Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru
Глава 22
Трансплантация при саркоидозе
I. Saleem, S.O. Beirne, J.J. Egan
Advanced Lung Disease and Irish National Lung Transplant Program, The Mater Misericordiae Hospital, Saint Vincent's University Hospital and Our Lady Hospital for Sick Children, and The Conway Institute, Dublin Molecular Medicine Centre. University College Dublin, Dublin, Ireland. Correspondence: J.J. Egan, The Mater Misericordiae Hospital, University College Dublin, Eccles Street, Dublin 7, Ireland. Fax: 35 316605451; E-mail: jegan@mater.ie
Курс и прогноз саркоидоза являются высоко переменными. Характерная особенность болезни - высокая частота спонтанной ремиссии, однако, у 10-30 % пациентов может происходить хроническая болезнь. Хронический саркоидоз определяется как болезнь, которая персистирует в течение более 2 лет. Смертность при саркоидозе составляет 1-5 %, но 75 % всех случаев смерти происходит вследствие серьезного легочного саркоидоза. До настоящего времени прогноз, у каких пациентов может развиться хроническая прогрессирующая болезнь, остается трудным.
К сожалению, возможности лечения саркоидоза стадии IV ограничены. Как правило, трансплантация легкого сохраняется для пациентов, которые не ответили на максимально агрессивную терапию. Из-за изменчивости клинического курса саркоидоза, выбор момента времени для проведения трансплантации может быть трудным. Точные болезнь-специфические показатели смертности у пациентов с хронической легочной болезнью четко не определены.
Кроме того, относительная редкость терминальной стадии саркоидоза, делает трудной разработку модели предсказания смертности. В этой главе рассмотрено текущее понимание оптимальных критериев, применяемых для оценки потребности в трансплантации и результаты трансплантации у пациентов с саркоидозом.
Исследование легочной функции
Наиболее обычные ненормальности легочной функции, замеченные при саркоидозе - уменьшение диффузионной способности легких (DLco) и уменьшение жизненной емкости (VC). Обструктивные нарушения могут происходить в 30 % случаев и как правило нечувствительны к бронхолитическим средствам. Большинство пациентов с саркоидозом, для которых рассматривается возможность трансплантации легкого, имеют серьезные рестриктивные нарушения. Пациенты с форсированной жизненной емкостью (FVC) менее 1.5 л имеют самый большой риск смерти [1]. Часто фактор переноса несоответствующе низок по сравнению с VC. Поэтому, неспособность исследования функции легкого надежно предсказать смертность при саркоидозе, может отражать гетерогенный паттерн болезни, который наблюдается в стадии IV.
Радиологическая оценка
Результаты компьютерной томографии с высоким разрешением (КТВР) и их связь с легочной функцией может разъяснить, почему исследование функции легкого может иметь ограниченную ценность при предсказании серьезности болезни. В исследовании 80 пациентов с саркоидозом, на основании на доминирующих результатов КТВР, фиброз был разделен на три категории [2]. Эти паттерны включали деформацию бронхов, сотовый паттерн и линейный паттерн, которые наблюдались у 47 %, 29 % и 24 % пациентов, соответственно. Фиброзные изменения, особенно деформация бронхов и сотовое легкое, преобладали в верхних и/или средних долях у большинства пациентов, принимая во внимание, что линейные помутнения часто были диффузными. Эти радиологические паттерны связаны с различными клиническими характеристиками пациентов и функцией легкого. Болезнь была самой продолжительной у пациентов с деформацией бронхов, в среднем 13 лет, по сравнению с 9.6 лет у пациентов с сотовым легким и 8.7 лет у пациентов с линейными помутнениями. Пациенты с сотовым легким имели большую степень ухудшения функции легкого по сравнению с пациентами с линейными помутнениями и деформацией бронхов. Пациенты с сотовым легким имели среднюю общую емкость легких 62 %, FVC 58 % и DLco 44 % от должного (рис. 1) Пациенты, у которых доминировала деформация бронхов, имели FVC 93 %, объем форсированного выдоха за первую секунду (FEV1) 64 % и DLco 58 % от должного. Линейные помутнения на КТВР как правило вызывали меньшее ухудшение функции легких, FVC 84 %, FEV1 77 % и DLco 65 % от должного. Небольшое число пациентов с линейными помутнениями имело диффузный септальный сетчатый паттерн, который был связан с легочной гипертонией. Эта подгруппа имела серьезное ухудшение фунции легких. Узловые повреждения, суггестивные для обратимой болезни, наиболее обычно наблюдались вместе с линейными помутнениями и очень редко с сотовым легким.
