http://www.ildcare.nl/Downloads/artseninfo/Sarcoidosis/Chapter%2015%20Rare%20manifestations%20of%20sarcoidosis[.pdf

Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru

Глава 14

Почечный саркоидоз и гиперкальциемия

O.P. Sharma
Correspondence: O.P. Sharma, Room 11-900, Los Angeles County-University of Southern California Medical Center, 1200 North State Street, Los Angeles, CA 90033, USA. Fax: 1 3232262728; E-mail: osharma@usc.edu

Хотя при саркоидозе почки поражаются нечасто, врачи, которые лечат пациентов с саркоидозом, должны знать об этой возможности, чтобы диагностировать и лечить это опасное состояние до того, как оно нанесет серьезный ущерб. Саркоидоз может поражать почки непосредственно или вызывать почечную недостаточность, вторичную к гиперкальциемии, гиперкальциурии и нефрокальцинозу. Гиперкальциемия - важное осложнение саркоидоза. Она вызвана перепроизводством 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриол) активизированными макрофагами и гранулематозной тканью. Кальцитриол, в свою очередь, является причиной увеличения абсорбции кальция в кишечнике. Гиперкальциемия не специфична для саркоидоза, поскольку также наблюдается при других гранулематозных и негранулематозных болезнях, включая туберкулез, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, лепру и гранулематоз Вегенера.

Почечный саркоидоз

Заболеваемость

Клинически явное поражение почек при саркоидозе является редким [1-3]. В исследовании ACCESS, клинически очевидное поражение почек наблюдалась только у 0.7 % пациентов (таблица 1) [4], хотя 20 % пациентов с саркоидозом имеют гранулемы в почках [5-8]. Исследования аутопсий в Японии, показало заболеваемость 26 % [9]. Bergener [10] диагностировал 46 пациентов с саркоидозом в период 1995-2002 г. Пятнадцать (32 %) из этих пациентов имели поражение почек, у 10 из них была проведена почечная биопсия. Шесть пациентов имели нефрокальциноз, у двух из них был обнаружен гранулематозный интерстициальный нефрит, у одного интерстициальный нефрит без гранулем и у одного IgА гломерулонефрит. У 2 пациентов была обнаружена комбинация гранулематозного интерстициального нефрита с нефрокальцинозом или IgA гломерулонефритом. Поражение почек наблюдалось только у пациентов с хроническим саркоидозом, принимая во внимание, что пациенты с синдромом Лёфгрена не имели поражения почек [10].

Таблица 1. Поражение органов при саркоидозе

УЭ- узловатая эритема; ЛУ- лимфатические узлы; НС - нервная система; Сел - селезенка; Са²⁺ - нарушения метаболизма кальция; - нет данных

Поражение почек может быть начальным проявлением саркоидоза, может появляться в течение болезни или возникать через много лет после начала болезни. Иногда, хроническая гиперкальциемия или нефролитиаз могут быть единственными проявлениями почечного саркоидоза [11].

Диагноз

Критерии для установления диагноза саркоидоз: 1) совместимые клинические или рентгенографические свидетельства мультисистемной болезни; 2) гистологические свидетельства наличия неказеозных гранулем (рис. 1); 3) отрицательные результаты окрашивания, культуральных и серологических исследований при поиске других объектов (например отсутствие кислотостоупорных организмов или грибов в мокроте или биопсийном материале; отрицательная реакция связывания комплемента для кокцидиоидомикоза, гистоплазмоза и бруцеллеза; и отрицательная ПЦР для болезни Уиппла) [12]. Диагноз, основанный только на одном из этих критериев, часто является ошибочным, так как клинические или радиологические проявления требуют рассмотрения слишком широкого спектра дифференциальных диагнозов, принимая во внимание, что неказеозные гранулемы могут быть вызваны бактериями, грибами, вирусами и химическими веществами. Иногда, лимфома и злокачественная опухоль также могут производить гранулематозную реакцию [13].

Рис. 1. Почечная биопсия демонстрирует неказеозные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками (окрашивание эозином-гематоксилином).

Клинические особенности

Болезнь почек при саркоидозе может быть разделена на следующие клинические категории (таблица 2).

