Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru
Глава 10
Кожные проявления при саркоидозе
A. Eklund, G. Rizzato
Dept of Medicine, Division of Respiratory Medicine and Allergology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden. Ambulatorio della Sarcoidosi, Vergani Dept, Niguarda Hospital, Milano, Italy. Correspondence: A. Eklund, Dept of Respiratory Medicine and Allergology, Karolinska University Hospital, SE-171 76 Stockholm, Sweden. Fax: 46 8312705; E-mail: anders.eklund@karolinska.se
Почти сто лет назад была признана связь кожных саркоидных повреждений и гранулематозных изменений в других органах. Шауманн в 1914 г. предположил, что озноблённая волчанка (рис. 1a-c) может быть проявлением генерализованной болезни. Позже были описаны разнообразные кожные проявления, которые происходят более или менее часто. Озноблённая волчанка указывает на неблагоприятный прогноз, принимая во внимание, что при узловатой эритеме (рис. 2), ремиссия болезни как правило происходит в пределах нескольких месяцев или нескольких лет [1-4]. Гистопатологические характеристики этих двух проявлений саркоидоза абсолютно различны, отражая вариабельную клиническую картину и исход этой воспалительной болезни, где причинный антиген(ы) все еще неизвестен [5, 6]. Кроме этих двух крайностей, имеется множество других более или менее обычных повреждений кожи в виде бляшек, макуло-папулярных сыпей, подкожных узелков или гранулематозной реакции в старых шрамах. В этой главе будет сделан акцент на различиях между неспецифическими повреждениями, то есть узловатой эритемой и специфическими повреждениями кожи, например озноблённой волчанкой.
Рис. 1. a). Возможно первое изображение озноблённой волчанки (Поллайоло, галерея Уффици, Флоренция, Италия). b). Озноблённая волчанка с типичными изменениями на щеках и носе у белой женщины средних лет с саркоидозом. c). Менее явное проявление у более молодой женщины.
Рис. 2. Узловатая эритема на нижних конечностях.
Частота повреждений кожи при саркоидозе изменяется в зависимости от интенсивности их поиска [7, 8] и этнических характеристик пациентов [5, 6]. В Скандинавии, приблизительно треть пациентов имеют начальное проявление саркоидоза в виде узловатой эритемы, как части синдрома Лёфгрена [2]. Однако, у Японских пациентов, этот синдром менее обычен. Напротив, озноблённая волчанка, весьма нечастая в Скандинавии, является обычной среди афро-американцев в США [5, 6]. В среднем, примерно в 25 % случаев саркоидоза происходит поражение кожи, которое может появляться в любой стадии болезни [5, 9, 10]. Yanardag с колл. [7] сообщили о более высоком проценте (почти 33 %) кожных проявлений в группе из более 500 Турецких пациентов. Примерно 20 % из них имели узловатую эритему. Частота специфических кожных проявлений при саркоидозе располагается от 10 до 40 %.
Системный саркоидоз и повреждения кожи
Когда саркоидоз начинается с узловатой эритемы, наиболее обычной сопутствующей рентгенографической ненормальностью является двусторонняя лимфаденопатия корней легких (стадия I), лихорадка, иногда с признаками артрита голеностопных суставов или только с артралгией. Этот синдром был описан в 1952 г. Lofgren и Lundback [11]. Позднее он был назван синдромом Лёфгрена. Кроме того, согласно Mana с колл. [12], у пациентов с саркоидозом с постепенным началом, кожные проявления довольно часто наблюдаются в ранней стадии болезни. Mana с колл. [12] также сообщили о присутствии кожных повреждений в начале болезни у более 70 % их пациентов. Кроме того, большинство пациентов в это время также имели другие системные проявления. Тем не менее, почти треть пациентов имеет только повреждения кожи, без любых других признаков саркоидоза. Однако, через несколько месяцев или лет, у них развиваается поражение других органов, что указывает на необходимость тщательного наблюдения врачом для своевременной идентификации системной болезни. Наконец, у некоторых пациентов с системным саркоидозом, кожные повреждения могут развиваться позже в течение болезни.
Veien с колл. [13] сообщили, что в группе, состоящей из более 200 белых пациентов, у которых был диагностирован кожный саркоидоз, большинство имели инфильтративные повреждения. Кроме того, они не нашли никакой связи между степенью кожных проявлений и степенью системной болезни. Многие из инфильтративных повреждений имели хронический характер и обычно были связаны с легочными изменениями, например фиброзом. Olive и Kataria [14] обнаружили спленомегалию, гепатомегалию и лимфаденопатию приблизительно у третьей части пациентов с повреждениями кожи, иными чем узловатая эритема. Как правило, кожные проявления связаны с меньшей задержкой постановки диагноза, чем другие проявления саркоидоза [15].
