и противомалярийные средства. До настоящего времени, сообщений о лечении детей этими средствами очень мало [32-34].
В настоящее время, лечение саркоидоза остается эмпирическим, потому что курс болезни для конкретного пациента предсказать трудно. Кроме того, имеется достаточное количество данных, что многие взрослые имеют спонтанную ремиссию в пределах 6 месяцев после постановки диагноза. Степень неуверенности, окружающей лечение саркоидоза у детей, даже больше, чем для взрослых. Исследований детского саркоидоза мало и данные, полученные в исследованиях взрослых, не могут быть непосредственно перенесены на детей. При легочной болезни, события, связанные с ростом легкого, могут влиять на курс саркоидоза. Marcille с колл. [35] проанализировали данные 19 пациентов, у которых саркоидоз был диагностирован в детстве и которые наблюдались в среднем 21 год. Результаты исследования функции легких остались патологическими у 68 % пациентов. Эти данные говорят, что отдаленный исход саркоидоза может быть различен у детей и у взрослых.
В исследовании 21 ребенка с легочным саркоидозом, 4 первоначально наблюдались без лечения [5]. Все четыре имели умеренные симптомы и нормальные результаты исследования функции легких. В течение периода наблюдения, повторное исследование легочной функции не показало ненормальностей. Первоначально, анализ ЖБАЛ показал увеличенное число лимфоцитов. Через 1-2 года после постановки диагноза, анализ ЖБАЛ показал постоянно высокий процент лимфоцитов, с увеличенным отношением CD4+:CD8+. У 17 детей, лечение глюкокортикоидами было начато на основании клинических проявлений и симптомов, наличия внелегочной болезни и результатов исследования функции легких. При начальной оценке, все 17 детей имели изменения VC, динамической растяжимости легкого и/или TLco, 11 пациентов имели рентгенографические ненормальности в легких. Через 6 месяцев лечения, рентгенограмма легких нормализовалась у 10 из 11 детей. Было отмечено улучшение VC и TLco. Однако, никаких существенных изменений клеточного состава ЖБАЛ обнаружено не было. Через 12 и 18 месяцев, результаты исследования функции легких были неизменны по сравнению с оценкой через 6 месяцев и все 17 детей имели нормальную рентгенограмму легких. В течение 3-4 лет наблюдения, дальнейшего существенного улучшения функции легких отмечено не было. Интересно, что исследование ЖБАЛ показало персистирующее увеличение процента лимфоцитов в течение всего периода наблюдения.
На основании этих результатов, может быть предложен следующий алгоритм ведения детей с легочным саркоидозом. Исследование ЖБАЛ для оценки альвеолита должно быть выполнено при начальной оценке пациента; однако, судя по всему, никаких выгод от повторения этого исследования в течение периода наблюдения не может быть получено. Как только принято решение о начале глюкокортикоидной терапии, эффективность лечения должна оцениваться на основании клинических проявлений, рентгенограммы и исследования функции легких. Лечение может быть остановлено, даже если исследования функции легких остаются патологическими, но ребенок должен тщательно наблюдаться для обнаружения рецидива.
Из-за малого числа сообщений о саркоидозе у детей, долгосрочный прогноз является трудным. На основании опыта педиатров, в целом прогноз является хорошим, с быстрым улучшением при лечении кортикостероидами. Очень маленькие дети имеют более серьезные формы болезни. Недавно было предположено, что у взрослых, число полиморфоядерных нейтрофилов в ЖБАЛ может быть полезным для различения пациентов которые будут иметь благоприятный курс болезни и пациентов, которые будут иметь более серьезную болезнь. В настоящее время, данных, поддерждающих эту гипотезу для детей, нет.
Заключение
Саркоидоз - пример трудного диагноза у детей, поскольку он основан на комбинации суггестивных клинических особенностей в отсутствии других известных причин формирования гранулемы. Кроме того, для детей не известны маркеры активности и серьезности болезни. Хотя саркоидоз у детей в целом имеет хороший прогноз, лечение основано на эмпирической информации и данных, полученных в исследованиях взрослых пациентов. Это означает, что необходимо проведение проспективных исследований детского саркоидоза. Так как сообщалось о связи саркоидоза с генами главного комплекса тканевой совместимости у взрослых пациентов, влияние генетических факторов у детей также должно быть исследовано.
Реферат
Саркоидоз - хроническая воспалительная болезнь, при которой гранулематозные повреждения могут развиваться во многих органах. Саркоидоз - редкая болезнь у детей и развивается главным образом у подростков. Диагноз основан на комбинации суггестивных клинических особенностей, в отсутствии других известных причин формирования гранулемы. Информации о генетической предрасположенности к саркоидозу у детей мало. Экспрессия болезни в основном проявляется поражением легкого, глаз, кожи, лимфатических узлов и печени. Лечение пациентов остается эмпирическим из-за отсутствия утвержденных критериев активности и серьезности болезни. Большинство детей с саркоидозом получает кортикостероиды, разумная продолжительность лечения составляет 18 месяцев. Прогноз является хорошим, но ненормальности функции легких и альвеолит часто сохраняются в течение продолжительного времени.
Ключевые слова: дети, гранулематозная болезнь, легкое, саркоидоз