http://www.ildcare.nl/Downloads/artseninfo/Sarcoidosis/Chapter%202%20Epidemiology%20of%20sarcoidosis.pdf

Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru

Глава 2

Эпидемиология саркоидоза

M. Thomeer, M. Demedts, W. Wuyts
Dienst Longziekten, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, and Afdeling Longziekten, Universitaire Ziekenhuizen,Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium. Correspondence: M. Thomeer, Dienst Longziekten, Ziekenhuis Oost-Limburg, Schiepse Bos 6, 3600 Genk, Belgium. Fax: 32 22564890; E-mail: michiel.thomeer@zol.be

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь неизвестной причины, характеризованная частым поражением легких. Болезнь происходит во всем мире, во всех расах, возрастных группах и обоих полах. Распространенность и заболеваемость саркоидозом интенсивно изучались, но при установлении реальной распространенности саркоидоза в мире возникают трудности [1]. Во-первых, описание саркоидоза сильно отличается в различных странах и обычно основаны на данных различных исследований без стандартизации диагностических критериев [2]. Во-вторых, клинические проявления саркоидоза крайне вариабельны. Поражение легких или внутригрудных лимфатических узлов становится клинически очевидными у 90 % симптоматических пациентов в течение болезни, до 30 % имеют спонтанную ремиссию [3]. Однако, у большого числа индивидуумов с саркоидозом, клинически очевидная болезнь может никогда не проявиться. В группе, состоящей из > 1 миллиона новобранцев Флота США, из 134 случаев саркоидоза, обнаруженных при проведении рентгенограммы, 48.5 % были бессимптомны [4]. В-третьих, исследования используют различные методы обнаружения случаев болезни в различных группах населения, что возможно приводит к ошибкам, в зависимости от подбора группы (например, национальные скрининговые рентгенографические программы против ретроспективных обзоров гистологически доказанных случаев саркоидоза в службах третичной специализированной помощи). Отсутствие чувствительных и специфических диагностических тестов и и малое число систематических эпидемиологических исследований причин саркоидоза, приводит к часто ошибочным диагнозам [5]. Цель этого обзора состоит в том, чтобы представить данные о глобальной заболеваемости и распространенности, возможных факторах риска, прогноза и выживаемости пациентов с саркоидозом.

Стратегия поиска

Для идентификации данных об эпидемиологии саркоидоза, был выполнен поиск в базе данных PubMed с 1966 до 1 декабря 2004 г. Были отобраны сообщения, включающие комбинацию ключевых слов ''саркоидоз'', ''эпидемиология'', ''заболеваемость'' и ''распространенность''.

Поиск был ограничен статьями на английском, голландском, немецком, французском, итальянском и испанском языках и включал обзоры и оригинальные исследования. Обзоры, найденные в соответствии с этой стратегией, также использовались, чтобы идентифицировать дополнительные публикации. Письма редактору, редакционные комментарии и истории болезни были исключены.

Определения

Термин ''эпидемиология'' используется, чтобы определить распределение болезни, факторы, которые вызывают болезнь и атрибуты болезни в определенных популяциях. Он также включает заболеваемость, частоту, распространенность, эндемические и эпидемические вспышки. Кроме того, он включает обзор и оценку заболеваемости в географических регионах и в отдельных популяциях. Термин ''заболеваемость'' определяется как число новых случаев болезни в течение данного периода времени в данной популяции. Этот термин отличается от термина ''распространенность'', который относится ко всем случаям, новым или старым, в течение данного периода времени в данной популяции.

Дизайн исследований

Один из лучших способов установить заболеваемость и естественный ход течения болезни - когортное исследование. Этот тип исследования может быть выполнен, двигаясь вперед от настоящего момента времени (проспективное когортное исследование) или, альтернативно, возвращаясь в прошлое (ретроспективное когортное исследование). Анализ выживаемости, вариация дизайна когортного исследования, является полезным, когда продолжительность периода наблюдения для разных участников существенно различается или когда пациенты попадают в исследование в разное время. Систематические ошибки, связанные с подбором группы исследования или отсутствием периода наблюдения - важные ограничения, ставящие под сомнение точность оценки заболеваемости и распространенности [6]. Поскольку саркоидоз - редкая болезнь, возникновение систематических ошибок является одной из наиболее важных проблем.

