В объединенном документе ATS, ERS и WASOG «Statement on Sarcoidosis» (1999) приводится следующее описательное определение: ''Саркоидоз - мультисистемная патология неизвестной этиологии. Обычно он поражает людей молодого и среднего возраста и часто проявляется двусторонней лимфаденопатией корней легких, легочной инфильтрацией, поражением глаз и кожи. Печень, селезенка, лимфатические узлы, слюнные железы, сердце, нервная система, мышцы, кости и другие органы также могут быть поражены. Диагноз уставливается, когда клинико-рентгенологические данные подтверждаются гистологической картиной неказеозной эпителиоидно-клеточной гранулемы. Гранулемы известной этиологии и локальные саркоидные реакции не являются саркоидозом. Часто наблюдаемыми иммунологическими признаками являются угнетение кожной гиперчувствительности замедленного типа и усиление иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами (Th1), в месте проявления болезни. Также может происходить усиление активности В-клеток и увеличение циркулирующих иммунных комплексов. Течение и прогноз могут коррелировать с различными начальными проявлениями и протяженностью заболевания. Острое начало с узловатой эритемой или бессимптомная двусторонняя лимфаденопатия корней легких обычно указывают на высокую вероятность спонтанного разрешения, тогда как постепенное начало с множественными внелегочными поражениями, может сопровождаться непрерывным, прогрессирующим фиброзом легких и других органов.''

История

Лондонская школа

Джонатан Хатчинсон (J. Hutchinson) - удобная отправная точка для рассмотрения истории саркоидоза. Хатчинсон родился 23 июля 1828 г. в Селби (Великобритания) в семье квакера. После работы в госпитале Святого Бартоломео (Лондон), он стал самым известным медицинским консультантом в Лондоне из-за широкого диапазона его интересов. Он работал дерматологом Блекфрайерского госпиталя кожных болезней, офтальмологом Лондонского Королевского офтальмологического госпиталя, венерологом госпиталя Лок, врачом Лондонского городского грудного госпиталя и общим хирургом Лондона и госпиталя Метрополитен. Он стал президентом Королевского Колледжа Хирургов (1889), Лондонского Общества Патологов (1879), Офтальмологического Общества Великобритании (1883), Неврологического Общества (1887), Медицинского Общества Лондона (1892), Королевского Медицинского и Хирургического Общества (1894-1896) и стал президентом Международного Конгресса Дерматологов (1896) (рис. 1).

Рис 1. (а) Хатчинсон (b) и его пациент с типичными кожными саркоидными повреждениями

В январе 1869 г. 58-летний рабочий с угольного причала обратился к Хатчинсону с жалобой на фиолетовые, симметрично расположенные пятна на коже рук и ног, которые развились постепенно в течение предшествующих 2 лет. Повреждения не были болезненными и не изъязвлялись. В 1877 г. Хатчинсон описал эти повреждения как ''синевато-серый папиллярный псориаз'' и полагал, что он каким-то образом был связан с подагрой пациента. В более поздней публикации, Хатчинсон описал другие подобные случаи и считал эти повреждения ''формой болезни кожи, которая до настоящего времени не получила официального признания''. Во времена Хатчинсона, саркоидоз был предметом интереса дерматологов.

Современник Хатчинсона, Артур Конан Дойл, автор Шерлока Холмса, сделал болезнь кожи, которая наиболее вероятно являлась кожным саркоидозом, основной темой рассказа ''The Adventure of the Blanched Soldier'' (прим. переводчика: на русском языке опубликовано как ''Человек с белым лицом''). Действительно ли когда-либо Хатчинсон обсуждал болезни своих пациентов с Конан Дойлом, остается неясным, но можно предположить, что они неоднократно встречались и обменивались идеями на собраниях Лондонского Медицинского Общества. Хатчинсон был его членом и регулярно участвовал в дискуссиях на собраниях, принимая во внимание, что Артур Конан Дойл был офтальмологом и практиковал на Devonshire Street 2, которая находилась в нескольких шагах от Chandos Street 10, где располагалось Лондонское Медицинское Общество.