Таблица 2. Типы поражения почек при саркоидозе

• Гранулематозный интерстициальный нефрит
• Гломерулонефрит
• IgA нефропатия (болезнь Бергера и гломерулярная болезнь)
• Почечноклеточная карцинома
• Гранулематозный васкулит или почечный васкулит
• Нефрокальциноз и нефролитиаз

Гранулематозный интерстициальный нефрит. Хотя 20 % пациентов с саркоидозом могут иметь гранулемы в почках, развитие клинически очевидного гранулематозного интерстициального нефрита является необычным. Utas [14] описал пациента, у которого развилась умеренная протеинурия. Клиренс креатинина был 60 mL в минуту, биопсия показала типичные неказеозные гранулемы с нормальными клубочками, рентгенограмма легких и результаты сцинтиграфии с галлием-67 были нормальны, пациент имел увеит. Таким образом, пациент наиболее вероятно имел саркоидоз. Однако, в обзоре 1010 процедур биопсии почек, Schwarz [15] обнаружил только 6 случаев гранулематозного интерстициального нефрита, все из которых были вызваны лекарственными средствами и ни один не был связан с саркоидозом. В другом исследовании 76 случаев гранулематозного нефрита, лекарственные средства были главной причиной развития этого состояния [16].

Marie с колл. [17] описали 60-летнего мужчину с диффузными болями в суставах, альбуминурией и гематурией. Уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и аутоантител были нормальны. Почечная биопсия показала интерстициальный и гранулематозный нефрит; прямая иммунофлюоресценция и окрашивание по Цилю-Нильсену были отрицательны. Компьютерная томография легких и брюшной полости, эхокардиография, биопсия слюнной железы и двенадцатиперстной кишки были нормальны. Несмотря на кортикостероидную терапию, почечная функция и общее состояние пациента ухудшалась. Биопсия подвздошной кишки показала изменения, характерные для болезни Уиппла и ПЦР показала присутствие Tropheryma whipplei [17]. Этот пациент не только не имел никаких клинических или радиологических свидетельств саркоидоза, но также не имел ответа на кортикостероиды. Эти необычные проявления нуждались в дальнейшей оценке, которая подтвердила присутствие редкой болезни. Этот случай показывает, что если все критерии, рекомендуемые для диагностирования саркоидоза не выполнены, диагностическая ошибка весьма вероятна.

Manes с колл. [18] описали 59-летнего мужчину с острой почечной недостаточностью, гиперкальциемией, анемией и односторонним лицевым параличом. Почечная биопсия показала интерстициальный гранулематозный нефрит. Кортикостероидная терапия произвела нормализацию уровня кальция, восстановление почечной функции и разрешение паралича 7 черепного нерва. У этого пациента, почечная недостаточность проявилась вместе с другими проявлениями саркоидоза и пациент ответил на лечение кортикостероидами.

Гломерулонефрит. При саркоидозе описывались гистологические изменения, характерные для фокального сегментального склероза, мембранозного гломерулонефрита, мезангиопролиферативного гломерулонефрита, IgA нефропатии и серповидного гломерулонефрита. Большинство этих пациентов имели протеинурию или нефротический синдром. Гипертония происходит часто, но редко является серьезной проблемой.

При саркоидозе часто бывает замечен мембранозный гломерулонефрит (нефропатия), связанный с нефротическим синдромом. Почечная биопсия показывает мембранозную нефропатию с или без гранулем, электронная микроскопия может показать типичные субэпителиальные депозиты. Кортикостероиды являются эффективными [19-22]. Гломерулярная болезнь является редкой. Механизм гломерулярного повреждения не известен, но иногда наблюдались депозиты IgG и комплемента [23]. У одного пациента с серповидным гломерулонефритом и гранулемами, были обнаружены антинейтрофильные цитоплазматические антитела [24]. У другого пациента с гранулематозным гломерулонефритом, предполагался диагноз гранулематоза Вегенера [25]. Эти пациенты не удовлетворяют диагностическим критериям для саркоидоза и наиболее вероятно имеют васкулит.