Исследования дизайна случай-контроль - статистический метод идентифицикации группы риска и факторов риска при саркоидозе. В отличие от когортных исследований, исследование дизайна случай-контроль не позволяет определить заболеваемость. Вместо этого, такие исследования позволяют получить значение отношения шансов (Odds Ratio, OR), получаемое как отношение числа индивидуумов с болезнью в исследуемой группе и в контрольной группе. Когда заболеваемость в изучаемых группах низка (менее 5%), OR является хорошей оценкой относительного риска (RR). Эпидемиологи часто считают исследования дизайна случай-контроль наиболее эффективным инструментом в терминах времени, финансов и объема работ, но на валидность результатов таких исследований влияют многие методологические аспекты и два фактора, подбор контрольной группы и получение истории воздействия изучаемого фактора на пациента, могут очень сильно влиять на систематическую ошибку [7]. Большинство исследований факторов риска саркоидоза пока находятся на ранних стадиях. Из законченных исследований, наибольшее внимание привлекло исследование ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) [8].

Глобальная заболеваемость и распространенность

В нескольких исследованиях была предпринята попытка вычислить заболеваемость и распространенность саркоидоза в различных популяциях, используя различный дизайн исследований и, поэтому, с различными систематическими ошибками. Исследование, которое проводилось среди жителей Рочестера (штат Mиннесота, США) в период 1935-1984 г. показало, что частота возникновения бессимптомного саркоидоза была увеличена у иммигрантов и работников здравоохранения из-за более частого проведения или большей доступности проведения рентгенограммы легких. Был сделан вывод, что подбор группы по критерию доступности диагностических исследований, внес систематическую ошибку [9], что является свойственным для когортных исследований [6]. Поэтому, заболеваемость и/или распространенность саркоидоза будут обсуждаться в зависимости от метода подбора исследуемой группы, включая: 1) массовый рентгенографический скрининг; 2) использование национальных баз данных; 3) использование (в национальном масштабе) анкетных опросов; 4) рассмотрение данных аутопсий.

Массовый рентгенографический скрининг - один из первых методов, использованных для идентификации случаев саркоидоза, учитывая, что до 90 % пациентов с саркоидозом имеют ненормальности рентгенограммы [10]. В этих исследованиях распространенность саркоидоза различалась от 0.2 в Португалии до 64 на 100,000 в Швеции. В Финляндии, распространенность саркоидоза составляла 28.2 на 100,000 жителей, с заболеваемостью 11.4 на 100,000 [11].

Другой метод идентифицикации случаев саркоидоза - использование национальных баз данных. Используя базу данных большой медицинской страховой компании (1967-1987), заболеваемость саркоидозом на северо-западе США была оценена как 4.8 на 100,000 (доверительный интервал (CI) 95 % =1.7-7.9) [12]. Датское исследование идентифицировало пациентов с саркоидозом, используя Датский Национальный Реестр Пациентов (1980-1994), который содержал информацию о болезни, поле, возрасте и месте жительства пациента [13]. Средняя заболеваемость составила 7.2 на 100,000, постепенно уменьшаясь с 8.1 на 100,000 в период 1980-1984 до 6.4 на 100,000 в период 1990-1994 г. Кроме того, сообщалось о различиях в заболеваемости в восточных и западных регионах Дании, 5.7 и 8.4 на 100,000, соответственно [13]. Три исследования во Фландрии (Бельгия) [14], Японии [15] и Корее [16] использовали стандартизованный анкетный опрос, со специфическими диагностическими критериями для саркоидоза, разосланного пульмонологам в этих странах. Бельгийское исследование было предназначено, чтобы оценить возникновение различных форм интерстициальных болезней легкого и его результаты были сравнены с данными двух других Европейских реестров пациентов с интерстициальными болезнями легкого [17]. Во Фландрии (Бельгия), распространенность и заболеваемость составляли 1.33 на 100,000 и 0.17 на 100,000, соответственно. Yamaguchi с колл. [15] провели исследования в 1972 и 1984 г. и сравнили тенденции изменения распространенности и заболеваемости. Они обнаружили распространенность 3.0 на 100,000 в 1972 г. и 3.8 в 1984 г. у мужчин, и 3.3 и 5.6 у женщин, соответственно. Напротив, заболеваемость 1.2 на 100,000 у мужчин и 1.4 у женщин не изменились.

В Корее, общенациональный обзор клиник, имеющих более 80 коек, показал заболеваемость 0.03 на 100,000 в 1993 г. и 0.13 на 100,000 в 1998 г. [16]. Интересно, что в массовом скрининге для идентификации туберкулеза в 1980-1995 г. (190,029 человек), не было обнаружено ни одного случая саркоидоза.