Рис. 1. 62-летний мужчина с саркоидозом. Компьютерная томография с высоким разрешением показала терминальную стадию легочного фиброза в верхних долях легкого, сотовое легкое и бронхоэктазы. Легочная артерия пациента расширена, что совместимо с легочной гипертонией.
Критерии для трансплантации
Чтобы определить клинические параметры, которые могут указать на факторы, определяющие выживаемость при трансплантации, был проведен ретроспективный анализ пациентов с саркоидозом, у которых была проведена трансплантация легкого [3]. В период 1991-2000 г. 56 пациентов нуждались в трансплантации легкого и 43 из этой группы были внесены в лист ожидания. Средний возраст пациентов был 45 лет, диагноз был установлен в среднем за 13 лет до внесения в лист ожидания. 23 пациента (55 %) умерли в ожидании трансплантации. Среднее давление в легочной артерии (Ppa) и давление в правом предсердии (RAP) были значительно выше в группе умерших пациентов. Из умерших пациентов, 80 % имели среднее значение Ppa 35 mmHg по сравнению с 40 % живых пациентов (относительный риск (RR) смерти 3.2; p=0.02).
Существенное увеличение RAP (то есть более чем на 15 mmHg) наблюдалось у 45 % умерших пациентов (относительный риск (RR) смерти 7.6; p<0.0001). При дальнейшем анализе, RAP более 15 mmHg был единственной независимой переменной, связанной со смертью пациентов, находящихся в листе ожидания. Чтобы охарактеризовать особенности пациентов с саркоидозом, нуждающихся в трансплантации легкого, Shorr с колл. [4] ретроспективно исследовали результаты трансплантации легкого у пациентов с саркоидозом (n=427), внесенных в лист ожидания в США и сравнили их с 2,115 трансплантациями при идиопатическом легочном фиброзе (IPF) [4]. Пациенты с саркоидозом составили только 3.5 % от общего количества пациентов по сравнению с 17.3 % с IPF.
По сравнению с пациентами с IPF (средний возраст 51.4 года), пациенты с саркоидозом были значительно более молодыми (средний возраст 45.4 лет; p<0.0001). Среди пациентов с саркоидозом преобладали женщины (66 %) и афро-американцы (70 %), в то время как пациенты с IPF преобладающе были белыми (79.5 %) и мужчинами (60.7 %). Функция легкого была хуже у пациентов с саркоидозом, по сравнению с пациентами с IPF, FVC 42.6 %, FEV1 36 % и FVC 45 %, FEV1 46 % от должного, соответственно. Пациенты с саркоидозом более вероятно имели легочную гипертонию, среднее значение Ppa 34.4 mmHg по сравнению с 25.6 mmHg у пациентов с IPF. Смертность после внесения в лист ожидания была высокой в обеих группах; 28 % пациентов с саркоидозом и 31 % с IPF умерли в ожидании трансплантации.
Данные United Network of Organ Sharing (UNOS), имеющие отношение к пациентам с саркоидозом были исследованы с целью определить переменные, способные предсказать выживаемость пациентов [5]. Всего было идентифицировано 405 пациентов, из которых 27 % умерли в ожидании трансплантации. Функция легкого у умерших и остальных пациентов существенно не различалась. Афро-американцы имели значительно больший риск смерти OR=2.5. Увеличение Ppa было связано с худшей выживаемостью. Умершие пациенты имели среднее Ppa 31 mmHg по сравнению с 41 mmHg у остальных пациентов. Дополнительный кислород использовался более интенсивно у умерших пациентов (в среднем 2.9 л в минуту) по сравнению с остальными пациентами (в среднем 2.1 л в минуту). Объединение этих трех переменных позволило создать математическую модель, которая позволила идентифицировать различия между выжившими и умершими пациентами в 65 % случаев. Афро-американцы, которые нуждаются в дополнительном кислороде и имеют увеличенное Ppa, имеют самый большой риск смерти. Несмотря на это, необходимо лучше понять значение клинических переменных, влияющих на выживаемость.
