http://www.ildcare.nl/Downloads/artseninfo/Sarcoidosis/Chapter%2011%20Neurosarcoidosis.pdf

Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru

Глава 11

Нейросаркоидоз

E. Hoitsma, O.P. Sharma
Dept of Neurology and Sarcoidosis Management Centre, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands, and Dept of Pulmonary and Critical Care Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA. Correspondence: O.P. Sharma, Room 11-900, LACzUSC Medical Center, 1200 North State Street, Los Angeles, CA 90033, USA. Fax: 1 3232262728; E-mail: osharma@usc.edu

Саркоидоз - воспалительная мультисистемная болезнь. Его причина не известна. Болезнь может поражать любую часть нервной системы. Частота клинически очевидного поражения нервной системы у пациентов с саркоидозом по разным оценкам составляет от 5 до 15 % [1, 2]. Однако, частота продромального нейросаркоидоза может быть намного выше [3, 4]. Исследования аутопсий показали, что при жизни диагноз саркоидоз был установлен только у 50 % пациентов с поражением нервной системы [5]. Поскольку проявления нейросаркоидоза могут быть разнообразными, постановка диагноза может быть сложной [2, 3, 6-10]. Нейросаркоидоз может быть острым и внезапным или развиваться медленно и быть хроническим. Кроме того, саркоидозом может быть атакована любая часть нервной системы, но черепные нервы, гипоталамус и гипофиз поражаются наиболее часто [1]. Саркоидные гранулемы могут поражать мозговую оболочку, паренхиму мозга, гипоталамус, ствол мозга, субэпендимный слой желудочковой системы, сплетения сосудистой оболочки и периферических нервов а также кровеносные сосуды, снабжающие нервные структуры [11, 12]. Треть пациентов с нейросаркоидозом имеет несколько неврологических повреждений. Если неврологические синдромы развиваются у пациента с гистологически подтвержденным активным системным саркоидозом, диагноз обычно установить легко. Однако, без гистологического подтверждения саркоидоза на других участках, саркоидоз нервный системы остается трудным диагнозом [13].

Неврологические симптомы могут возникать у пациентов с бездействующим саркоидозом. В таких ситуациях, нейросаркоидоз может занимать первое место в списке дифференциальных диагнозов, но гистологические свидетельства гранулематозного поражения нервной системы в этих случаях являются необходимыми. Кроме того, у небольшого числа пациентов, саркоидоз может происходить как изолированное поражение нервной системы [14, 15]. В таких случаях, важно различать местную неспецифическую саркоидную реакцию и мультисистемный саркоидоз [16]. Нейросаркоидоз относительно редок; большинство публикаций сообщает о небольшом числе пациентов или историй болезни. Проспективных исследований нейросаркоидоза мало [17].

Неврологические проявления саркоидоза

Черепные невропатии

Черепная невропатия - наиболее частое неврологическое осложнение саркоидоза (таблица 1) [1]. Паралич черепных нервов может происходить из-за инфильтрации нервов гранулемами, увеличенного внутричерепного давления или гранулематозного менингита. Паралич седьмого черепного нерва (паралич Белла) - является наиболее обычным повреждением черепных нервов [1] и наиболее частым среди всех неврологических проявлений саркоидоза [2, 3, 9, 18, 22, 31]. Двустороннее поражение нервов может происходить и одновременно и последовательно.

Таблица 1. Черепные невропатии при нейросаркоидозе

Зрительный нерв - второй из наиболее часто поражаемых черепных нервов при саркоидозе [31]. Хотя саркоидные гранулемы зрительного нерва обычно односторонние, могут поражаться оба нерва [32]. Саркоидоз зрительного нерва может происходить без системной болезни [33]. Когда невропатия зрительного нерва происходит у молодых пациентов, рассеянный склероз рассматривается как наиболее вероятная причина этого состоояния. В этих случаях рентгенограмма легких со свидетельствами саркоидоза делает диагноз рассеянного склероза маловероятным [34]. Поражение зрительного нерва при саркоидозе может быть разделено на хронический прогрессирующий тип, который плохо отвечает на кортикостероиды [35] и острый тип, который отвечает на преднизон [2, 35, 36].

Другие черепные нервы также могут быть поражены. Черепные невропатии могут быть одиночными или множественными [37, 38]. Синдром Хеерфордта состоит из черепной невропатии (главным образом лицевого нерва), увеита, увеличения околоушных желез и лихорадки. Этот синдром высоко суггестивен для саркоидоза. Наконец, при саркоидозе были описаны синдром Хорнера вследствие разрушения цервикальных симпатических нервов [1], зрачковые ненормальности, включая внутреннюю офтальмоплегию, зрачок Аргайлла Робертсона и зрачок Эйди [18, 39-42].

Папиллоэдема

Диагноз нейросаркоидоз нужно подозревать у молодых взрослых, особенно женщин детородного возраста, с быстрым развитием папиллоэдемы, особенно связаной с параличом седьмого или другого черепного нерва. У пациентов с саркоидозом всегда должна выполняться фундоскопия.