Недавно были получены очень интересные результаты, хотя напрямую и не связанные с повреждениями кожи. Hoitsma с колл. [16] считают, что изменение порога тепловой чувствительности кожи ног и рук происходит вследствие невропатии мелких волокон (SFN), которая может вызывать все виды симптомов.
Диагностический подход
Наиболее очевидным способом обнаружения кожных повреждений при саркоидозе является полное клиническое исследование. Когда пациент имеет узловатую эритему на нижних конечностях, поражение кожи является очевидным. Однако, может происходить постепенное развитие дискретных незудящих повреждений на других частях тела, которые может заметить только очень внимательный врач. Внешний вид кожных повреждений может отличиться в зависимости от степени изменений эпидермиса. Могут наблюдаться ихтиозиформные повреждения, сосочковые бляшки, псориазиформные повреждения, язвы, гипо- или гиперпигментация [17]. Как правило, повреждения кожи легко диагностировать и диагноз может быть подтвержден при биопсии в большинстве случаев. Однако, узловатая эритема является исключением. Неказеозные эпителиоидноклеточные гранулемы наблюдаются в основном в дерме и иногда в подкожной ткани. Чтобы исключить другие причины кожных повреждений, необходимо проводить поиск бактерий, микобактерий и грибов. Экспертиза в поляризованном свете позволяет идентифицировать инородные тела. При поиске внелегочных проявлений сцинтиграфическими методами [18], могут быть обнаружены повреждения кожи (рис. 3). Однако, такой способ обнаружения кожных проявлений не является уместным. Дифференциальный диагноз включает, в зависимости от характера повреждений и в какой части мира пациент живет, располагается от кожного туберкулеза и сифилиса, до дискоидной красной волчанки и лепроматозной лепры.
Рис. 3. Октреотидная сцинтиграфия с использованием радиоизотопного аналога соматостатина демонстрирует гранулематозные повреждения кожи на предплечьях пациента с саркоидозом.
Неспецифические кожные проявления: узловатая эритема
Узловатая эритема - наиболее обычное неспецифическое повреждение кожи при саркоидозе, которое было описано более двухсот лет назад Робертом Вилланом как ''красные, круглые бляшки, которые становятся приподнятыми и болезненными в течение нескольких дней; через 1 неделю они становятся синеватыми и впоследствии исчезают в течение нескольких недель или месяцев'' (рис. 2). Узловатая эритема часто cвязана с двусторонней лимфаденопатией корней легких, лихорадкой и артралгией и наиболее часто наблюдается на нижних конечностях у молодых женщин [1]. Однако, узловатая эритема также может происходить у мужчин и в других локализациях [1]. Джеймс, в конце 1950-х сообщил, что из 170 пациентов с узловатой эритемой, более 75 % были женщинами и 60 % имели полиартралгию, преобладающе голеностопных суставов и коленей. У большинства из них был диагностирован саркоидоз. Джеймс также отметил, что хотя узловатая эритема может происходить в любое время года, в Европе наблюдается ее явное преобладание поздней зимой и ранней весной. В южном полушарии это явление было противоположным (зима в северном полушарии соответствует лету в южном) [19].
Отрицательная реакция на туберкулин в случаях с узловатой эритемой не поддерживает один из альтернативных диагнозов, туберкулез. Трансформация реакции от отрицательной к положительной, поддерживает диагноз первичного туберкулеза. Другая довольно обычная причина узловатой эритемы - стрептококковая инфекция. Диагноз узловатой эритемы может быть сделан после физикальной экспертизы. Биопсия для поиска неказеозных эпителиоидоклеточных гранулем не является необходимой, поскольку при узловатой эритеме они наблюдаются редко. Начало болезни в виде синдрома Лёфгрена имеет хороший прогноз, однако HLA DRB1*03 (DR17) отрицательные пациенты могут иметь более длительный курс болезни [4]. HLA класса I может модифицировать курс болезни, определяемый HLA класса II. Наиболее благоприятный курс болезни имеют пациенты с саркоидозом, имеющие гаплотип A*01, B*08, DRB1*03 [20]. Рецидивы узловатой эритемы, спустя год после ее разрешения, бывают очень редко.