Использование данных аутопсий - другой метод обнаружения случаев саркоидоза. В 1964 г. Hagerstrand и Linell [18] описали 43 случая саркоидоза, обнаруженных при 6,706 аутопсиях (60 % всех умерших в Malmo, Швеция) в период 1957-1962 г. Расчетная распространенность саркоидоза составила 640 на 100,000. Обзор 9,324 аутопсий в Cuyahoga Country (США) в течение 7 лет позволил обнаружить 31 случай саркоидоза. Расчетная распространенность составила 320 на 100,000 [19].

Вариации в зависимости от возраста и пола

Исследование Byg с колл. [13], которые использовали Датский Национальный Реестр Пациентов, обнаружило вариации в зависимости от пола и возраста при постановке диагноза. Пиковая заболеваемость у мужчин в возрасте 30-34 лет составляла 14.8 на 100,000. Женщины имели два пика заболеваемости, в возрасте 25-29 лет (10.5 на 100,000) и в возрасте 65-69 лет (11.0 на 100,000). Средний возраст у мужчин был 38 лет, у женщин 45 лет, отношение числа мужчин к числу женщин составило 1.06 [13].

Мультицентровое исследование этиологии саркоидоза ACCESS, исследовало группу из 736 пациентов с саркоидозом, дифференцированных в подгруппы по полу, расу и возрасту (>40 или < 40 лет). Группа исследования была гетерогенной в терминах расы (53 % белые, 44 % чернокожие), пола (женщины 64 %, мужчины 36 %) и возраста (46% имели возраст <40 лет). Женщины более вероятно имели поражение глаз и неврологическую болезнь (Chi²=4.74 (p<0.05) и 4.60 (p<0.05), соответственно), узловатую эритему (7.28; p>0.01) и более часто имели возраст >40 лет (6.07; p<0.02), принимая во внимание, что мужчины более часто страдали от гиперкальциемии (7.38; p<0.01). Исследователи заключили, что начальные проявления саркоидоза были связаны с полом, расой и возрастом [2].

Саркоидоз у детей

Саркоидоз у детей редок, однако существуют некоторые эпидемиологические данные о детском саркоидозе. Датское исследование оценило заболеваемость у детей младше 15 лет по данным общенационального реестра пациентов за период 1979-1994 г. как 0.29 на 100,000 человек в год. Заболеваемость у детей в возрасте <4 лет была 0.06 и постепенно увеличилась до 1.02 у детей в возрасте 14-15 лет. Наиболее обычными симптомами были общее недомогание, лихорадка, потеря веса, абдоминальный дискомфорт, респираторные симптомы, лимфаденопатия и симптомы со стороны центральной нервной системы; 31 % пациентов имел узловатую эритему, 12.5 % имели повреждения кожи, 25 % увеит/иридоциклит и 4.2 % имели саркоидный артрит [20]. Те же авторы оценили заболеваемость на основании данных реестра пациентов Копенгагена; заболеваемость у детей младше 15 лет была 0.22-0.27 на 100,000, что соответствует приблизительно трем новым случаям каждый год. У детей в возрасте <5 лет, болезнь характеризуется поражением кожи, глаз и суставов, принимая во внимание, что у старших детей преобладает поражение легких, лимфатических узлов и глаз. Долгосрочный прогноз не ясен, возможно он более плохой у детей младше 5 лет. Старшие дети имеют прогноз, столь же благоприятный как у молодых взрослых [21].

Прогноз и риск смерти

Саркоидоз - относительно доброкачественная болезнь. У существенного числа индивидуумов с саркоидозом клинически очевидная болезнь может никогда не проявиться, до 30 % имеют спонтанную ремиссию [3]. Хронический курс болезни наблюдается у 10-30 % пациентов, что иногда приводит к существенному ухудшению функции легкого [22]. Сообщалось о смертности 1-6 % [23-25]. Присутствие фиброза на рентгенограмме и жизненная емкость <1.5 л являются прогностическими факторами фатальной легочной недостаточности [26, 27].

Сравнение смертности при различных интерстициальных болезнях легкого в условиях высокоспециализированной клиники показало, что саркоидоз имел лучшую 5-летнюю выживаемость 91.6 % по сравнению с 85.5 % при идиопатической интерстициальной пневмонии (неспецифическая интерстициальная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония), 84.1 % при аллергическом пневмоните, 69.7 % при фиброзе легкого, связанного с коллагенозами, 69.5 % при неспецифических формах фиброза легкого и 35.4 % при идиопатическом легочном фиброзе [27]. Пациенты с серьезным саркоидозом, ожидающие трансплантации легкого, имеют высокую смертность со средним временем выживания <2 лет [22]. Выживаемость внесенных в лист ожидания пациентов была 66 % через 1 год, 40 % через 2 года и 31 % через 3 года. Выживаемость после трансплантации составляла 62 % через 1 и через 2 года и 50 % через 3 года. Shorr с колл. [28] определили, что пациенты с саркоидозом имеют столь же высокий риск смерти как и пациенты с идиопатическим легочным фиброзом в ожидании трансплантации. Они также обнаружили, что раса, легочная гипертония и потребность в дополнительном кислороде - важные факторы, указывающие на больший риск смерти у пациентов с саркоидозом, ожидающих трансплантацию легкого [29].