IgA нефропатия (болезнь Бергера) и гломерулярная болезнь. При саркоидозе были описаны мембранозные и пролиферативные гломерулярные ненормальности. В 1968 г. во Франции, Berger и Hinglais [26] впервые описали IgA нефропатию. Гистологическая картина болезни характеризовалась мезангиальными депозитами IgA, переменным количеством комплемента 3, IgM и IgG, связанных с мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом. Хотя причина этого состояния остается неизвестной, усиление болезни обычно следует за вирусной болезнью. Taylor и Ansell [27] сообщили о пациенте с саркоидозом с IgA нефропатией и нефротическим синдромом. Nishiki [28] наблюдал подобного пациента, который также имел тиреоидит. Оба из этих пациентов ответили на кортикостероидную терапию. Schmidt [29] описал 39-летнего мужчину, у которого развилась терминальная стадия почечной недостаточности из-за IgA нефропатии и была проведена трансплантация почки. Через 17 месяцев у пациента развился массивный плевральный выпот и утолщение концевых фаланг пальцев. Биопсия легкого и плевры показали неказеозные гранулемы. Пациент ответил на кортикостероиды [29]. Hamada [30] сообщил об одном явном и двух продромальных случаях IgA нефропатии в течение саркоидоза. Все эти сообщения, однако, не позволяют точно определить заболеваемость или природу связи между саркоидозом и IgA нефропатией. Проведение почечной биопсии у пациентов с саркоидозом, если почечная функция не нарушена, не является обычной практикой; поэтотому частота продромальной нефропатии остается неизвестной.

Почечноклеточная карцинома и саркоидоз. Известно, что саркоидные гранулемы могут быть найдены в региональных лимфатических узлах, дренирующих лимфому. Этот местный, ограниченный гранулематозный ответ не должен быть перепутан с мультисистемным саркоидозом (таблица 3). Иногда, опухоль, особенно часто почек, тестикул или молочной железы, может производить двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. Редко, саркоидоз и рак могут сосуществовать у одного пациента. Применяя строгие диагностические критерии, такие случаи могут быть разделены на местную гранулематозную реакцию и мультисистемный саркоидоз.

Таблица 3. Различия между неспецифической местной саркоидной реакцией на опухоль и мультисистемным саркоидозом

53-летний мужчина имел микроальбуминурию. Серологический уровень креатинина был 1.4 милиграмм/DL. Почечная биопсия показала периваскулярные гранулемы, результаты почечной ультраэхографии предполагали почечноклеточную карциному. При операции была обнаружена папиллярная аденокарцинома правой почки. Остальная часть почки была нормальна, кроме небольшого гранулематозного повреждения. Рентгенограмма легких, уровни АПФ и кальцитриола были нормальны. Таким образом, этот случай является местной саркоидной реакцией на аденокарциному, но не системным саркоидозом [31]. Marinides [32] описал пациента с папиллярной аденокарциномой почки и связал ее с гранулематозной реакцией в той же самой почке. Также было описано сосуществовование гипернефромы с гранулематозным ответом, подобным саркоидозу [33-35].

Гранулематозный васкулит. Хотя гиалиновые депозиты в стенках артерий при саркоидозе наблюдаются часто, истинное облитерирующее гранулематозное поражение почечных артерий является необыкновенным. Это состояние обычно связано с серьезной гипертонией и имеет плохой прогноз.

Гиперкальциурия / нефрокальциноз. Персистирующая гиперкальциурия может вести к нефрокальцинозу, формированию почечных камней, обструкции почечных канальцев и наконец, к почечной недостаточности. Почечные камни были начальным проявлением саркоидоза у 3.6 % из 110 Итальянских пациентов с гистологически подтвержденным саркоидозом, наблюдаемых Rizzato с колл. [2]. Hamada [30] обнаружил почечную недостаточность главным образом у пациентов с гиперкальциемией, но нефрокальциноз не был найден во всех случаях.