Асептический менингит

Менингеальные симптомы могут быть острыми или хроническими. Симптомы и признаки включают лихорадку, головную боль, ригидность шеи и стерильную цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) с плеоцитозом (особенно лимфоциты) [43]. Уровни глюкозы в ЦСЖ могут быть низкими у приблизительно у пятой части пациентов [44]. Иногда присутствуют изменения когнитивного статуса и полирадикулоневрит [45, 46]. Поражение базальной мозговой оболочки может приводить к черепным невропатиям. Хронический менингит часто бывает рекуррентным и требует продолжительной терапии, принимая во внимание, что острый менингит хорошо отвечает на кортикостероиды.

Гидроцефалия

Гидроцефалия при саркоидозе является редкой и может происходить из-за нарушения абсорбции в синусах твердой мозговой оболочки [12, 14, 47] или обструкции [48, 49]. Помимо головной боли и сонливости, гидроцефалия может производить амнезию, деменцию, недержание мочи и нарушения походки [50, 51].

Повреждения мозга при саркоидозе

Гранулемы могут оставаться маленькими или формировать большие внутричерепные опухоли, могут быть одиночными или множественными. Они могут располагаться экстрадурально, субдурально и в мозговой паренхиме [52-55]. Иногда наблюдаются перивентрикулярные повреждения белого вещества (рис. 1a). Последние могут походить на рассеянный склероз или сосудистые изменения. Бессимптомные перивентрикулярные повреждения белого вещества без менингеального утолщения у пациентов с саркоидозом в возрасте более 50 лет наиболее вероятно происходят не из-за саркоидоза и могут быть расценены как возрастные изменения мелких сосудов.

Клинические особенности гранулематозных масс подобны особенностям любой объемной внутричерепной массы. Гранулематозные повреждения относительно часто были найдены в гипоталамусе и/или гипофизе [56-60], что может вызывать эндокринные нарушения, например несахарный диабет [61], аденогипофизарную недостаточность [62, 63] и синдром аменореи-галактореи [59], изолированные или в различных комбинациях. Инфратенториальные гранулемы менее обычны, чем супратенториальные; также наблюдались гранулематозные массы мозжечка [22]. Когда не найдено никаких признаков системного саркоидоза, дифференциальный диагноз повреждений гипофиза включает аденому гипофиза и лимфоцитарный аденогипофизит [64].

При саркоидозе также происходит гранулематозный васкулит [14, 65]. Для обнаружения васкулита полезно офтальмологическое обследование. Диффузная мозговая васкулопатия может производить психоз, деменцию и эпилептические приступы [47, 66-70]. Сообщалось о псевдоопухолях головного моза из-за тромбоза дуральных синусов как о начальном проявлении нейросаркоидоза [71, 72].

Случай A. 55-летняя женщина в течение 10 месяцев страдала от боли в пояснице, слабости ног, головной боли и атипичного головокружения, независимого от положения тела. Физикальная экспертиза показала двусторонний пирамидальный синдром, 4/5 по шкале UK Medical Research Council (MRC), парапарез обоих подвздошнопоясничных и четырехглавых мышц бедра с нормальным подошвенным рефлексом. Магнитно-резонансная томография (МРТ) показала неспецифические повреждения белого вещества и лептоменингиальные повреждения (рис. 1). МРТ позвоночника показала гиперинтенсивное повреждение. Люмбарная пункция показала плотность клеток 19 лейкоцитов/мм³ (100% лимфоциты) без признаков злокачественного новообразования, с нормальным уровнем белков, глюкозы и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Рис. 1. МРТ случая A: a) T1-взвешенное изображение показывает неспецифические повреждения белого вещества (стрелки); b) T2-взвешенное изображение, контрастирование с гадолинием, показывает лептоменингиальные повреждения (стрелки).

В истории болезни была пневмония 4 месяца назад, непосредственно перед началом неврологических симптомов и повреждение языка для почти год назад, которое было диагностировано как доброкачественный микоз. Компьютерная томография (КТ) показала лимфаденопатию корней легких и легочные инфильтраты, биопсия повреждения языка показала неказеозные гранулемы, совместимые с диагнозом саркоидоз. Проводимое лечение преднизоном улучшило симптомы. В настоящее время лечение продолжается.

Приступы

Приступ может быть первым проявлением нейросаркоидоза; может происходить приступ любого типа. Присутствие приступов указывает на хроническое состояние и плохой прогноз [73].

Случай B. 19-летняя женщина поступила в отделение скорой помощи с тоникоклоническим приступом, головной болью, потерей ориентации, частичным затемнением сознания и дисфазией. КТ и МРТ с контрастированием показали повреждение в теменно-затылочной области (рис. 2). Дифференциальный диагноз включал злокачественную опухоль. Люмбарная пункция показала лимфоцитоз без признаков злокачественной болезни. Лабораторные исследования, включая уровни кальция, АПФ, лизоцима и реакцию оседания эритроцитов, не показали никаких ненормальностей. Рентгенограмма легких показала лимфаденопатию корней легких и легочные инфильтраты. Биопсия средостенного лимфатического узла показала неказеозные гранулемы, совместимые с диагнозом саркоидоз. Проводилось лечение преднизоном и вальпроатом, через 1 год пациент не имел ненормальностей на контрольной КТ. Когда дозировка преднизона уменьшалась, произошли два рецидива, с черепной невропатией и множественными повреждениями мозга. Состояние пациента остается устойчивым на 15 милиграммах преднизона.