Специфические кожные проявления
Озноблённая волчанка
Озноблённая волчанка - это безболезненые, красно-пурпурные или фиолетовые индуративные повреждения кожи (рис. 1a-c), которые часто происходят на щеках, носе, губах и ушах, главным образом у женщин в возрасте более 40 лет. Диапазон повреждений может располагаться от маленьких округлых повреждений до больших бляшек, охватывающих щеки и нос. Может происходить чешуйчатая десквамация и эрозии. Повреждения могут разрушать хрящи и кости и расцениваются как признаки хронической болезни и плохого прогноза. Озноблённая волчанка более часто замечена у чернокожих, чем у белых [5, 6, 21]. Часто имеется сопутствующее поражение верхнего респираторного тракта и в некоторых случаях может происходить образования язв в слизистой носа и даже перфорация носовой перегородки. Сообщалось о сопутствующих фиброзных изменениях в легких и о костных кистах. Кожа, находящаяся над костными повреждениями, может иметь подобные изменения, например при опухании фаланг пальцей рук и ног. После разрешения повреждений, на лице могут оставаться дискретные телеангиэктазические шрамы [13].
Формирование бляшек
Одним из наиболее частых специфическиех кожных проявлений при саркоидозе является формирование бляшек [12] (рис. 4a-c). Часто бляшки имеют круглую или овальную форму. Их размер может изменяться от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. Они обычно красно-коричневые, индуративные и не зудящие (рис. 5). Процесс имеет тенденцию продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет и может оставлять уродующие повреждения или небольшие рубцы. В областях атрофии могут наблюдаться телеангиэктазии. Бляшки имеют склонность формироваться на конечностях, спине, лице и коже головы.
Рис. 4. a) Коричневатые, округлые гранулематозные бляшки на спине белой женщины средних лет. b) бляшки индуративные и выпуклые, принимая во внимание, что через несколько лет выпуклой осталась только периферия бляшек (c) .
Рис. 5. Формирование бляшек на спине мужчины со стадией I болезни.
Макуло-папулярные сыпи
Макуло-папулярные повреждения (рис. 6) являются обычным кожным проявлением саркоидоза [9]. Папулы обычно имеют цвет от красно-коричневого до фиолетового и имеют размер менее 10 мм. В отличие от озноблённой волчанки или бляшек, они связаны с благоприятным прогнозом и могут разрешаться в течение довольно короткого времени. Они могут быть предвестниками болезни и могут наблюдаться почти везде, часто группами. В исследовании Mana с колл. [12], кожные сыпи сопровождались рентгенографическими изменениями, соответствующими стадии I болезни в более 50 % случаев. Эти результаты согласуются с данными Yanardag [7]. Однако, папулы и узелки также могут быть замечены при подостром и иногда при хроническом саркоидозе.
Рис. 6. Макуло-папулярные повреждения на колене.
Подкожные узелки
Подкожные узелки при саркоидозе происходят столь же часто, как и макуло-папулярные повреждения. Некоторые исследователи считают, они наблюдаются более часто у пациентов со стадией I болезни [7]. Напротив, другие считают, что они являются редкими и сопровождают системную болезнь [14, 22]. Эти различия могут отражать генетическую гетерогенность исследованных групп пациентов. Подкожные узелки обычно безболезненные, твердые и подвижные.
Шрамы и реакция на инородные тела
У небольшого числа пациентов с саркоидозом сообщалось о реактивации старой рубцовой ткани [7, 23], которая может происходить в шрамах от предыдущих ран (рис. 7a и b) а также в татуировках [24], участках ритуальной скарификации и т.д. Сообщалось о развитии кожных повреждений после лазерной хирургии [25]. Изменения могут быть изолированными или быть проявлениями системной болезни. Реактивация старых шрамов, часто в виде красно-коричневых инфильтратов, является уникальным событием при саркоидозе и всегда должна побуждать врача к исследованию ее связи с болезнью.
Рис. 7. a) Гранулематозная инфильтрация старого шрама после аппендэктомии у пациента с саркоидозом с множественными повреждениями кожи. b) этот же шрам, после разрешения болезни несколькими годами позже. Перепечатано из [31] с разрешения авторов.
В этом контексте, важно подчеркнуть, что в значительной части (20-50 %) биопсий кожных повреждений, могут наблюдаться инородные тела [26-28]. Это особенно обычно для участков, которые легко подвержены травме, например локти и колени. Кожные саркоид-подобные повреждения без признаков системной болезни могут быть расценены как местные саркоидные реакции.
Описаны случаи кожных саркоидных реакций без предшествующих травм. Кроме того, иногда обнаруживают кожные повреждения с признаками инородного материала, с или без системной болезни. Все пациенты с саркоид-подобным гранулематозным дерматитом должны быть исследованы на присутствие системной гранулематозной болезни [29]. Окончательный диагноз зависит от того, имеются ли гранулемы на других участках и существуют ли альтернативные причины для местной саркоидной реакции [30, 31]. Реактивация рубцовых повреждений может отражать активность системной болезни и использоваться как один из маркеров для контроля болезни. Обычно повреждения шрамов персистируют более 2 лет после постановки диагноза [13].