Витамин D и метаболизм кальция

Витамин D одновременно является гормоном и витамином. Прогормон витамин D3 производится в коже под действием ультрафиолетового света и транспортируется в печень, где гидроксилируется в 25-гидроксивитамин D3, который, в свою очередь, гидроксилируется в почках, формируя наиболее активный метаболит витамина D, кальцитриол. Его производство в почках регулируется паратгормоном и серологическим фосфатом. Кальцитриол функционирует подобно стероидному гормону, связываясь со специфическими рецепторами и инициирует транскрипцию генов различных белков. Его связывание со специфическими рецепторами в кишечнике и семейством кальций-связывающих белков, увеличивает абсорбцию кальция. Кальцитриол, связываясь со специфическими рецепторами, стимулирует производство остеокальцина остеобластами, специфического белка, участвующего в минерализации кости и дифференцировании стволовых клеток в костном мозге. Это усиливает формирование остеокластов, участвующих в резорбции кости. Кальцитриол влияет на дифференцирование клеток в гематопоэтической системе, функции B- и Т- лимфоцитов и ингибирует пролиферацию раковых клеток.

Синтез и источник 1,25 дигидроксивитамина D3

Наиболее активный метаболит витамина D, кальцитриол, производится в почках из 25-гидроксихолекальциферола (25-(О)D₃), который производится в печени. Bell [36] сообщил, что у трех пациентов с саркоидозом и гиперкальциемией, плазменные уровни кальцитриола были высокими, когда уровни кальция были увеличены и уменьшились, когда уровни кальция вернулись к норме, спонтанно или после лечения преднизоном. Дальнейшие свидетельства, что высокие уровни кальцитриола наблюдаются у пациентов с саркоидозом с гиперкальциемией, были получены Mitchell [37], который сообщил о 28-летней женщине с гипопаратиреозом, которая принимала витамин D с 19-летнего возраста. У нее развился саркоидоз и гиперкальциемия. После прекращении приема витамина D, уровни кальция возвратились к норме, но лечение гидрокортизоном вызвало гипокальциемию. Плазменный уровень кальцитриола был в три раза выше самого высокого зарегистрированного уровня, отмеченного у пациента с гипопаратиреозом, у которого проводилось лечение витамином D [37]. Другой пациент, описанный Zimmerman [38] также имел гипопаратиреоз, но был способен прекратить прием витамина D. Когда у пациента развился саркоидоз, серологические уровни кальция были нормальны. Существование экстраренального источника витамина D начали подозревать, когда у пациента с саркоидозом с удаленными почками были обнаружены высокие уровни кальцитриола [39].

Эти наблюдения поддерживают первоначальное утверждение Henneman [40], что гиперкальциемия при саркоидозе - форма интоксикации витамином D и что этот гормон производится экстраренально. Затем, Adams [41] показал, что кальцитриол вызывает гиперкальциемию при саркоидозе и что макрофаги пациентов с активной болезнью являются источником этого гормона. Mason [42] идентифицировал подобный метаболит в саркоидных гранулемах. Его идентичность с кальцитриолом и его происхождение теперь хорошо известно, но остается вопрос, зачем организм производит этот гормон. Должна иметься причина. Альберт Эйнштейн писал своему другу Максу Борну, ''Я не верю, что Бог играет в кости с миром'' [43]. Является ли целью производства кальцитриола исключительно повреждение ткани? Он производится, чтобы защитить тело от чрезмерного иммунологического ответа? Также имеется третья возможность, что этот гормон является безопасным побочным продуктом.

Роль 1,25 дигидроксивитамина D3

Следующие свидетельства поддерживают иммунорегуляторную роль кальцитриола: 1) существование внутриклеточных рецепторов с высокой афинностью к кальцитриолу (VDR) у лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток [44, 45]; 2) кальцитриол ингибирует индуцированную митогеном пролиферацию лимфоцитов и производство иммуноглобулина [46]; 3) кальцитриол уменьшает производство IL-2 лимфоцитами [47]; 4) кальцитриол увеличивает способность макрофагов ингибировать пролиферацию Mycobacterium tuberculosis in vitro [48, 49]. Таким образом, гормональная форма витамина D действует подобно цитокину.