Результаты трансплантации легкого
Были описаны результаты трансплантации легкого, проведенных в одном медицинском центре [3]. У 12 пациентов была проведена трансплантация легкого, у 4 одного легкого и у 8 обоих легких. Трансплантация была проведена в среднем через 494 дня после внесения в лист ожидания. Из этих 12 пациентов, 5 умерли после трансплантации. Инфекция Aspergillus была причиной смерти 3 пациентов, одна смерть произошла из-за кровотечения во время операции и один пациент умер из-за аспирационной пневмонии и гемолитикоуремического синдрома. У 2 из 12 реципиентов развились признаки рекуррентного саркоидоза, которые не имели большого клинического значения.
Shorr с колл. выполнили крупное исследование [6], в котором оценили краткосрочные результаты трансплантации у пациентов с саркоидозом, зарегистрированных в UNOS, у которых трансплантация легкого была проведена между 1995 и 2000 г. Всего была выполнена 4,721 трансплантация легкого, из которых 133 (2.8 %) были проведены у пациентов с саркоидозом. 30-дневная выживаемость для пациентов с саркоидозом составляла 83 % по сравнению с 91 % для пациентов с другими диагнозами. Это указывает на примерно вдвое больший риск смерти для пациентов с саркоидозом по сравнению с другими диагнозами. Пациенты с саркоидозом более вероятно были афро-американцами и женщинами. Medicaid был наиболее частой медицинской страховкой у пациентов с саркоидозом (13.5 % против 7.5 %). Пациенты с саркоидозом были более молодыми, чем пациенты с другими диагнозами. У пациентов с саркоидозом наблюдалась тенденция более частой потребности в искусственной вентиляции легких (4.5 %) до проведения трансплантации, чем при других диагнозах (2.2 %). Кроме того, пациенты с саркоидозом более часто нуждались в трансплантации легкое-сердце и в трансплантации обоих легких. Самым сильным показателем краткосрочной смертности была трансплантация легкое-сердце. Необходимость в нахождении в отделении интенсивной терапии до трансплантации также увеличивала риск смерти. Недостаточность трансплантата была наиболее обычной причиной смерти через 30 дней, объясняя 2 из каждых 5 смертей. Недостаточность трансплантата в 2.7 раза более вероятно была причиной смерти у пациентов с саркоидозом. Инфекция была причиной смерти только 8.7 % пациентов с саркоидозом по сравнению с 22.1 % пациентов с другими диагнозами.
В целом, пациенты с саркоидозом имеют больший риск смерти через 30 дней по сравнению с трансплантацией при других болезнях, но этот увеличенный риск можно объяснить факторами, иными чем основной диагноз. Пациенты с саркоидозом более вероятно нуждались в трансплантации легкое-сердце, были женщинами и афро-американцами. Раса влияла на смертность, чернокожие реципиенты и получившие органы от афро-американских доноров, на 50 % более вероятно умирали через 30 дней. Это влияние было независимым от статуса страхования.
Распределение рас доноров было подобным для всех диагнозов. Таким образом, поскольку большинство пациентов с саркоидозом были афро-американцами, они более вероятно имели несоответствие расы донора и реципиента. Это расовое несоответствие может быть фактором предрасположенности пациентов к продромальному отторжению. Иммуносупрессивные терапии до настоящего времени изучались в основном у белых пациентов. Учитывая отсутствие данных о фармокинетике и фармакодинамике многих иммуносупрессивных средств у афро-американцев, можно предположить, что дозировки этих препаратов для этой группы пациентов были неадеквантны.
Рецидив болезни
Ретроспективный анализ 1,394 реципиентов легкого [7] был предпринят с целью определить частоту и характеристики рецидива первичной легочной болезни, включая саркоидоз. Были рассмотрены результаты компьютерной томографии (КТ) и гистологической экспертизы. Из 26 пациентов, у которых трансплантация проводилась по поводу саркоидоза (3 - одно легкое, 5 - оба легких и 1 - легкое-сердце), рецидив саркоидоза наблюдался в 9 случаях (35 %). Результаты КТ при рецидиве саркоидоза после трансплантации легкого были вариабельными. Радиологические проявления болезни включали одиночные легочные узелки или многочисленные милиарные узелки.