Рис. 2. Повреждение в теменно-затылочной области случая B: a) компьютерная томография; и b) T2- взвешенное изображение.

Психиатрические симптомы

Гранулематозные инфильтраты центральной нервной системы (ЦНС) могут производить разнообразные ментальные симптомы. У пациента с мультисистемным саркоидозом и необъяснимым ментальным ухудшением, показана агрессивная оценка ЦНС. Симптомы могут отвечать на кортикостероидную терапию [47, 69]. Некоторые пациенты с саркоидозом могут иметь умеренную амнезию, без объективного ухудшения или неврологической дисфункции. Это состояние может быть связано с усталостью и проблемами концентрации, или, в некоторых случаях, с синдромом ортостатической тахикардии (см. случай E) [74]. Для оценки таких пациентов необходимы нейропсихологические исследования.

Саркоидоз спинного мозга

Саркоидоз спинного мозга охватывает широкий спектр болезней, включая арахноидит, экстрадуральные, интрадуральные, экстрамедуллярные и интрамедуллярные повреждения [1, 75, 76]. Интрамедуллярные повреждения - одно из редких проявлений саркоидоза (рис. 3). Гранулемы, поражающие спинной мозг часто клинически и радиологически неразличимы от злокачественной опухоли [77, 78]. Пациенты могут иметь поперечную миелопатию с пара- или терапарезом [75, 79-81], вегетативную дисрефлексию [82], радикулоневрит [75] и синдром конского хвоста (cauda equina) [83-88].

Случай C. Пациент - 33-летний мужчина из Ирана с парезом левой ноги, с судорогами мышц в течение 2 месяцев и задержкой мочи в течение 2 недель. История болезни включала гистологически доказанный легочный саркоидоз со спонтанным разрешением легочных симптомов 6 месяцев назад. Физикальная экспертиза показала парез левой ноги, 4/5 по шкале MRC, клонус колена, сухожильный рефлекс левого голеностопного сустава и двухсторонний рефлекс Бабинского. Была уменьшена чувствительность к боли, вибрации и прикосновению в обеих ногах. Результаты лабораторного исследования, включая СОЭ, АПФ в сыворотке и ЦСЖ, белок, глюкозу и лейкоциты в ЦСЖ, были в пределах нормы. МРТ головного мозга не показала никаких ненормальностей, принимая во внимание, что МРТ спинного мозга показала медуллярное повреждение (рис. 3). Впоследствии, из-за наличия саркоидоза в истории болезни была выполнена рентгенограмма легких, и снова была найдена грудная аденопатия, совместимая с диагнозом саркоидоз. Было начато лечение - 80 милиграмм преднизона ежедневно. Перед этим проводилась терапия 1,000 милиграмм метилпреднизолона внутривенно в течение 3 дней. Неврологическая ситуация оставалась устойчивой. Однако, когда дозировка преднизона через 10 недель была уменьшена, симптомы усилились. Было начато лечение метотрексатом. В настоящее время, пациент остается устойчивым на 10 милиграммах метотрексата один раз в неделю и 10 милиграммах преднизона и 1 милиграмма фолиевой кислоты ежедневно.

Рис. 3. T2-взвешенное изображение случая C с гиперинтенсивными повреждениями спинного мозга (стрелки).

Периферическая невропатия

Клинический и патологический спектр саркоидной невропатии очень широк. Периферическая невропатия при саркоидозе является редкой [89, 90]. Паттерн невропатии крупных волокон при саркоидозе включает множественные мононевропатии, полирадикулоневрит, синдром Гийена-Барре и симметричную дистальную полиневропатию, которая может быть сенсорно-двигательной, преимущественно сенсорной или преимущественно двигательной [14, 90-102]. Эпиневральные и периневральные гранулемы а также гранулематозный васкулит могут вызывать ишемическую дегенерацию аксонов и демиелинизацию из-за местной компрессии [89, 93, 94]. Биопсия нервов может быть полезной при диагностировании болезни. У большинства пациентов, клинический курс саркоидной невропатии - подострый [93] и многие пациенты отвечают на кортикостероидную терапию [17].

Невропатия мелких волокон

Недавно было показано, что при саркоидозе происходит невропатия мелких волокон (SFN) [103-105] и что она является относительно частой [104]. Однако, поскольку стандартные тесты проведения нервов оценивают только функцию крупных нервных волокон и количественные методы для оценки невропатии мелких волокон маленьких обычно не используются, SFN может быть легко пропущена. SFN относительно недавно была признана как самостоятельное клиническое состояние. До этого, эти симптомы являлись загадкой и для пациента и для врача. SFN может поражать пучки вегетативных нервных волокон и вызывать денервацию сердца [106]. Возникают ли жизнеугрожающие состояния, например аритмия, когда происходит денервация сердца, требует дальнейшего исследования. SFN также может производить синдром ''беспокойных ног'' (RLS) [107]. RLS и синдром периодических движений конечностей (PLMD), часто связаны с нарушениями сна и часто присутствуют при саркоидозе [108]. В таблице 2 представлены симптомы, суггестивные для SFN. Патофизиология и лечение SFN при саркоидозе неизвестны и нуждаются в дальнейшем исследовании.