Нарушение, которое приводит к патологиии регулирования синтеза кальцитриола, точно неизвестно. Возможно это происходит из-за нарушения обратной связи при производстве кальцитриола макрофагами или в клетках-мишенях для кальцитриола, например лимфоцитах. Производство гормона, таким образом, может быть частью нормального иммунного ответа на антигенное возбуждение и может стимулировать секрецию других медиаторов. Кальцитриол модулирует цитотоксические функции лимфоцитов. Его действие зависит от порога экспрессии VDR и действует посредством ингибирования Т-клеточного цитокина IL-2. Интерферон-гамма замедляет синтез кальцитриола T-клетками и это может действовать как обратная связь, регулирующая синтез кальцитриола макрофагами, которые производят гормон, когда стимулируется интерфероном-гамма. Ингибирование производства интерферона-гамма должно приводить к прямой супрессии клеток T-хелпер или макрофагов [50]. Присутствие VDR у естественных киллеров указывает, что кальцитриол может модулировать иммунный ответ на вирусные болезни и опухоли [51, 52].

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия - одна из наиболее обычных биохимических ненормальностей, наблюдаемых в клинической практике. Она может быть обнаружена, когда серологический уровень кальция измерен для выявления скрытой формы заболевания или как часть оценки усталости, необъяснимой слабости, нервно-мышечных нарушений, почечных камней или нарушения остеогенеза. Три наиболее обычных причины гиперкальциемии - первичный гипертиреоз, гранулематозные болезни и злокачественные новообразования. Нарушение метаболизма витамина D при этих болезнях вносит вклад в нарушение гомеостаза кальция. При гранулематозных болезнях, включая саркоидоз, болезнь Крона, туберкулез, лепру и кокцидиоидомикоз, чрезмерное эндогенное производство кальцитриола активизированными макрофагами и гранулемами, ответствено за гиперкальциемию и гиперкальциурию.

Частота гиперкальциемии при саркоидозе по разным данным составляет от 2 до 63 % [53]. Частота гиперкальциемии, за некоторыми исключениями, имеет тенденцию быть выше у североамериканских пациентов. Самая высокая частота гиперкальциемии (63 %), была сообщена McCort [54]. Cummings [55] обнаружил уровни кальция более 11 милиграмм/100 mL у 35 % пациентов. Mayock [56] в обзоре 509 пациентов, сообщил о частоте 17 %. Только 6 из 62 пациентов Scadding [57] в Лондоне, имели серологический кальций выше 11.0 милиграмм/100 mL. Mather [58] сообщил о еще более низкой распространенности гиперкальциемии: только 4 из 86 нелеченных пациентов с саркоидозом имели гиперкальциемию. В Финляндии, Putkonen [59] обнаружил только двух пациентов с высокими уровнями кальция в группе из 60 пациентов. Окончательных данных, что раса, возраст, пол, профессия или географические факторы влияют на развитие гиперкальциемии, нет. Хотя гиперкальциемия, судя по всему, является обычной особенностью саркоидоза, к данным, показывающим чрезмерно высокую частоту ее возникновения, надо относиться осторожно. Кажется разумным принять частоту гиперкальциемии 11 %, полученную Джеймсом [60] в обзоре 3,676 пациентов с саркоидозом во всем мире.

Гиперкальциемия обычно является переходным процессом при подостром саркоидозе и может иметь колебательный характер при хроническом саркоидозе, в зависимости от активности болезни. Кроме того, гиперкальциемия может происходить только в некоторых фазах длинного курса хронического саркоидоза. Следовательно, чтобы получить истинную картину нарушения гомеостаза кальция, серологические уровни кальция должны измеряться регулярно, в течение длительного периода времени. Предполагалось, что гиперкальциемия более часто наблюдается в течение летних месяцев, когда воздействие солнца является максимальным [61, 62]. Однако, дело обстоит не так. Гиперкальциемия чаще происходит у пациентов с саркоидозом в Лондоне и Рединге (Великобритания), Нью-Йорке (США) и Лиссабоне (Португалия). Кроме того, Putkonen [59] обнаружил более низкие уровни кальция в летние месяцы и немного увеличенный уровни последней осенью.

