Eur Respir J 2005; 25:570-573

Эволюция предшествуюшего саркоидоза при лечении интерферонами серьезной сопутствующей болезни

C. Charlier, H. Nunes, J-C. Trinchet, E. Roullet, L. Mouthon, M. Beaugrand and D. Valeyre
Pneumology Dept, and Internal Medicine Dept, Avicenne University Hospital, Assistance Publique/Hopitaux de Paris, Bobigny, Hepatology Dept, Jean Verdier University Hospital, Assistance Publique/Hopitaux de Paris, Bondy, and Multiple Sclerosis Clinic, Dept of Neurology, Tenon University Hospital, Assistance Publique/Hopitaux de Paris, Paris, France

Реферат

Саркоидоз - гранулематозная болезнь, в развитии которой ключевую роль играют Th1 клетки и интерферон-гамма (IFN-gamma). Однако, о влиянии интерферонов типа 1 (IFN- alpha и IFN-beta), на курс саркоидоза известно мало. Цель исследования состояла в том, чтобы определить, могут ли интерфероны типа 1 использоваться у пациентов с саркоидозом для лечения серьезной сопутствующей болезни. Мы описываем четырех пациентов с саркоидозом, у которых проводилась терапия IFN-alpha или IFN-beta вирусного гепатита (3 случая) или рассеянного склероза (1 случай). Терапия интерферонами была начата вскоре после очевидной ремиссии (3 случая) или при ухудшении саркоидоза (1 случай). В случае активной болезни, дополнительно проводилась терапия гидроксихлорохином. Пациенты получали интерферон в течение 6-24 месяцев с контролем в течение и после окончания терапии. Интересно, что рецидива или усиления саркоидоза не произошло в течение 4 лет. Два пациента были вылечены от вирусного гепатита, у одного пацинта терапия была неудачной. Прогресса болезни у пациента с рассеянным склерозом не произошло. Эти данные предполагают, что несмотря на Th1 фенотип саркоидной гранулематозной реакции, интерфероны типа 1 не усиливают саркоидоз в фазе ремиссии и это делает их использование возможным при наличии показаний. Однако, их эффект в персистирующей форме болезни нуждается в дальнейшей оценке.

Введение

Гранулематозные воспалительные повреждения при саркоидозе формируются в результате высоко поляризованного Th1 иммунного ответа с увеличенным производством Th1 цитокинов, особенно IFN-gamma, TNF-alpha, IL-2 и IL-18 (1, 2). IFN-gamma - краеугольный камень в патогенезе саркоидоза (1-4).

Семейство интерферонов делится на тип 1 (IFN-alpha и IFN-beta) и тип 2 (IFN-gamma). IFN-alpha и IFN-beta используются при лечении различных болезней. IFN-alpha в комбинации с рибавирином - золотой стандарт лечения вирусного гепатита C (HC) (5), значительно уменьшая риск цирроза и гепатокарциномы (6). Эта терапия также используется при вирусном гепатите B (HB) (7) и хроническом миелобластном лейкозе (8). IFN-beta является одним из средств лечения рассеянного склероза (MS) (9).

Начиная с 1987 г. сообщалось о нескольких случаях развития саркоид-подобной болезни при терапии интерферонами (SLS-IFN) у пациентов без предшествующего саркоидоза (10, 11). Большинство случаев были индуцированы IFN-alpha, принимая во внимание, что IFN-beta был ответствен за 4 случая (10-14). В результате, риск усиления предшествующего саркоидоза стал основным опасением при использовании интерферонов для лечения сопутствующих болезней и даже противопоказанием их использования в этом контексте. Мы сообщаемо о четырех пациентах, которые получали терапию IFN-alpha или IFN-beta для лечения сопутствующей болезни без рецидива или ухудшения саркоидоза.