В другом исследовании сообщалось о 9 трансплантациях одного легкого при саркоидозе [8]. В этом исследовании, пациенты с хронической обструктивной болезнью легкого (n=30) и пациенты с воспалительной болезнью легкого (n=13) использовались как контрольная группа. Все реципиенты были живы через 30 дней, 1-летняя выживаемость составила 67 %. Биопсия легкого была выполнена у 8 из 9 реципиентов с саркоидозом. Рецидив был идентифицирован у 5 из 8 реципиентов (62.5 %). Среднее время до постановки диагноза рекуррентного саркоидоза было 224 дня. Не имелось никаких радиологических свидетельств или клинических симптомов, указывающих на рецидив болезни у любого из этих 5 пациентов. Все реципиенты имели существенное улучшение FVC, от 1.54 до 2.55 л. Пациенты с саркоидозом также имели улучшение VC от 1.53 до 2.71 л. Не имелось никаких различий в распространенности острого клеточного отторжения между группами. Хроническое отторжение (облитерирующий бронхиолит) произошло у 50 % реципиентов с саркоидозом.
Еще в одном исследовании, трансплантация легкого была выполнена у 12 пациентов с саркоидозом [9], у 10 пациентов - трансплантация одного легкого и у двух - трансплантация обоих легких. Выживаемость была 70 % через 3 года и 56 % через 5 лет. У 3 пациентов развился облитерирующий бронхиолит через 6, 18 и 45 месяцев. Три пациента имели гистологические свидетельства рецидива саркоидоза. Трансбронхиальные биопсии были предприняты по другим причинам и неказеозные гранулемы были идентифицированы случайно. Диагноз рекуррентного саркоидоза был сделан после исключения микобактерий, грибов и инфекции Pneumocystis carinii. Гранулемы были идентифицированы через 5, 6 и 56 месяцев после трансплантации. У одного пациента, появление гранулем было связано с необратимым хроническим ухудшением функции легкого, несмотря на агрессивную иммуносупрессию. Это ухудшение потребовало новой трансплантации. У 2 других пациентов, появление гранулем было преходящим, без любых серьезных клинических проблем. Гистологический рецидив саркоидоза является обычным после трансплантации легкого и обычно не имеет важного клинического значения.
Болезнь-специфические характеристики и трансплантация легкого
Имеется несколько уникальных болезнь-специфических характеристик, которые должны рассматриваться у пациентов с саркоидозом в контексте подбора пациентов для трансплантации и ведения послеоперационного периода. Они включают присутствие мицетом, легочной гипертонии и бронхоэктазов.
Мицетома
Специфическое осложнение стадии IV саркоидоза у пациентов с кистозно-фиброзной болезнью - развитие мицетом. Эти сапрофитные микозы обычно вызываются грибами семейства Aspergillus, которые развиваются внутри полостей в легких пациентов с саркоидозом. Они могут вызывать жизнеугрожающее кровохарканье. Хирургическая резекция часто бывает трудной и приводит к существенному увеличению смертности.
Для борьбы с этой проблемой использовалась эмболизация бронхиальных артерий. Мицетомы обычно рассматриваются как относительное противопоказание к трансплантации легкого. Присутствие мицетом в легких пациентов позволяет предсказать плохой прогноз в послетрансплантационный период. Поиск мицетом с помощью рентгенограммы и компьютерной томографии необходим до проведения трансплантации, чтобы идентифицировать пациентов с более высоким риском осложнений. Противогрибковая терапия до проведения трансплантации обычно не позволяет уничтожить мицетомы. Удаление больного легкого в течение трансплантации удаляет большинство грибковых организмов, но они в достаточно большом количестве могут остаться в трахее и проксимальных бронхах, что приводит к посттрансплантационным микозам.
Легочная гипертония
Присутствие легочной гипертонии у пациентов с саркоидозом - важная особенность пациентов с ограниченной выживаемостью (рис. 2). Некоторые исследования сообщили, что легочная гипертония наблюдалась у 50 % пациентах со стадией III болезни. Механизм(ы) легочной гипертонии при саркоидозе точно не известны. Она может происходить из-за фиброза паренхимы легкого и деструкции легочных сосудов, что приводит к их облитерации. Также может вносить вклад внешняя компрессия легочных сосудов при лимфаденопатии. Исследование 14 пациентов, получающих сосудорасширяющую терапию показало, что медиаторы вазоконстрикции также могут играть роль в развитии легочной гипертонии при саркоидозе [10]. В этом исследовании, 8 пациентов получали окись азота ингалационно (iNO), 6 пациентов получали эпопростенол внутривенно и 5 пациентов получили антагонисты кальция. Ответ рассматривался как благоприятный, если уменьшение легочного сосудистого сопротивления (PVR) составляло более 20 %. Благоприятный ответ наблюдался у 7 из 8 пациентов в ответ на iNO, у 4 из 6, получавших эпопростенол и у 2 из 5 в ответ на антагонисты кальция. И iNO и эпопростенол значительно уменьшили PVR и улучшили функциональное состояние сердца, но iNO был единственным сосудорасширяющим средством, значительно уменьшившим Ppa.