Таблица 2 Симптомы, суггестивные для невропатии мелких волокон

Сенсорные симптомы

• Боль
• Парестезии
• ''Непереносимость постельного белья'' (sheet intolerance)
• Синдром беспокойных ног

Симптомы вегетативной дисфункции

• Гипо- или гипергидроз
• Диарея или запор
• Недержание или задержка мочи
• Гастропарез
• Синдром сухости
• ''Размытое'' зрение
• Приливы крови к лицу
• Отсутствие ортостатическое толерантности
• Половая дисфункция
• Поражение скелетных мышц

Случай D. 55-летний мужчина с легочным саркоидозом, диагностированным 2 года назад поступил в отделение неврологии с серьезной болью в руках и ногах с парестезиями. Он не использовал постельное белье и носил короткие брюки без носков даже зимой, потому что не мог переносить прикосновение к голеням. Кроме того, он имел серьезную усталость, сильную потливость, диарею, трудности опорождения мочевого пузыря, синдром сухости, учащенное сердцебиение с головокружением и обмороками и эректильную дисфункцию. Неврологическая экспертиза не показала никаких ненормальностей, кроме дизестезии голеней и ступней. Дифференциальный диагноз включал невропатию с поражением вегетативных нервных волокон. Электромиография (ЭМГ) не показала ненормальностей. Проверка теплового порога (TTT) показала патологию чувствительности к температуре, совместимую с SFN. Проводилось лечение преднизоном и впоследствии метотрексатом без улучшения. Лечение габапентином, амитриплитином, карбамазепином и капсаицином местно также не дало результатов [109-112]. Опиаты дали некоторое уменьшение боли и улучшение диареи. Однако, через несколько недель, развилась задерка мочи. В настоящее время пациент нетрудоспособен, главным образом из-за серьезной боли и усталости.

Случай E. 39-летний мужчина с легочным саркоидозом и неврологической болезнью (гидроцефалия) начиная с 2000 г. поступил в отделении неврологии в 2003 г. с симптомами чрезвычайной усталости, ментальными нарушениями, болью в ладонях и ступнях, слабостью ног, головокружением и ухудшеним резкости зрения в вертикальном положении. Он страдал от этих симптомов в течение 2 лет. МРТ головного мозга показала гидроцефалию без паренхиматозных повреждений, люмбарная пункция показала нормальное давление и нормальные индексы клеток и уровни глюкозы и белка. Симптомы, зависимые от положения тела вместе с болью в ладонях и ступнях, были суггестивны для SFN.

Была выполнена ТТТ, которая показала нарушение температурной чувствительности. Была обнаружена вегетативная дисфункция. Хотя имелся нормальный ответ кровяного давления после изменения положения тела с горизонтального (лежа на спине) на вертикальное, наблюдалось патологическое увеличение частоты сердечных сокращений (до 63 ударов в минуту, норма менее 30 ударов в минуту). Кроме того, частота модуляции кровяного давления в вертикальном положении была слишком низкой (0.051 Гц). Эти результаты являются совместимыми с диагнозом ортостатической тахикардии [74]. Проводилось лечение гидратацией, увеличенным потреблением соли, больной носил элластичные поддерживающие чулки без большой выгоды. В настоящее время, он находится на 50 милиграммах флюдрокортизона ежедневно, с некоторым улучшением симптомов.

Поражение мышц может быть симптоматическим или бессимптомным [113, 114]. Бессимптомное гранулематозное поражение мышц при саркоидозе наблюдается в 50-80 % случаев [115], принимая во внимание, что симптоматическое поражение мышц является намного менее обычным (1.4-2.3 %) [116]. Пациенты обычно имеют боль и слабость пораженных мышц, атрофию и иногда даже судороги и контрактуры [116]. Симптоматическое поражение может быть разделено на следующие типы: 1) пальпируемые узловые повреждения, которые происходят относительно редко; 2) острый миозит, который является редким и обычно наблюдается у женщин; и 3) хроническая миопатия, которая является более обычной и редко происходит в начале болезни [114, 116-118]. Так как в большинстве случаев, гранулематозные инфильтраты находится в структурах соединительной ткани и некроз мышечных волокон редок, результаты ЭМГ могут быть нормальны [113]. Однако, ЭМГ может показать миопатию. Различить саркоидную миопатию и миопатию, индуцированную стероидной терапией, особенно при хронической миопатии, сложно. В первом случае, использование стероидов показано, во втором случае, дозировка стероидов должна быть снижена. Стероидная миопатия замечена при использовании фторированных кортикостероидов (дексаметазон, триамцинолон и бетаметазон). Различия между этими двумя видами миопатии представлены в таблице 3. Биопсия мышц в этом случае является наиболее полезной. При саркоидной миопатии, повреждения имеют форму гранулем в соединительной ткани, расположенных периваскулярно. Повреждения являются фокальными и биопсия увеличивает возможность установления диагноза [114. При стероидной миопатии, обычно наблюдается атрофия волокон типа II.