Среди других Британских пионеров исследования саркоидоза, пожалуй не было более автотритетного и эрудированного чем J.G. Scadding, который начал заниматься саркоидозом под влиянием I. Snapper, профессора клинической медицины в университете Амстердама (Нидерланды). В начале 40-х годов 20 века, в госпитале Хаммерсмит (Лондон), J.G. Scadding вместе с S. Sherlock проводил исследование аспирационной биопсии печени при саркоидозе (рис. 2). Этот тест стал наиболее ценным инструментом для диагностирования саркоидоза и оставался таковым в течение десятилетий до начала широкого использования бронхоскопии. J.C. Scadding объединил свой обширный опыт, собранный в госпиталях Хаммерсмит и Бромптон, в широко известной книге ''Саркоидоз'', изданной в 1967 г. издательством Eyre и Spottiswoode в Лондоне.

То, что термин саркоидоз стал широкоупотребимым, является заслугой терапевта и медицинского историка Джеральда Джеймса, который в 1953 г. основал саркоидную клинику в маленьком госпитале в северном Лондоне. Клиника в период своего расцвета, привлекала саркоидологов со всех континентов. Королевская Клиника Саркоидоза стала Меккой для исследователей саркоидоза. H. Israel, C. Johns, J.G. Scadding, S. Lofgren, Y. Hosoda, L. Sitzbach, L. Levinsky, E. Kendig, J. Chretien, N. Bethlem, T. Izumi, W. Jones Williams, R. Crystal, O.P. Sharma, G. Rizzato, S. Gupta, D. Mitchell, U. Costabel, J. Costa Waldenstrom, F. Wegener, R. DeRemee, S. Sherlock, M. Turner-Warwick, O. Selroos, B. Djuric и многие другие специалисты читали лекции и активно участвовали в конференциях и дискуссиях. Ни одна саркоидная клиника не существовала столь долго.

Рис. 2. D. G. James, S. Sherlock, S. Lofgren (слева направо)

Первая Международная Конференция по Саркоидозу, организованная Джеральдом Джеймсом, была проведена в Лондоне в 1958 г. Второй международной конференцией на Британской земле была 7-я Международная Конференция по Саркоидозу в городе Кардифф. W. Jones Williams был ее организатороом. R. Dubois организовал 15-ю Конференцию WASOG в Лондоне в 1995 г.

Скандинавская школа

Летом 1869 г. Хатчинсон посетил Университет Христиании (теперь Осло), где W. Bidenkap показал ему коллекцию рисунков в университетском музее патологии. Среди них были изображения кожных повреждений одного из пациентов Карла Вильяма Бека. Пациент, шведский моряк, имел повреждения кожи, подобные повреждениям у 58-летнего рабочего с угольного причала, который обращался к Хатчинсону ранее, но не страдал от подагры. Карл Вильям Бек был дядей Цезаря Бека, который позже внес ценный вклад в исследование саркоидоза. Он ввел термин ''саркоид'', поскольку повреждения походили на саркому, но были доброкачественными. Перед смертью Цезарь Бек опубликовал обширное исследование 24 случаев ''доброкачественного милиарного люпоида'', некоторые из которых демонстрировали поражение легких, конъюнктивы, кости, лимфатических узлов, селезенки и слизистой носа. Таким образом, болезнь, которую в Лондоне начали изучать как необычную болезнь кожи, в Осло начали считать мультисистемной болезнью.

Йорген Шауманн (J. Schaumann) родился в Soustad (Швеция) и изучал медицину в городе Lund. Он стал дерматологом в Больнице Святого Горана и институте Finsen в Стокгольме (Швеция). Он дал патологическое обоснование разнообразных клинических состояний. Он был первым, кто предложил клинико-патологический синтез данных при диагностировании мультисистемного саркоидоза. В своем эссе, написанном в 1914 г, но которое не публиковалось до октября 1936 г, он назвал саркоидоз ''доброкачественным лимфогранулематозом'', чтобы отличить его от злокачественной гранулемы Ходжкина.