Рис. 2. 60-летний мужчина с саркоидозом. Компьютерная томография с высоким разрешением показала обширные сливные области линейного фиброза и дилатацию легочных артерий, совместимую с легочной гипертонией.
Продолжительная сосудорасширяющая терапия проводилась у пациентов, имевших кратковременный ответ на сосудорасширяющие препараты. Пять пациентов получали iNO и один эпопростенол внутривенно. Тест 6MWD (расстояние, пройденное за 6 минут) улучшился у всех пяти пациентов, получавших iNO. Дополнительные гемодинамические данные трех пациентов подтвердили этот эффект. Три пациента впоследствии умерли (хотя только один имел прогрессирующую сердечную недостаточность). Два пациента продолжают получать iNO. Эти данные предполагают, что пациенты со связанной с саркоидозом легочной гипертонией, часто имели клинически обратимую сосудистую болезнь, несмотря на серьезную паренхиматозную болезнь легкого.
Бронхоэктазы и типы трансплантации
Предпочтительный метод трансплантации при саркоидозе не известен. Как правило, решение принимается индивидуально для каждого пациента. Пациенты с кистозно-фиброзной болезнью имеют высокую частоту бронхоэктазов. Рекуррентные инфекции обычны в этой группе пациентов; поэтому часто проводится трансплантация обоих легких. При этом у реципиентов наблюдается лучшая легочная функция по сравнению с трансплантацией одного легкого, но толерантность к физической нагрузке является подобной в обеих группах. Поэтому, из-за большого дефицита донорских органов, трансплантация одного легкого - приемлемая альтернатива для пациентов с фиброзом и сотовым легким. Трансплантация легкое-сердце показана пациентам с легочной гипертонией. Однако, присутствие плевральной болезни у некоторых пациентов с саркоидозом может приводить к существенным проблемам после трансплантации, поскольку потребность в шунтировании может увеличивать кровотечение с поверхности плевры.
Трансплантация сердца, почки и печени при саркоидозе
Иногда пациенты с саркоидозом могут нуждаться в трансплантации сердца, печени или почки. Как правило, это необходимо для пациентов с терминальной стадией внелегочной болезни. Опубликованные результаты показывают, что результаты трансплантации этих органов подобны результатам при других болезнях. Однако, имеется опасность рецидива болезни в пересаженном органие, подобно тому, как это наблюдается после трансплантации легкого.
В литературе были описаны 16 трансплантаций сердца при саркоидозе [11, 12]. Также сообщалось о 15 трансплантациях печени и 51 трансплантации почки. Было описано несколько случев гистологически подтвержденного рецидива болезни после трансплантации сердца, печени и почки, но клинический курс в этих случаях был благоприятным.
Резюме
Трансплантация органов - признанный метод лечения пациентов с саркоидозом с серьезной недостаточностью органов, включая легкое, печень или сердце. Трансплантация у пациентов с саркоидозом может быть успешной. Из-за изменчивости клинического курса саркоидоза, выбор момента времени для проведения трансплантации может быть трудным. При этих обстоятельствах, крайне важным является лечение связанной с саркоидозом легочной гипертонии.
Статистика выживаемости является вариабельной, но первичный диагноз саркоидоз приводит к увеличенному риску смерти после трансплантации. Рецидив болезни в пересаженом органе является частым (более 50 % после трансплантации легкого), но обычно является бессимптомным и не компрометирует функцию трансплантата и не ухудшает выживаемость пациентов. К сожалению, возможности трансплантации при саркоидозе ограничены, вследствие дефицита донорских органов.
Ключевые слова: терминальная стадия, рецидив, саркоидоз, трансплантация.