Истории болезни

Случай 1

У 37-летней белой женщины саркоидоз был диагностирован в мае 1999 г. на основании сочетания узловатой эритемы, двусторонней внутригрудной лимфаденопатии, увеличенного уровня АПФ и наличия кожных гранулематозных повреждений. Также был диагностирован вирусный гепатит (генотип 2) с умеренным повреждением печени (Metavir Score A2/F2). Все признаки саркоидоза исчезли через 2 месяца кортикостероидной терапии. В декабре 1999 г. развилась криоглобулинемия и повреждения печени ухудшились. Так как не было обнаружено никаких клинических, радиологических и лабораторных признаков саркоидоза, в мае 2000 г. была начата терапия IFN-alpha 2b (3 миллиона единиц 3 раза в неделю, Viraferon®; Schering-Plough, Kenilworth, NJ, USA) с рибавирином (1,200 милиграмм ежедневно, Rebetol®; Schering-Plough). Антивирусная терапия продолжалась 6 месяцев (поскольку 6 месяцев - рекомендуемая продолжительность лечения пациентов вирусным гепатитом, генотип 2). Рецидив саркоидоза не был обнаружен при плановых обследованиях вплоть до июня 2002 г. (включая ежемесячную клиническую экспертизу в течение первых 3 месяцев и рентгенографическую оценку каждые 6 месяцев). Признаков гепатита в июне 2002 г. обнаружено не было.

Случай 2

У чернокожего 32-летнего мужчины мультивисцеральный саркоидоз и хронический вирусный гепатит были диагностированы в июне 1991 г. У пациента развились кожные узелки, одышка и двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия с диффузными легочными инфильтратами. Кожная и трансбронхиальная биопсия показали гранулемы. Сывороточные HB антигены были положительны, но аминотрансферазы были в пределах нормы. Кортикостероидная терапия продолжалсь до полной клинической и рентгенографической ремиссии в январе 1993 г. В июле 1995 г. произошел рецидив саркоидоза, с кожными узелками, передним увеитом и легочными инфильтратами. Уровень АПФ был в четыре раза больше верхнего предела нормы. Аминотарнферазы были в 10 раз выше нормы. Вирусная ДНК была 5x10⁶ копий в µL. Биопсия печени, выполненная в декабре 1995 г. показала хронический вирусный гепатит (Metavir Score A2/F1) и гранулемы. Поскольку при хроническом курсе саркоидоза быстрая ремиссия маловероятна, в январе 1996 г. была начата терапия IFN-alpha 2b (3 миллиона единиц 3 раза в неделю, Viraferon®; Schering-Plough, Kenilworth, NJ, USA) с гидроксихлорохином (400 милиграмм ежедневно, Plaquenil®; Sanofi-Winthrop, New York, NY, USA). В июне 1996 г. HB антигены и вирусная ДНК не были обнаружены. Саркоидоз заметно улучшился, кожные повреждения исчезли, уровень АПФ и аминотрансферазы нормализовались, увеит и легочные повреждения улучшились. Терапия IFN-alpha была прекращена. Терапия гидроксихлорохином продолжалсь до декабря 1996 г. В январе 1998 г. развился изолированный персистирующий увеит, который разрешился в апреле 2003 г. на низкой дозе преднизона (11 милиграмм ежедневно).

Случай 3

У 23-летнего белого мужчины легочный саркоидоз был диагностирован в 1983 г. на основании типичной внутригрудной лимфаденопатии, которая разрешилась спонтанно. В декабре 1999 г. произошел рецидив саркоидоза с одышкой, внутригрудной лимфаденопатией и увеличенным в 2 раза уровнем АПФ. Был дианостирован вирусный HC (генотип 1a) с увеличенными в 2 раза аминотрансферазами. Лечение кортикостероидами проводилось до сентября 2001 г. с регрессом повреждений и нормализацией уровня АПФ. В мае 2002 г. биопсия печени показала серьезный вирусный гепатит (Metavir Score A2/F2-3). После того, как исследования не позволили обнаружить клинические, биологические или радиологические признаки саркоидоза, в октябре 2002 г. была начата терапия IFN-alpha 2b (3 миллиона единиц 3 раза в неделю, Viraferon®; Schering-Plough, Kenilworth, NJ, USA) и рибавирин (1,200 милиграмм ежедневно). В марте 2003 г. антивирусная терапия была прекращена. Рецидив саркоидоза не произошел до сентября 2003 г. (согласно оценки, аналогичной для случая 1).