Таблица 3. Различия между саркоидной и стероидной миопатией

MUP: единица моторного потенциала.

Таблица 4. Нейросаркоидоз: дифференциальный диагноз

ЦСЖ: цереброспинальная жидкость; АПФ: ангиотензинпревращающий фермент; F: женщины; M: мужчины.

Диагноз

Фактически любая неврологическая проблема может происходить из-за нейросаркоидоза, но только немногие комбинации симптомов суггестивны для нейросаркоидоза (таблица 4). Диагноз нейросаркоидоз требует совместимой клинической или радиологической картины саркоидоза и гистологического подтверждения наличия неказеозных гранулем [119, 120]. У пациентов с нейросаркоидозом могут наблюдаться три клинические ситуации: 1) пациенты с неврологическими проявлениями и гистологически подтвержденным активным системным саркоидозом; 2) пациенты с неврологическими проявлениями и историей саркоидоза без любых признаков активности; и 3) пациенты с неврологическими проявлениями без истории или любых признаков системного саркоидоза.

В первой ситуации, неврологические симптомы наиболее вероятно связаны с системным саркоидозом и начало стероидной терапии является оправданным (рис. 4). Однако, когда терапия терпит неудачу, диагноз должен быть переоценен и должна быть сделана биопсия, чтобы установить правильный диагноз. Во второй ситуации, у пациентов с историей саркоидоза, у которых развились неврологические симптомы, нейросаркоидоз должен рассматриваться как дифференциальный диагноз. Потребность в биопсии в этом случае является максимальной. В третьей ситуации, нейросаркоидоз редко должен рассматриваться на ранней стадии. В этих случаях, нейросаркоидоз остается одной из более серьезных диагностических проблем [121, 122]. Авторы полагают, что диагностический подход во второй и третьей ситуации должен быть одинаковым (рис. 5). Предшествующая история саркоидоза не обязательно подразумевает, что любая новая проблема должна автоматически быть связана с саркоидозом. По мнению авторов, подход к пациентам с предшествующей историей саркоидоза без свидетельств активной болезни, должен быть таким же, как для пациентов без истории саркоидоза.

На рис. 4 и 5 представлен возможный алгоритм установления диагноза [109, 120]. Сцинтиграфия легких с галлием-67 всего тела [123, 124] или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с флюродеоксиглюкозой [125] могут использоваться для обнаружения подходящих участков для биопсии. Конъюнктивальная биопсия, технически простой, недорогой и безопасный метод, также может использоваться для постановки диагноза. Учитывая, что 54.1 % пациентов с саркоидозом имеет поражение глаз, в случаях подозреваемого саркоидоза должна проводиться офтальмологическая оценка и рассматриваться возможность проведения конъюнктивальной биопсии [126-128].

Рис. 4. Диагностическая диаграмма для пациентов с активным системным саркоидозом и неврологическими симптомами.

Рис. 5. Диагностическая диаграмма для пациентов с неврологическими проявлениями и историей саркоидоза без любых признаков активности и пациентов с неврологическими проявлениями без истории или любых признаков системного саркоидоза. BAL: бронхоальвеолярный лаваж; Hb: гемоглобин; ESR: реакция оседания эритроцитов; ACE: ангиотензинпревращающий фермент; sIL-2R: растворимые рецепторы интерлейкина-2.

Таблица 5. Дифференциальный диагноз нейросаркоидоза

Инфекционные болезни

• Лепра
• Туберкулез
• Болезнь Уиппла
• Токсоплазмоз
• Микозы
• Гельминты
• Трепонемы
• Болезнь Лайма

Гранулематозные болезни

• Гранулематоз Вегенера
• Синдром Черджа-Стросса
• Лимфоматоидный гранулематоз

Опухоли

• Нейролимфомы
• Глиомы
• Менингиомы
• Лептоменингиальные метастазы

Васкулопатии

• Васкулит
• Болезнь Бехчета

Системные болезни

• Амилоидоз
• Хроническая субдуральная гематома

Неврологические болезни

• Рассеянный склероз
• Острый демиелинизирующий энцефаломиелит

Когда исключены другие причины, в качестве дифференциального диагноза должен быть рассмотрен саркоидоз (таблица 5). Наконец, если никаких свидетельств системного саркоидоза найдено не было, но биопсия ЦНС показала саркоид-подобную гранулематозную реакцию, врач должен понимать различия между системным нейросаркоидозом и местной неврологической саркоид-подобной реакцией, например связанной со старым шрамом [129] или реакцией на гельминты [16, 109, 130].

Визуализация нейросаркоидоза

Различные методы визуализации, особенно МРТ, являются наиболее чувствительными диагностическими инструментами для обнаружения и локализации неврологических повреждений. Эти исследования, однако, не специфичны, так как радиологическая экспрессия болезни высоко вариабельна [131, 132].