Свен Лёфгрен родился в Стокгольме и там же получил медицинское образование. Его медицинская жизнь проходила в госпитале Святого Горана (Saint Goran's Hospital), где он находился под научным влиянием Вестергрена и Шауманна. Его изящные исследования превратили саркоидоз из таинственной болезни в обычное заболевание с хорошим прогнозом. Хотя узловатая эритема была впервые описана Робертом Вилланом (рис. 3) в его классической работе ''On Cutaneous Disorders'', изданной в нескольких частях между 1798 и 1808 г., Лёфгрен был первым, кто исследовав биопсийный материал, связал узловатую эритему и двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию с проявлениями острого саркоидоза. Комбинация узловатой эритемы и внутригрудной лимфаденопатии теперь известна как синдром Лёфгрена. Когда Свен Лёфгрен участвовал в первом конгрессе по саркоидозу в Лондоне в 1958 г, он указал, что саркоидоз не связан с туберкулезом и поддержал вирусную причину болезни. На конференции он описал почечный саркоидоз на основании обнаружения гранулем при биопсии и связал саркоидоз с патологией метаболизма кальция.

Рис. 3. Роберт Виллан, основатель современной дерматологии, его портрет публикуется в каждом выпуске British Journal of Dermatology.

Ансгар Квейм родился в Gjerstad (Норвегия) и работал в отделении дерматологии профессора Нильса Данбольта (Nils Danbolt) в Rikshospitalet (Осло) в период 1936-1945 г. Он сделал важное наблюдение, что ткань лимфатического узла пациента с саркоидозом, введенная подкожно, вызвала развитие папулы у 12 из 13 его пациентов с саркоидозом (рис. 4). Одновременное контрольное введение антигена Фрея и туберкулина не давали реакции. Поскольку реакция не происходила у здоровых и у пациентов с обыкновенной волчанкой (lupus vulgaris), он заключил, что папулы вызваются неизвестным агентом и что такой тест может использоваться, чтобы дифференцировать саркоидоз от туберкулеза.

Рис. 4. a) тест Квейма-Зильцбаха: узелок появляется на участке введения примерно через 4-6 недель. b) крупный план. c) биопсия показывает неказеозную гранулему.

N. Svanborg, известный легочный физиолог (1920-1997) опубликовал первую и возможно самую авторитетную монографию, описывающую ненормальности легочной функции при саркоидозе с большим количеством деталей.

Кристиан Фредерик Хеерфордт, сын местного доктора, родился в Terndtrup, Дания. Он стал офтальмологом и привлек внимание к ''febris uveoparotidea subchronica'', комбинации увеита и увеличения околоушных желез. Он отметил, что это состояние было хроническим и часто осложнялось параличом черепных нервов, особенно седьмого нерва и плеоцитозом цереброспинальной жидкости. Он так сильно хотел, чтобы Скандинавия и Европа сформировали единое сообщество, что написал две книги ''A New Europe I and II'' в период 1924-1926 г.

A. Hanngren, профессор института Karolinska (Стокгольм), занимался и туберкулезом и саркоидозом. Он регулярно участвовал в национальных и международных конференциях по саркоидозу. A. Hanngren часто участвовал в обсуждениях этиологии саркоидоза, потому что имел определенные воззрения на эту тему. Он полагал, что клинические и экспериментальные исследования должны проводиться вместе. Его философия помогла создать превосходные возможности для молодых шведских врачей.

Скандинавии была предоставлена честь проведения первой Конференции WASOG 21 века, проведенной в июне 2002 г. в Стокгольме. Конференция была организована O. Selroos, A. Eklund и J. Grunewald. Конференция запомнилась всесторонним рассмотрением каскада цитокинов, ведущего к формированию гранулемы и роли генетических факторов в предрасположенности к различным фенотипам саркоидоза.

Французская школа

В 1889 г. Эрнест Генри Бенье описал пациента с пурпурно-фиолетовым опухолями носа, ушей и пальцев и назвал это состояние озноблённой волчанкой (lupus pernio). Он упомянул пациента Джонатана Хатчинсона - John W, но кожные повреждения были недостаточно похожими, чтобы подтвердить его мнение о том, что эти два случая идентичны. В 1892 г. Теннесон сообщил о другом примере озноблённой волчанки и описал ее гистологию в повреждениях кожи как ''экспансию эпителиоидных клеток и разнообразных гигантских клеток''. В сообщениях, опубликованных Бенье и Теннесоном, эти случаи не были проиллюстрированы, так как внешний вид повреждений у их пациентов был смоделирован на восковых моделях.