Случай 4

У 40-летней белой женщины саркоидоз был диагностирован в 1993 г. на основании двусторонней внутригрудной лимфаденопатии и наличии типичных гранулем при бронхоскопии. В 1996 г. все ненормальности регрессировали при кортикостероидной терапии. В 2000 г. у пациента развились головокружение, правосторонний пирамидальный синдром и сенсорный дефицит, совместимые с повреждением спинного мозга. Исследования спиномозговой жидкости показали увеличенный уровень иммуноглобулина G; магнитно-резонансная томография спинного мозга показала повреждения, удовлетворяющие критериям для рассеянного склероза (15). Рецидива саркоидоза обнаружено не было (нормальные рентгенограмма легких, компьютерная томография, сцинтиграфия с галлием-67, функция легких, биопсия слюнной железы и уровень АПФ). По этой причине, нейросаркоидоз был исключен. Терапия IFN-beta 1a (Rebif®; Serono, Geneva, Switzerland) была начата в июле 2001 (44 µg, 3 раза в неделю). До июля 2003 г. неврологического ухудшения или рецидива саркоидоза не наблюдалось.

Обсуждение

Мы сообщаем о четырех пациентах с саркоидозом, которые получили терапию интерферонами для лечения серьезной сопутствующей болезни. Наше сообщение способствует дальнешему пониманию патогенеза саркоидоза, значению Th1/Th2 парадигмы при этой болезни и способности интерферонов типа 1 усиливать Th1 болезни. Удивительно, но усиления или рецидива саркоидоза не произошло в течение и после окончания терапии интерферонами. Кроме того, был очевиден выгодный эффект интерферонов, так как два пациента излечились от вирусного гепатита и у пациента с системным склерозом болезнь стабилизировалась.

Представленные выше наблюдения могут показаться парадоксальными. Известно, что интерфероны типа 1 способны увеличивать экспрессию IFN-gamma у T-клеток (16). Этот эффект мог бы объяснить развитие SLS-IFN у пациентов без предшествующего саркоидоза. Ожидается, что у пациентов с предшествующим саркоидозом, интерфероны типа 1, усилят болезнь. Однако, реальное влияние интерферонов типа 1 на курс саркоидоза оставалось в значительной степени неизвестным, главным образом из-за малого числа подобных случаев (17-20).

В нашей группе пациентов, лечение интерферонами было начато при существенно различных состояниях активности саркоидоза. В 3 из 4 случаев (случаи 1, 3 и 4), саркоидоз был в ремиссии более 6 месяцев с момента начала терапии интерферонами. Отсутствие развития SLS-IFN у этих пациентов при терапии интерферонами может быть объяснено несколькими причинами. Во-первых, факторы генетической предрасположенности к развитию саркоидоза и SLS-IFN могут быть различными. Во-вторых, антиген, причина гранулематозной реакции, возможно, был уничтожен при разрешении саркоидоза и действия интерферонов в этом случае не достаточно, чтобы вызвать SLS. Наконец, хотя известно, что интерфероны типа 1 стимулируют производство Th1 цитокинов, несколько недавних исследований показали, что их иммунорегуляторный эффект может быть более сложным и может зависеть от физиологического контекста (16). Например, при вирусных инфекциях у мышей, интерфероны типа 1 по неясной причине ингибируют экспрессию IFN-gamma у T-клеток (21). IFN- gamma и IFN-beta предотвращают развитие экспериментального аутоиммуннного увеоретинита, который является Th1 болезнью (22). Было показано, что IFN-gamma подавляет Th1 ответ у пациентов с HTLV миелопатией (23).

Напротив, в случае 2, пациент имел хроническую активную мультивисцеральную форму саркоидоза, предполагая персистирование антигена. Парадоксальное улучшение саркоидоза несмотря на терапию интерфероном может быть объяснено дополнительной терапией гидроксихлорохином. Однако, гидроксихлорохин обычно имеет слабый эффект при серьезном саркоидозе (1). Профиль цитокинов и особенно вклад Th1 и Th2 ответа в патогенезе продолжительных персистирующих форм саркоидоза изучен плохо (3). Возможно, что при хронической форме болезни, патогенная роль IFN-gamma может быть менее важной и, поэтому, использование интерферонов типа 1 может иметь меньшее влияние на саркоидоз.

Хотя число пациентов в нашем исследовании было мало, результаты показывают, что терапия интерферонами может быть успешной у некоторых пациентов с историей саркоидоза, если это необходимо для лечения серьезной сопутствующей болезни. Создание реестра всех пациентов с саркоидозом, которые нуждались в терапии интерферонами, может дать более точные данные относительно безопасности такой терапии, особенно при активной форме болезни.