Цереброспинальная жидкость

Рутинные исследования цереброспинальной жидкости обычно показывают неспецифические ненормальности, которые включают умеренный плеоцитоз, увеличенное содержание белка и иногда умеренно уменьшенные уровни глюкозы. Также сообщалось об увеличении уровня АПФ [133-139] и иммуноглобулина G [140-142], об олигоклональных полосах на электрофореграмме [9, 140, 141], увеличении отношения CD4:CD8 [143] и уровней лизоцима и b₂-микроглобулинов [144]. Приблизительно треть пациентов с нейросаркоидозом не имеет ненормальностей цереброспинальной жидкости [11, 18, 119]. Кроме того, подобные ненормальности могут быть найдены при рассеянном склерозе и системной красной волчанке.

Уровни АПФ в цереброспинальной жидкости увеличены у более половины пациентов с нейросаркоидозом [134]. Однако, должно быть подчеркнуто, что это не является специфическим для нейросаркоидоза и также происходит при других болезнях ЦНС, например при инфекциях и злокачественных опухолях [134, 139]. Несколько исследований обнаружили значительно более высокие уровни АПФ в цереброспинальной жидкости при активном нейросаркоидозе, по сравнению с контрольной группой и с пациентами с саркоидозом без поражения ЦНС [133-139]. Кроме того, в серии последовательных измерений АПФ в цереброспинальной жидкости, было обнаружено, что они отражают клиническую картину [137, 138, 145].

Корреляции между уровнями АПФ в сыворотке и цереброспинальной жидкости у пациентов с нейросаркоидозом найдено не было. Также не было найдено корреляции между серологическими уровнями АПФ и клинической картиной, или уровнями АПФ и уровнями альбумина в цереброспинальной жидкости (уровень альбумина в цереброспинальной жидкости является индикатором функционирования гематоэнцефалического барьера). Таким образом, АПФ в цереброспинальной жидкости наиболее вероятно синтезируется саркоидными гранулемами ЦНС.

Увеличенные уровни АПФ не специфичны для нейросаркоидоза, но их измерение является полезным при определении активности болезни и ответа на лечение.

Нейрофизиологические исследования

Электроэнцефалография может позволить обнаружить раннюю стадию острого менингоэнцефалита и эпилепсии, вызванных нейросаркоидозом. Зрительные вызванные потенциалы, стволовые вызванные потенциалы и тригеминофасиальные рефлексы могут быть полезны при обнаружении черепной невропатии. ЭМГ и исследования проведения нервов показывают невропатию крупных волокон и миопатию, принимая во внимание, что TTT и/или биопсия кожи необходимы, чтобы оценить SFN. Последние методы используются редко. Оценка вегетативной дисфункции требует специального оборудования. Тест Юинга имеет низкую чувствительность для оценки вегетативной дисфункции при SFN [104, 146]. Широко доступное исследование кожной чувствительности к теплу и холоду не является ни специфическим, ни чувствительным [104, 147]. Полисомнография вместе с ЭМГ могут быть полезны для обнаружения PLMD и нарушений сна.

Клинический курс и прогноз

Отдаленный курс нейросаркоидоза всесторонне оценен не был. Низкая распространенность болезни делает продолжительное наблюдение большого числа пациентов трудным. Кроме того, естественный курс болезни остается неясным из-за необходимости терапевтического вмешательства [148]. Прогноз у пациентов с нейросаркоидозом сильно различается. Болезнь может быть самоограниченной, может периодически усиливаться или ослабляться или постоянно прогрессировать.

Более двух третей пациентов с нейросаркоидозом отвечают на лечение с хорошим результатом. В других случаях, прогресс может быть медленным и устойчивым. Смертность при нейросаркоидозе составляет 10 %, что вдвое больше, чем смертность при всех других проявлений саркоидоза [149]. Курс нейросаркоидоза зависит от типа пораженной ткани: пациенты с дуральными повреждениями, периферической невропатией, поражением черепных нервов и в меньшей степени, с мозговыми повреждения на МРТ без контрастирования, имеют лучший прогноз, чем пациенты с лептоменингиальными, мозговыми паренхиматозными и повреждениями спинного мозга [1, 14, 150]. Пациенты с гранулематозными массами или гидроцефалией имеют тенденцию иметь большее количество рецидивов и часто резистентны к терапии [151-153]. Ferriby с колл. [154] обнаружили, что пациенты с саркоидозом, имевшие поражение ЦНС в течение болезни, имели худший результат по шкале Modified Oxford Handicap Scale, чем пациенты с поражением периферической нервной системы (p<0.02). Таким образом, поражение ЦНС может быть прогностическим фактором менее благоприятного курса болезни и в таких случаях должна рассматриваться возможность ранней и интенсивной терапии [154].