Люсьен-Мари Потрие родился в Марселе (Франция) 2 августа 1876 г. Он учился в Марселе и в Париже, где работал дерматологом в госпитале Святого Луи. Его докторская диссертация на тему ''Атипичный кожный туберкулез'' была внушительным документом на 350 страницах. В течение первой мировой войны Люсьен-Мари Потрие служил в артиллерии и был представлен к Ордену Почетного легиона. Он был профессором дерматологии в Страсбурге и Лозанне. В своем учебнике по саркоидозу в 1939 году он высказывался против туберкулезной причины заболевания и рассматривал болезнь как ретикулоэндотелиоз.

Jude Turiaf родился на Мартинике в семье французского сенатора, у него было семь братьев и сестер. Первичное образование он получил на Мартинике, затем занимался медициной в Париже. С 1954 г. до своей смерти он работал в госпитале Bichat. Отделение респираторной патологии было создано специально для него. Четвертая Конференция по саркоидозу была проведена 12-15 сентября 1966 г., под президентством Turiaf, материалы конференции составили 782 страницы.

Использование моноклональных антител при саркоидозе было впервые продемонстрировано в 1981 г. на Международной Конференции по Саркоидозу, организованной J. Chretien в Париже. F. Basset была ведущей женщиной-исследователем Французской школы саркоидоза. Она также изучала эозинофильную гранулему, теперь называемую Лангергансовским гранулематозом.

Итальянская школа

Италия способствовала процессу сбора информации о саркоидозе больше, чем любая другая страна. Джианфранко Риззато (Gianfranco Rizzato) организовал Международную Конференцию по Саркоидозу в Mилане в 1987 г. и стал инициатором основания WASOG. Эта инфраструктура позволяет саркоидологам всего мира обмениваться информаций. В 1984 г. Джианфранко Риззато основал журнал, посвященный саркоидозу; теперь это известный научный журнал, который выпускается четыре раза в год под редакцией G. Semenzato, опытного иммунолога. Другими активными членами Итальянской школы являются A. Blasi, C. Grassi, C. Agostini, D. livieri, P. Rottoli, L. Allegra.

Американская школа

В последней четверти девятнадцатого и первых десятилетиях двадцатого столетия, саркоидоз не был значительной болезнью в США. Его существование маскировалось туберкулезом. Нередко пациенты с саркоидозом заканчивали свои дни в туберкулезных санаториях, в полной уверености, что они имели легочный туберкулез. Также пациенты с кожным саркоидозом часто изолировались в лепрозориях, потому что кожные повреждения при саркоидозе часто ошибочно принимались за лепроматозную лепру. Саркоидоз не упоминался в известной книге Уильяма Ослера ''The Principle and Practice of Medicine'', хотя его 11-летний пациент, который имел двустороннее увеличение околоушных и слезных желез, спленомегалию и изъязвенную носовую перегородку, наиболее вероятно был первым примером детского саркоидоза.

W.T. Longcope был профессором медицины в клинике Джона Хопкинса (Балтимор) в 1922-1946 г. Он закончил медицинскую школу Джона Хопкинса в 1901 г., был студентом Уильяма Ослера и стал преемником его традиций. Его работы по саркоидозу, которые начали появляться в 1936 г., привлекли внимание к саркоидозу в США больше чем любые другие публикации. Он описал все проявления болезни и считал саркоидоз мультисистемным заболеванием.

L. Siltzbach, M. Cummings, H. Israel и M. Sones были четырьмя выдающимися Американскими саркоидологами, которые приняли участие в 1-й Международной Конференции по Саркоидозу, проведенной в Лондоне в июне 1958 г. К этому списку может быть добавлен E. Kendig Jr из Ричмонда, опубликовавший сообщение о саркоидозе у детей.

Вторая конференция по саркоидозу была проведена в Вашингтоне в июне 1960 г. Ее организатором был М. Cummings, который полагал, что саркоидоз вызван пыльцой сосны. Эта конференция стала моделью для всех последующих конференций. Участниками конференции также были J. Chapman, C. Nelson и M. Michael Jr. На 7-й Международной Конференции по Саркоидозу, организованной Луисом Зильцбахом, были определены иммунологические отклонения, связанные с саркоидозом и серологический уровень ангиотензинпревращающего фермента был признан возможным биохимическим маркером активности саркоидоза. Луис Зильцбах модернизировал тест Квейма и подтвердил его специфичность в большом международном исследовании. Этот тест теперь называется тестом Квейма-Зильцбаха. D.G. Ames был редактором юбилейной публикации, посвященной Л. Зильцбаху.