Сообщалось, что интенсивная антиретровирусная терапия у пациентов с ВИЧ может активизировать гранулематозные реакции в татуировках и шрамах вследствие синдрома иммунного восстановления [32].
Алопеция
Имеются редкие сообщения о саркоидозе волосистой части головы с очаговой алопецией (рис. 8) [33]. У пациентов с саркоидозом и очаговой алопецией должно быть учтено, что алопеция может быть связана с гранулематозной болезнью.
Рис. 8. Алопеция, вызванная саркоидозом.
Псориазиформный саркоидоз
У пациентов с гистологически подтвержденным саркоидозом иногда наблюдаются чешуйчатые фолликулярные кожные повреждения, которые могут походить на повреждения при псориазе (рис. 9a и b). Кроме того, может происходить сосуществование саркоидоза и псориаза [34].
Рис. 9. Псориазиформные повреждения кожи a) на локте пациента со стадией I саркоидоза. b) чешуйчатые фолликулярные повреждения на локте.
Кольцевидная гранулема и саркоидоз
Кольцевидные кожные повреждения часто наблюдаются при саркоидозе, но кольцевидная гранулема может сосуществовать с саркоидозом, то есть две гранулематозные болезни могут происходить у одного и того же пациента. В 1977 г. Umbert и Winkelmann [35] описали пять случаев сосуществования этих болезней.
Другие типы кожных повреждений
Другие редко встречающиеся проявления кожи при саркоидозе были описаны в обзоре English с колл. [9]. Одно из таких проявлений - ихтиозиформный саркоидоз [36]. Chang с колл. [37] сообщили о гранулемах в папулезных повреждениях кожи, поверхностных лимфатических узлах и в материале трансбронхиальной биопсии у женщины средних лет из Китая после операции по увеличению груди с помощью силиконовых имплантатов. Авторы считают, что из имплантатов, возможно, произошла утечка силикона, который вызвал гранулематозную реакцию. Ремиссия саркоидоза произошла после удаления силиконового геля [38]. Имеется несколько сообщений о развитии кожных и системных проявлений саркоидоза после лечения интерфероном альфа в комбинации с рибавирином и/или амантадином, главным образом при лечении гепатита C [39]. Интерферон усиливает Th1 ответ, который является важным для развития гранулематозных болезней. Также должна рассматриваться возможность, что папулезные, узловые и гранулематозные повреждения кожи у пациентов с подозреваемым саркоидозом могут быть проявлениями различных форм кожного васкулита [40].
Витилиго
Связь между саркоидозом и аутоиммуннными болезнями хорошо известна. Сообщалось о присутствии аутоиммунной болезни и поражении подкожного жира саркоидным воспалением, что возможно является самой необычной клиникопатологической комбинацией [41]. Витилиго было одной из особенностей этого случая и иногда наблюдается у пациентов с саркоидозом (рис. 10).
Рис. 10. Витилиго у пациента с саркоидозом.
Лечение
При системном саркоидозе с кожными проявлениями, решение о начале лечения зависит от наличия поражения других органов. Однако, когда кожные повреждения прогрессируют и вызывают существенные косметические проблемы, также может быть предпринята попытка лечения. Лечение оральными стероидами с достаточной дозировкой в течение продолжительного периода времени в большинстве случаев до некоторой степени подавляет кожные проявления хронического характера. Такое лечение, однако, также производит серьезные побочные эффекты. Если стероидная терапия начата, необходимо учитывать, что она вероятно потребуется в течение продолжительного времени.
Узловатая эритема
У большинство пациентов узловатая эритема разрешается без лечения или только с использованием нестероидных противовоспалительных средств в течение нескольких недель. В некоторых случаях, общее недомогание и воспалительные повреждения суставов или смежных тканей нижних конечностей, могут привести к необходимости короткого курса оральных стероидов в течение нескольких недель или, альтернативно, стероиды могут вводится в голеностопные суставы.
Другие повреждения кожи
Так как терапия, направленная на причину саркоидоза неизвестна, лечения непрогрессирующих повреждений кожи, которые не вызывают косметических проблем, особенно на конечностях и туловище, нужно избегать. Кожные повреждения при саркоидозе редко бывают зудящими и образование язв также является довольно необыкновенным.