Harrell и Fisher [63] первыми установили связь между витамином D и саркоидозом. В 1939 г. они описали присутствие гиперкальциемии у 6 из 11 пациентов с саркоидозом. У одного из пациентов, серологический уровень кальция увеличился с 9.6 до 14.2 милиграмм/DL после употребления печени трески в масле. Эти авторы сделали три важных клинических наблюдения: 1) гиперкальциемия - особенность саркоидоза; 2) употребление продуктов, богатых витамином D приводит к ухудшению гиперкальциемии; 3) витамин D может быть связан с нарушениями гомеостаза кальция при саркоидозе. Вскоре, Hemmeman [40] предположил, что нарушения гомеостаза кальция у пациентов с саркоидозом были поразительно похожи на нарушения, замеченные у пациентов с интоксикацией витамином D. В 1963 г. Taylor [64] обнаружил, что у 345 пациентов с саркоидозом из Северной Каролины (США), средний серологический уровень кальция в зимние месяцы был 9.89 милиграмм/DL и повышался до 10.26 милиграмм/DL, принимая во внимание, что среди 12,027 индивидуумов в контрольной группе, уровни в течение зимних и летних месяцев остались неизменными. У двух пациентов с гиперкальциемией, увеличение серологического уровня кальция произошло после облучения ультрафиолетом всего тела [65]. Hendrix с колл. [66], использовали диету, обедненную витамином D у двух пациентов с саркоидозом с гиперкальциемией и гиперкальциурией и изолировали их от действия прямого солнечного света. Через 8 недель серологические уровни кальция стали нормальными, гиперкальциурия уменьшилась и фекальная экскреция кальция увеличилась. Эти наблюдения позволили понять, что развитие гиперкальциемии при саркоидозе происходит из-за усиления ответа на витамин D, увеличивая абсорбцию кальция в кишечнике, увеличивая резорбцию кости и увеличивая экскрецию кальция почками.

Клинические особенности

Симптомы и признаки гиперкальциемии включают полиурию и полидипсию, почечные колики, летаргию, анорексию, диспепсию и развитие язвы желудка, запоры, депрессию, сонливость и когнитивные нарушения Пациенты со злокачественными новообразованиями и лимфомами также могут иметь жалобы на потерю веса.

Гиперкальциурия, нефрокальциноз и почечные камни

Хотя гиперкальциурия давно была признана осложнением саркоидоза, ее важность полностью не оценена, хотя она наблюдается в три раза чаще чем гиперкальцемия (таблица 4) [67].

Таблица 4. Частота увеличения уровней кальция в сыворотке и моче у 75 пациентов с саркоидозом [67].

Гиперкальциурия встречается чаще у мужчин чем у женщин, а в Лондоне чаще у белых, чем у пациентов из Вест-Индии. Гиперкальциурия всегда присутствует у пациентов, имеющих вызванную саркоидозом гиперкальцемию. Механизм гиперкальциурии тройственный: (1) абсорбционный, связан с увеличением уровней 1,25-(О)₂-D3 и ненормально высоким отношением кальций/креатинин в моче; (2) резорбционный, связан с обширной саркоидной диссеминацией, включая костную ткань и высокими уровнями ангиотензинпреобразующего фермента; нарушение остеогенеза может происходить, если гиперкальциурия сохраняется при диете, обедненной кальцием; (3) связанный с остеокласт-активизирующим фактором, произведенным активизированными лимфоцитами, мононуклеарными клетками и гранулемами, которые могут быть ответствены за стимулирование резорбции кости [68].

Согласно Broulik [69], максимальный уровень тубулярной реабсорбции кальция не увеличен. Почечные тубулярные клетки не экспрессируют рецепторы кальцитриола и повышенные уровни кальцитриола вносят вклад в гиперкальциурию только косвенно, через увеличенную гастроинтестинальную абсорбцию и резорбцию кости.

Лечение

Величина и постоянство гиперкальциемии - ключевые признаки для терапии. Серьезная гиперкальциемия, определенная как серологическая концентрация кальция более 14 милиграмм/DL, является необычной для саркоидоза. Направлениями лечения являются: 1) уменьшение приема (орального и внутривенного) препаратов кальция, продуктов питания богатых кальцием и витамином D; 2) достаточное употребление жидкости; 3) уменьшение чрезмерного производства кальцитриола саркоидными макрофагами и гранулемами; и 4) уменьшение индуцированной кальцитриолом абсорбции кальция в кишечнике и резорбции кости. Преднизон (20-40 милиграмм в день) может использоваться для уменьшения эндогенного производства кальцитриола. Кортикостероиды вызывают быстрое уменьшение уровней кальцитриола и серологических уровней кальция в пределах 3-5 дней. Уменьшение экскреции кальция с мочой происходит в пределах 7-10 дней (рис. 2). Отсутствие нормализации серологических уровней кальция через 2 недели должно заставить клинициста подозревать возможность существования другой болезни, включая гиперпаратиреоз, лимфому, рак и миеломную болезнь. Как только уровни кальция нормализовались, дозировка преднизона может быть уменьшена в течение 4-6 недель.