C.J. Johns, всемирно известный клиницист и преподаватель, организовал 10-ю Международную Конференцию по Саркоидозу в Балтиморе в 1984 г. Концепция активности саркоидоза была обсуждена в контексте недавно разработанных методов исследования - сцинтиграфии легких с галлием-67 и анализа бронхоальвеолярного лаважа. Слушания этой научной конференции были отредактированы C.J. Johns и изданы в 750 страничном документе.

H. Israel был известным клиницистом и преподавателем. Он преподавал, диагностировал, лечил и писал о множестве болезней, включая туберкулез, гранулематоз Вегенера, легочную эмболию, гистоплазмоз, аспергиллез и, конечно, саркоидоз. В 1951 г. он рекомендовал кортикостероиды для лечения саркоидоза. E.L. Kendig Jr был профессором педиатрии в университете Вирджинии. Он много писал о детском саркоидозе. Он был единственным членом WASOG, которого привлекали для экспертизы в области детского саркоидоза.

Японская школа

Япония внесла огромный вклад в изучение гранулематозных болезней, в том числе в исследование клинических особенностей, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии. Япония организовала три конференции WASOG и имеет сильную Японскую Ассоциацию Саркоидоза. Ее председатель Y. Hosoda сделал важный вклад в изучение саркоидоза как врач, эксперт по окружающей среде и эпидемиолог. Y. Hosoda организовал 6-ю Международную Конференцию по Саркоидозу в 1972 г. в Токио, в которой участвовали 300 делегатов, представляющих 22 страны. Недавно, чтобы выяснить связь между саркоидозом и туберкулезом, Hosoda с колегами проанализировали данные диспансерного обследования 460,000 Японских служащих. В этой группе проводилась ежегодная рентгенограмма и туберкулиновый тест. Авторы не нашли никаких причинных связей между туберкулезом и саркоидозом. Это исследование является важной вехой в истории туберкулеза и саркоидоза. Японская школа была лидером в исследовании роли Propionibacterium acnes в причинной обусловленности и патогенезе саркоидоза.

T. Izumi, профессор университета Киото, вместе с S. Nagai в 1991 г. организовал конференцию WASOG вместе с XI ежегодной конференции Японского Общества Саркоидоза. Он был редактором 681 страничного специального выпуска журнала ''Саркоидоз''. М. Ando был организатором 7-й конференции WASOG в Kumamoto в 1999 г.

Германия

Наиболее известными Немецкими исследователями саркоидоза являются A. Bittorf, E. Kuznitsky, P. Langerhans, T. Langhans, E. Uehlinger, F. Wegener, H. Eule, J. Meier-Sydow и K. Wurm. В 1958 г., K. Wurm предложил систему рентгенологических стадий легочного саркоидоза, которая была принята во всем мире. В 1997 г. U. Costabel организовал конференцию по саркоидозу в Эссене.

Чехословакия

K. Kreibich родился 20 мая 1869 г. в Праге (Чехословакия) и в 1894 г. получил диплом German Medical Faculty в Праге. Его аспирантура в Вене (Австрия) включала 6 летнюю работу с Морицом Капоши в отделении дерматологии. В 1909 г. он сменил F.J. Pick на посту профессора дерматологии и позже стал деканом (1913) и ректором (1923) German Medical Faculty в Праге. Он умер в Праге 30 декабря 1932 г. Три из его 200 научных работ были об озноблённой волчанке. У одного из его пациентов, он отметил разрежение кости концевых фаланг, это было первое описание костных кист при саркоидозе. Недавно умерший L. Levinsky был Пражским пульмонологом. Делегаты из 37 стран участвовали в Международной Конференции по Саркоидозу (1969) которую он организовал. Недавно, центр изучения саркоидоза, лидером которого является V. Kolek, переместился в Olomouc (Чешская Республика).