Лекарственная терапия. Местные кортикостероиды часто неэффективны, но некоторое улучшение может происходить при использовании герметичных повязок с местными кортикостероидами (клобетазол пропионат) еженедельно [42]. Для ремиссии может требоваться несколько недель, но герметичная повязка, позволяющая увеличить абсорбцию, уменьшает потребность в местных кортикостероидах. Ежемесячное введение триамцинолона внутрь повреждений может быть эффективным при лечении небольших папул и бляшек [5]. Оральные стероиды используются в дозировке, которая используется для легочных повреждений (см. Главу 20 этой монографии).
Повреждения кожи при озноблённой волчанке имеют хронический характер и терапия, для достижения существенного эффекта, должна продолжаться в течение многих месяцев или даже лет. Гидроксихлорохин, метотрексат и азатиоприн (рис. 11a и b) - альтернатива оральным кортикостероидам, в дозировке, рекомендуемой для легочных повреждений. Имеются сообщения о положительных эффектах талидомида [43-47]. Анти-ФНО-альфа терапия - многообещающий терапевтический подход в серьезных и резистентных к терапии случаях саркоидоза. В настоящее время продолжается интернациональное исследование эффективности инфликсимаба при легочном саркоидозе и некоторых внелегочных проявлениях, в том числе при повреждениях кожи. Инфликсимаб - химерные моноклональные антитела против фактора некроза опухоли, который играет важную роль при формировании гранулемы. Некоторые сообщения показали, что инфликсимаб может быть эффективным в некоторых группах пациентов [47, 48].
Рис. 11. Озноблённая волчанка a) до лечения и b) и через два месяца после лечения хлорохином.
В последнее время внимание было привлечено к иммуномодуляционным свойствам антибиотиков. Bachelez с колл. [49] провели исследование лечения 12 пациентов миноциклином (200 милиграмм в день) в среднем в течение 12 месяцев. Полная ремиссия была отмечена у восьми пациентов, частичная - у двух. Рецидив был отмечен у трех пациентов после прекращения терапии. Затем они получали доксициклин, что привело к ремиссии. Bachelez с колл. [49] считают, что для оценки эффективности этой терапии необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования.
Другие терапевтические подходы
Лазерная терапия. Сообщалось о нескольких случаях использования лазера для лечения повреждений кожи при саркоидозе. Использовались рубиновый лазер с импульсной накачкой лазер и CO2 лазер [50, 51]. В настоящее время категорических рекомендаций для использования лазерной терапии при саркоидозе дать нельзя. Лазерная терапия была связана с возникновением гранулематозных реакций [24], поэтому, этот метод похоже не является приемлимым при саркоидозе.
Ультрафиолетовая фототерапия. Сообщалось об использовании ультрафиолетовой фототерапии для лечения кожных повреждений при саркоидозе [52]. Однако, риск развития рака кожи должен быть принят во внимание. Как правило, эта терапия не рекомендуется.
Заключение
Кожные повреждения присутствуют примерно у 25 % пациентов с саркоидозом. Иногда эти повреждения являются начальным проявлением болезни и поэтому могут вести к постановке диагноза. Повреждения кожи могут быть специфическими (папулы, бляшки, узелки, алопеция или изменение цвета шрама) или неспецифическими. Терапевтический подход к лечению кожных повреждений подобен лечению легочного саркоидоза и в находится в диапазоне от наблюдения без лечения до комбинации цитотоксических средств. Протоколы лечения чаще используют несколько препаратов, чем полагаются на единственное лекарственное средство.
Резюме
Неказеозные эпителиоидноклеточные гранулемы, характеризующие саркоидоз, могут поражать различные органы, включая кожу. Повреждения кожи могут быть единственным проявлением саркоидоза или кожа может поражатьтся вместе с другими органами. Примерно 25 % пациентов с саркоидозом могут страдать от повреждений кожи в течение болезни. Узловатая эритема, которая обычно происходит при остром начале болезни, не содержит гранулем и обычно разрешается спонтанно в пределах нескольких недель или месяцев. Напротив, другие повреждения кожи могут указывать на длительный курс болезни. Например, озноблённая волчанка может производить уродующие повреждения на лице с деструкцией хрящей и костей. Между этими двумя крайностями, находятся несколько других типов повреждений, например красно-коричневые бляшки, макуло-папулярные сыпи, подкожные узелки и реактивация старой рубцовой ткани. Также описан псориазиформный и ихтизиформный саркоидоз. Терапевтический подход к лечению кожных повреждений подобен лечению других проявлений саркоидоза. Выбор лекарственных средств зависит от серьезности повреждения, прогноза и наличия поражения других органов.
Ключевые слова: кожные повреждения, узловатая эритема, озноблённая волчанка, саркоидоз.