Проспективных исследований лечения нейросаркоидоза проведено не было. Соообщалось об улучшении состояния во многих случаях, но прогресс болезни может происходить несмотря на терапию [14, 155-158]. Большинство рецидивов происходит при снижении дозировки преднизона до менее 10 милиграмм в день [153]. Allen с колл. [17] сообщили, что в проспективном исследовании 32 пациентов с нейросаркоидозом, улучшение произошло у 16 из 19 (84 %) пациентов после терапии и у 5 из 13 (38 %) нелеченных пациентов. Наиболее предсказуемый ответ произошел у пациентов с периферической невропатией: 12 из 14 пациентов имели ответ на лечение. Только у 1 из 8 нелеченных пациентов произошло спонтанное улучшение. Zajicek с колл. [158] зафиксировали прогресс болезни у более половины из 47 пациентов с нейросаркоидозом, несмотря на кортикостероидную и другие иммуносупрессивные терапии. В ретроспективном исследовании Manz [4] сравнил 5 случаев с клинически неочевидным саркоидозом, 6 случаев с системным саркоидозом без поражения ЦНС и 4 случая с разнообразными неврологическими проявлениями в дополнение к системному саркоидозу. Средний возраст смерти пациентов составил 55, 47 и 38 лет, соответственно. Таким образом, саркоидоз у некоторых пациентов может не производить никаких или только тривиальные симптомы, принимая во внимание, что в группе более молодых пациентов, он может быть более серьезным. Если поражение ЦНС происходит рано в течение болезни, нейросаркоидоз имеет быстропрогрессирующий курс с плохим прогнозом, несмотря на проводимое лечение [4].

Терапия

Лекарственные средства

При рассмотрении заболеваемости и смертности при нейросаркоидозе, большинство авторов рекомендуют раннее лечение. Однако, ясных руководящих принципов и проспективных управляемых исследований для нейросаркоидоза нет. В результате, рекомендации по лечению нейросаркоидоза основаны скорее на опыте, чем на доказательствах.

Подходы к лечению нейросаркоидоза подобны используемым для лечения саркоидоза других локализаций, где кортикостероиды являются препаратами первой линии [159]. Дозировка кортикостероидов при нейросаркоидозе выше чем, рекомендованная для лечения других локализаций саркоидоза, включая легочную. Как правило, начальная рекомендуемая дозировка составляет 40 милиграмм в день, принимая во внимание, что при нейросаркоидозе, обычно рекомендуется начальная дозировка 1 милиграмм/кг в день. В серьезных случаях, могут использоваться высокие дозы метилпреднизолона внутривенно в течение нескольких дней. Иногда может использоваться пульс-терапия метилпреднизолоном один раз в неделю с низкими дозами орального преднизона ежедневно или через день, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с продожительным лечением [158]. Хотя кортикостероиды подавляют воспаление у многих пациентов, симптомы имеют тенденцию возвращаться при дозировке преднизона менее 10-25 милиграмм в день, что делает прекращение кортикостероидной терапии трудным. Кроме того, частота побочных эффектов стероидов при продолжительной терапии чрезвычайно высока.

У пациентов, у которых есть противопоказания к кортикостероидам, использовались цитотоксические средства, такие как метотрексат, азатиоприн, циклоспорин и циклофосфамид [157, 158, 160-162]. Выбор одного из этих средств скорее вопрос опыта, чем результат проведенных исследований. На основании безопасности и эффективности, предпочтительнее могут быть метотрексат и азатиоприн. Метотрексат наиболее часто используется для лечения саркоидоза [163]. Он хорошо переносится и связан с минимальными токсическими эффектами. Главной проблемой является токсичность для печени, для идентификации которой должны регулярно проводиться исследования крови. Ответ на метотрексат при нейросаркоидозе наблюдается примерно у 60 % пациентов, что подобно ответу при хроническом саркоидозе [161]. Сообщалось о полезности азатиоприна при лечении хронического саркоидоза, хотя другие авторы были разочарованы результатами его использования для лечения пациентов с рефрактерным саркоидозом [164]. Лечение циклоспорином также дало противоречивые результаты [161]. Примерно 75 % пациентов с нейросаркоидозом отвечают на циклоспорин [157, 160]. Ответ на внутривенный циклофосфамид наблюдался у 60-80 % пациентов с резистентным к кортикостероидам нейросаркоидозом [161, 162]. Пульс-терапия позволяет минимизировать общую токсичность [162]. Роль новых иммуносупрессивных средств, таких как микофенолат мофетил, должна быть изучена. Противомалярийные средства, хлорохин и гидроксихлорохин, были полезны при лечении некоторых пациентов с нейросаркоидозом [165].

Фактор некроза опухоли (ФНО) у пациентов с активным саркоидозом производится альвеолярными макрофагами и его уровни снижаются при лечении кортикостероидами или метотрексатом [164]. Эти наблюдения привели к разработке лекарственных средств, которые подавляют производство ФНО-альфа и блокируют действие ФНО-альфа на клетки. Средства, способные подавлять производство ФНО-альфа включают талидомид и инфликсимаб. Инфликсимаб был эффективен в нескольких случаях рефрактерного саркоидоза [166-170]. Токсичность терапии при продолжительности менее 1 года является низкой. Однако, побочные эффекты продолжительного лечения пока не ясны [164]. Важным осложнением, связанным с инфликсимабом, является туберкулез [171].