Португалия

T.G. Villar родился, получил образование, работал и умер в Лиссабоне (Португалия). После аспирантуры в Jersey City (США), он возвратился Лиссабон, где стал профессором пульмонологии и президентом общества респираторной патологии Португалии в 1974 г. Он был избран почетным членом Британского Грудного Общества в 1977 г. и American College of Chest Physicians как член общества (1973), член правления (1974) и председатель (1978). Он финансировал два Португальских медицинских журнала ''Pneumologia'' и ''Medicina Thoracalis''; стал вице-президентом Международной Ассоциации Бронхопневмологии в 1973 г.; активно исследовал аллергический пневмонит и особенно пневмокониозы. В 1976 г. он вместе с R. Avila опубликовал книгу о легочных гранулематозах. В 1989 г. он организовал конференцию по саркоидозу, в которой участвовало 322 делегата; было сделано 76 устных сообщений и 76 стендовых докладов, которые вошли в специальный выпуск журнала ''Саркоидоз''.

Югославия

Почти 30 лет O. и B. Djuric (брат и сестра) проводили клинические исследования саркоидоза в Югославии и участвовали в различных международных конференциях. В 2000 г. V. Vucinic сформировал Югославскую Ассоциацию Саркоидоза, которая проводит ежегодные конференции.

Индия

Хотя короткий обзор саркоидоза с историей болезни был опубликован в Индийском Журнале Дерматологии только в 1957 г., саркоидоз в Индии в течение долгого времени маскировался широко распространенным туберкулезом. Известный Индийский ученый S. Gupta делился своим опытом и освещал особенности саркоидоза в Индии на различных национальных и международных конференциях. В его родном городе Kolkata (теперь Calcutta), 22 февраля 2003 г. была основана Индийская Ассоциация Саркоидоза и других Гранулематозных Болезней (IASOG). Первая конференция IASOG была проведена 12 января 2004 г. и была организована A. Shah. В этом событии не смог участвовать S. Gupta, пионер исследования саркоидоза и туберкулеза в Индии, который скончался 9 сентября 2002 г.

Бразилия

N. Bethlem был профессором физиологии в Федеральном Университете Рио-де-Жанейро (Бразилия) в период 1964-1986 г. Он писал о саркоидозе и был участником различных национальных и международных конгрессов. После его смерти в 1998 г. его сын E.P. Bethlem продолжил дело отца. Он продолжает быть послом WASOG в Южной Америке.

Будущее

Причина саркоидоза и связанных с ним симптомов остается тайной. Последняя конференция WASOG была проведена 12-15 июня 2005 г. в Денвере (США), под руководством R. Baughman и L. Newman. В конференции участвовали более 400 делегатов со всех континентов. Основное внимание было сконцентрированно на выяснение причины и генетической предрасположенности к саркоидозу.

Ключевые пункты

1. Саркоидоз, мультисистемная гранулематозная болезнь, имеет длинную и выдающуюся медицинскую историю, которая простирается по всем континентам и охватывает последние 150 лет.

2. Начиная с 50-х годов 20 века наблюдается быстрый прогресс в понимании клинических, радиологических, физиологических, биохимических и иммунологических аспектов гранулематозных процессов.

3. Прогресс в области медицинской геномики и протеомики могут быть ключом к этиологии саркоидоза.

Реферат

Более ста лет назад, хирург и дерматолог Джонатан Хатчинсон идентифицировал первый случай саркоидоза в King's College Hospital (Лондон). В нескольких публикациях в конце девятнадцатого и начале двадцатого столетия, он привлек внимание к болезни, которая теперь назывется саркоидоз. Это событие дало импульс исследованиям саркоидоза в конце двадцатого столетия. Это сообщение дает текущее определение болезни и содержит краткий обзор стран, клиник и индивидуумов, которые оставили свой след в истории исследования саркоидоза.

Ключевые слова: гранулема, Джонатан Хатчинсон, тест Квейма, синдром Лёфгрена, саркоидоз, WASOG.

Примечание редактора

O. Sharma, автор этой главы и текущей президент WASOG, является выдающимся представителем школы США. Как клиницист, он внес существенный вклад в изучение внелегочных проявлений саркоидоза и механизмов, ведущих к гиперкальциемии. В 1993 г. он был организатором 3-го конгресса WASOG в Лос-Анджелесе и был редактором 474-страничного специального выпуска журнала ''Саркоидоз''.