Только одно исследование дизайна случай-контроль предположило возможное увеличение риска лимфомы, рака легкого и рака других органов, часто поражаемых при саркоидозе [30]. Были изучены две группы пациентов, 474 пациента в исследовании заболеваемости саркоидозом (1966-1980) и 8,541 пациент, идентифицированный в Шведском Реестре Стационарных Больных (1964-1994). Был обнаружен увеличенный относительный риск (RR) для рака в обеих группах (RR 1.3; 95 % CI 1.2-1.4). Увеличенный риск был найден для меланомы (RR=1.6; 95 % CI=1.0-2.3) и других форм рака кожи (RR=2.8; 95 % CI=2.0-3.8). Увеличенный риск был также найден для рака печени (RR=1.4; 95 % CI=0.8-2.2). Однако, это исследование не было подтверждено исследованием 555 Датских пациентов с саркоидозом. Увеличенного риска рака легкого или лимфомы (OR=0.23, 95 % CI=0.00-1.25 и OR=1.25, 95 % CI=0.02-6.95, соответственно) не было найдено. Ни возраст при постановке диагноза саркоидоз ни клинические особенности саркоидоза не были индикаторами более позднего возникновения рака [31].

Прогноз саркоидоза связан с серьезностью болезни [26]. Rabin с колл. [32] исследовали социально-экономические характеристики и статус страхования чернокожих и белых пациентов в муниципальных и частных стационарных клиниках и их связь с серьезностью и социальной значимостью болезни. Они показали что: 1) серьезность саркоидоза связана с социально-экономическим статусом и статусом медицинского страхования; 2) отсутствие медицинского страхования и низкий доход не связаны с функциональными ограничениями; и 3) отсутствие частной медицинской страховки может ограничивать доступность медицинского обслуживания, способствуя большей серьезности болезни [32].

Факторы риска

Профессиональные факторы риска и факторы окружающей среды

Эпидемиологическое исследование саркоидоза на острове Мэн в 1987 г. обнаружило пространственно-временную связь с заболеваемостью. Это исследование дизайна случай-контроль жителей острова Мэн обнаружило, что 39.6 % пациентов с саркоидозом сообщили о предшествующем контакте с человеком, имевшим болезнь, по сравнению с 1-2 % группы контроля. Эти контакты включили членов семьи, коллег на работе и близких друзей.

Возможная систематическая ошибка этого исследования заключается в том, что поскольку пациенты неизбежно больше знают о своей болезни, чем группа контроля, они более вероятно упоминали о предыдущем контакте. Однако, полученные данные также поддерживают гипотезу, что саркоидоз - инфекционная болезнь [33], передающаяся посредством общего фактора окружающей среды или инфекционного агента. Однако, это предположение никогда не было доказано.

Некоторые исследования наблюдали сезонную группировку случаев саркоидоза зимой и ранней весной [34]. Пиковая заболеваемость наблюдалась между мартом и маем в Лондоне, между мартом и апрелем в Афинах, между январем к июнем в Финляндии [35] и между маем и августом в Японии [34]. Yamaguchi с колл. [15] обнаружили, что распространенность саркоидоза была выше в северной части Японии с холодной зимой и прохладным летом, в отличие от южной части, характеризованной умеренной зимой и теплым летом.

Также были описаны географическая и пространственная группировка болезни, хотя проблемы с ошибками определения случаев болезни, расовые различия и различия в дизайне исследований, делают интерпретацию этих данных сложной. В 1940-х годах, увеличенная распространенность болезни в сельской местности на юго-восточном и среднем побережье Атлантики, заставили провести исследования метеорологических факторов, почвы, содержания бериллия в глине, растений, пыльцы сосны, близости к лесам, водоснабжения, использование древесины для отопления, близость к лесопилкам и мукомольным производствам, влияние домашних и сельскохозяйственных животных. Многочисленные эксперименты не смогли подтвердить эти гипотезы [3]. Также интригующией является обратная зависимость между возникновением саркоидоза и курением табака. Эта связь никогда не была всесторонне исследована, возможно здесь также имеется систематическая ошибка, вследствие факта, что многие пациенты прекращают курить при возникновении легочных симптомов [3].