Рис. 2. Ответ гиперкальциемии на кортикостероидную терапию: a) число лейкоцитов, b) плотность эозинофилов, c) серологическая концентрация кальция. Стрелки указывают на дозировку преднизона (миллиграмм в день); Ось X соответствует середине каждого месяца. Ответ обычно быстрый и происходит в пределах 1 недели

Таблица 5. Меры предосторожности для предотвращения нефрокальциноза и нефролитиаза при саркоидозе

Кальций в сыворотке и моче должны проверяться регулярно. Если у пациента развиваются серьезные побочные эффекты или не будет ответа на кортикостероиды, можно использовать хлорохин или гидроксихлорохин. Последние два средства, как известно, уменьшают производство кальцитриола и серологические уровни кальция [70-72]. Противогрибковый препарат кетоконазол, ингибитор цитохрома P450, снижает серологические уровни кальцитриола и кальция; однако, эффективность этого средства точно не известна [73, 74].

Пациент должен избегать прямого солнечного света, уменьшить потребление главных пищевых источников витамина D и кальция а также спиртных напитков. Главные источники витамина D - рыба (сардины, лосось и треска), печень и яичный желток. В США и Скандинавии, молочные продукты обогащаются витамином D, каждая кварта молока содержит 400 IU витамина D2 или D3, но, в других странах, молоко обычно не витаминизируется (1 кварта в Великобритании =1.14 л; 1 кварта в США =0.946 л). Эти меры необходимо строго соблюдать (таблица 5). У нормокальциемических пациентов с саркоидозом может развиться гиперкальциемия, почечные камни и почечная недостаточность. Камни, образовавшиеся вследствие постоянной гиперкальциурии могут быть распылены с помощью экстракорпоральной литотрипсии (рис. 3) [75].

Рис. 3. Почечные камни после успешной экстракорпоральной литотрипсии: a) правая почка; b) левая почка. Шкала 5 мм.

Заключение

Почечный саркоидоз является относительно редким, но трудно диагностируемым осложнением болезни. Если почечная болезнь диагностирована рано, разумным лечением является использование кортикостероидов, противомалярийных и иммуносупрессивных средств. Почечный саркоидоз может быть связан с нарушенеим метаболизма кальция. Хотя при саркоидозе могут происходить гиперкальциемия и гиперкальциурия, гиперкальциурия происходит приблизительно в три раза более часто чем гиперкальциемия.

Резюме

Классическим почечным повреждением при саркоидозе явяется эпителиоидноклеточная гранулема. Отличить это состояние от других болезней, которые могут производить гранулемы в почке, особенно от неопластических, может быть трудным. Саркоидоз может поражать различные структуры почки, вызывая гранулематозный нефрит, негранулематозный нефрит и васкулит. Поэтому, окончательный диагноз почечного саркоидоза зависит от результатов биопсии ткани и наличия клинической картины, совместимой с мультисистемным саркоидозом. Для лечения используются кортикостероиды, противомалярийные и иммуносупрессивные средства. Гиперкальциемия редко вызывает почечную недостаточность; гиперкальциурия, однако, связана с высокой частотой нефрокальциноза. Гиперкальциурия наблюдается более часто чем гиперкальциемия и может присутствовать без гиперкальциемии, но обратное не верно. Гиперкальциемия всегда связана с гиперкальциурией. Ненормальности метаболизма кальция при саркоидозе происходят из-за увеличенного производства 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриол) саркоидными гранулемами и активизированными макрофагами.

Ключевые слова: ангиотензинпревращающий фермент, 1,25-дигидроксивитамин D3, гиперкальциемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, неказеозная гранулема.