Действительно ли анти-ФНО-альфа терапия выгодна при SFN, связанной с саркоидозом, до настоящего времени неизвестено. Однако, случай F (см. ниже) подчеркивает эту возможность. Теоретическая поддержка влияния анти-ФНО-альфа терапии на SFN может быть найдена в следующем. Во-первых, провоспалительные цитокины, включая ФНО-альфа, вносит вклад в развитие воспалительной и невропатической боли, а также при гипералгезии [172]. Во-вторых, ФНО-альфа играет важную роль в невропатиях, таких как синдром Гийена-Барре, где также наблюдается невропатия мелких волокон. Увеличение концентрации ФНО-альфа имеет положительную корреляцию с серьезностью невропатии у пациентов с синдромом Гийена-Барре [173, 174]. Кроме того, уменьшение уровней ФНО-альфа и увеличение уровней растворимых рецепторов ФНО-альфа имеет положительную корреляцию с улучшением невропатии после лечения у этих пациентов. Наконец, присутствие SFN при нескольких иммунных болезнях предполагает общие черты в патогенезе этих состояний. Это подобие может быть связано с производством цитокинов. Гипотеза, что SFN связана с производством цитокинов, поддерживается данными, что провоспалительные цитокины, например ФНО-альфа, участвуют в развитии невропатической боли [172, 175-178]. Поэтому, возможно, анти-ФНО-альфа терапия может быть выгодна при SFN.

Случай F. У 39-летнего белого мужчины с саркоидозом в течение 2 лет, была диагностирована серьезная SFN. Вследствие ухудшения клинического состояния, он был неспособен работать. Было начато лечение преднизоном 40 милиграмм в день без значительного улучшения. После этого был добавлен метотрексат, с постепенным увеличением дозировки до 20 милиграмм еженедельно. Несмотря на это симптомы ухудшались. Лечение боли не дало результатов. Развивились серьезные повреждения кожи на обеих руках. Повреждения были диагностированы как ожоги из-за нечувствительности к теплу, связанные с SFN. Было начато лечение инфликсимабом в дозировке 400 милиграмм один раз в 4 недели. Это дало прекрасный результат - все клинические особенности саркоидоза и SFN улучшились. Качество жизни улучшилось настолько, что пациент повторно начал работать.

Случай F демонстрирует две новых и важных проблемы. Во-первых, серьезная SFN была обратимой. Во-вторых, ФНО-альфа может быть критически важным цитокином в патогенезе SFN, связанной с саркоидозом, и возможно в патогенезе других воспалительных болезней и диабета. Успех анти-ФНО-альфа терапии весьма многообещающий и это наблюдение открывает новое направление для исследований патогенеза SFN.

На рис. 6 представлена терапевтическая диаграмма для нейросаркоидоза. Побочные эффекты и опыт использования с некоторых препаратов, могут играть роль в выборе лекарственного средства (таблица 6).

Рис. 6. Терапевтическая диаграмма для пациентов с нейросаркоидозом. Рекомендации основаны скорее на опыте, чем на доказательствах. MTX: метотрексат.

Таблица 6. Лечение нейросаркоидоза

Лучевая терапия

Имеются несколько сообщений об использовании лучевой терапии при рефрактерном нейросаркоидозе [179-183]. Использование лучевой терапии может рассматриваться у пациентов, не имеющих ответа на другую терапию.

Нейрохирургия

Нейрохирургическая резекция внутричерепных гранулем и гранулем спинного мозга показана только в жизнеугрожающих ситуациях, когда лекарственная терапия неэффективна. Однако, для экстрамедуллярных повреждений спинного мозга может использоваться хирургическая резекция с послеоперационной стероидной терапией [184]. Гидроцефалия обычно требует вентрикулоперитонеального шунтирования [185, 186].

Заключение

Нейросаркоидоз - многоликая болезнь. Диагноз основан на комбинации клинических и радиологических свидетельств и гистологического подтверждения формирования гранулем. Разумное использование КТ, МРТ и ПЭТ может устранить потребность в биопсии в некоторых случаях. Терапевтический выбор при лечении нейросаркоидоза ограничен и включает кортикостероиды, противомалярийные и цитотоксические средства.

Основные положения

1) Нейросаркоидоз, подобно хамелеону, имеет много лиц. Он может поражать любую часть нервной системы. SFN - признанное осложнение саркоидоза.

2) Для установления диагноза необходимы гистологические доказательства.

3) Кортикостероиды - лекарственные средства первой линии при нейросаркоидозе. Также использовались некоторые цитотоксические средства, включая метотрексат, циклофосфамид и азатиоприн. Противомалярийные средства были эффективным в некоторых случаях нейросаркоидоза. Ценность новых лекарственных средств, которые блокируют различные цитокины, должна быть исследована.

Резюме

Нервная система поражается у 5-15 % пациентов с саркоидозом. Нейросаркоидоз может быть серьезным и разрушительным. Проявления болезни разнообразны и могут походить на другие неврологические болезни. Таким образом, без гистологического подтверждения, диагноз саркоидоза нервной системы остается неприятной клинической дилеммой. Точный диагноз нейросаркоидоз требует проведения биопсии и совместимых неврологических проявлений у пациента с мультисистемным саркоидозом. Кортикостероиды являются лекарственным средством первой линии. Кроме того, для лечения саркоидоза используются некоторые цитотоксические и противомалярийные средства. Ожидаются результаты исследований использования новых лекарственных средств, которые блокируют различные цитокины, вовлеченные в патогенез саркоидоза.

Ключевые слова: нейросаркоидоз, невропатия мелких волокон.