Наиболее серьезное исследование, которое изучало связь между воздействиями окружающей среды и саркоидозом - исследование ACCESS [8]. В это исследование, в 10 медицинских центрах было привлечено 706 пациентов с недавно диагностированным саркоидозом и такое же число индивидуумов, согласованных по полу, возрасту и расе в контрольную группу. Использовался анкетный опрос, содержащий вопросы о профессиональных и других типов воздействий. Была обнаружена положительная связь между саркоидозом и некоторыми профессиями (например сельское хозяйство, OR=1.46, 95 % CI=1.13-1.89), химическими веществами (например инсектициды OR=1.52, 95 % CI=1.14-2.04), воздействием перегноя и плесени (среды с возможным содержанием микробных биоаэрозолей, OR=1.61, 95 % CI=1.13-2.31). Индивидуумы, когда-либо курящие сигареты менее часто были среди пациентов с саркоидозом, чем в контрольной группе (OR=0.62, 95 % CI=0.50-0.77). В мультивариантной модели была обнаружена увеличенная величина OR для контактирующих с плесенью (OR=1.62, 95 % CI=1.24-2.11) и с инсектицидам (OR=1.61, 95 % CI=1.13-2.28), уменьшение OR наблюдалось для когда-либо курящих сигареты (OR=0.65, 95 % CI=0.51-0.82). Исследование не смогло идентифицировать единственную или преобладающую причину саркоидоза.

Сообщалось о возможной связи с саркоидозом токсических или инфекционных воздействий у работников здравоохранения [33, 36, 37], у служащих на авианосцах во флоте США, мельников, почтовых служащих, механиков [3] и пожарных [38]. Возможно, увеличенная заболеваемость у людей этих профессий, является результатом более частого проведения рентгенограмм [3, 38]. Этот аргумент вероятно не истинен для пожарных, которые имеют большую опасность воздействия токсичных продуктов горения.

Исследование дизайна случай-контроль было проведено в отделе пожарной охраны Нью-Йорка, в котором участвовали >11,000 пожарных и почти 3,000 работников скорой помощи в качестве контрольной группы. Ежегодная заболеваемость у пожарных находилась в пределах 0-43.6 на 100,000, и составляла в среднем 12.9 на 100,000. Это исследование, хотя и имело дизайн случай-контроль, не вычислило величину OR, вероятно, потому что группа контроля не была подобрана в один период времени с группой пациентов с саркоидозом, и, поэтому, не была сопоставимой.

Исследование дизайна случай-контроль, выполненное среди 10,161 служащих ВМФ США, предполагает связь между саркоид-подобной болезнью и факторами окружающей среды. Уменьшенный риск саркоидоза был обнаружен для мужчин, работавших только на ''чистых судах'' (OR=0.37, 95 % CI=0.13-0.84) [39]. Факторами риска также были раса (чернокожие) (OR=8.6, 95 % CI=7.5-10.0), служба на флоте США до 1985 г. (OR=4.7, 95 % CI=3.6-6.3), продолжительность службы (OR в год=1.1, 95 % CI=1.1-1.1) и возраст при поступлении на службу (OR=1.4, 95 % CI=1.3-1.7).

Инфекционные агенты как фактор риска

Различные инфекционные агенты время от времени назначаются эксклюзивными причинными агентами саркоидоза. Характерное повреждение при саркоидозе - дискретная, компактная, неказеозная эпителиоидноклеточная гранулема, может быть дифференцирована от инфекционных гранулем с помощью микробиологических и культуральных исследований [5].

Гранулематозный характер воспалительного ответа при саркоидозе говорит, что инфекция может играть роль в патогенезе этой болезни [3]. Микобактерии всегда были одним из наиболее важных подозреваемых. Несколько исследований идентифицировали ДНК микобактерий с помощью ПЦР [40, 41]. Исследование Saboor с колл. [41] включало 104 пациента (62 с возможным туберкулезом, 20 с возможным саркоидозом и 22 пациента в контрольной группе). ЖБАЛ и гистологические препараты (один от каждого пациента) были исследованы с помощью ПЦР. ДНК Mycobacterium tuberculosis была найдена у половины пациентов с саркоидозом, нетуберкулезная микобактериальная ДНК у 20 %, предполагая, что Mycobacterium tuberculosis может играть этиологическую роль при саркоидозе [41].