В этом переводе опущены две таблицы с характеристиками пациентов и 4 фотографии.

Chest
Volume 118 Number 4 October 2000
Copyright © 2000 The American College of Chest Physicians

Диагностирование саркоидоза с использованием тонкоигольной аспирации под контролем эндосонографии

Annette Fritscher-Ravens MD
Parupudi V. J. Sriram MD
Theodoros Topalidis MD
Hans P. Hauber MD
Andreas Meyer MD
Nib Soehendra MD
Almuth Pforte MD

Departments of Interdisciplinary Endoscopy (Drs. Fritscher-Ravens, Sriram, and Soehendra)
Internal Medicine, Pulmonology (Drs. Hauber, Meyer, and Pforte), University Hospital Eppendorf, Hamburg
Cytopathological Institute Atay (Dr. Topalidis), Hannover, Germany.

Цель исследования: о возможности диагностировать саркоидоз цитологически известно давно, но этот метод используется редко. Эндоскопическая ультраэхография (EUS) - чувствительная техника для обнаружения средостенных лимфатических узлов, который кроме того обеспечивает возможность выполнить управляемое тонкоигольное (FNA) аспирационное цитологическое исследование. Мы сообщаем относительно использования EUS-FNA при диагностировании саркоидоза.

Пациенты и методы: девятнадцать пациентов с подозреваемым саркоидозом были исследованы, используя EUS-FNA с использование линейного эхоэндоскопа и набора игл Hancke-Vilman.

Измерения и результаты: у всех 19 пациентов EUS показал увеличенные средостенные лимфатические узлы (средний размер 2.4 cm), расположенные subcarinally (n = 15), в аортопульмональном окне (n = 12) или в нижнем и заднем отделе средостения (n = 5). Узлы имели isoechoic или hypoechoic вид, с атипичными сосудистыми образованиями в пяти случаях. Цитологическое исследование показало эпителиоидные гранулемы, что предполагает саркоидоз. Микобактериальные культуры были отрицательны у всех пациентов кроме одного, у которого окончательный диагноз был туберкулез. Специфичность и чувствительность EUS и FNA при диагностировании саркоидоза были 94 % и 100 %, соответственно.

Вывод: EUS средостенных лимфатических узлов при саркоидозе показывает некоторые характерные особенности. Однако, этот метод не позволяет дифференцировать повреждения от туберкулеза или злокачественных образований. EUS-FNA - безопасный и чувствительный метод получения аспирационного материала для цитологии и посева микобактериальных культур. Мы полагаем, что это полезная альтернатива при диагностировании саркоидоза.

Эндоскопическая ультраэхография (EUS) первоначально использовалась как метод классификации в стадии злокачественных образований [1] а ране также использовалась при диагностировании рака легкого [2] [3] [4]. EUS имеет определенные преимущества при отображении средостения по сравнению с CT, поскольку позволяет оценивать структуры повреждений < 1 cm в диаметре [5] и обеспечивает возможность получить материал из средостенных лимфатических узлов, используя FNA. Являются доступными структуры в радусе <5 cm от пищевода. Задний отдел средостения, аортопульмональное окно и массы вдоль больших сосудов могут визуализироваться, но передний отдел средостения (претрахеальная область в особенности) не может быть отображен из-за заполненной воздухом трахеи. При использовании преобразователя ультразвука с высоким разрешением, появляется возможность обнаружить даже очень маленькие повреждения (от 3 до 4 mm). Исследователи EUS-FNA сообщили о специфичности и 100 % прогностической ценности при диагностировании злокачественных образований средостения [6] [7] [8].

Мы сообщаем относительно использования EUS-FNA для диагностирования саркоидоза, гранулематозной болезни неизвестной этиологии с легочным и средостенным вовлечением лимфатических узлов у > 80 % пациентов [9]. Так как спонтанная ремиссия наблюдается в >70 % случаев, необходимо исследование ткани, особенно у бессимптомных пациентов [10] [11]. Однако, также имеется аналогичная потребность у симптоматических пациентов, для которых необходимо принятие решения о начале лечения или если альтернативные диагнозы типа злокачественного образования или туберкулеза должны быть исключены. Как правило, для этого требуется трансбронхиальная биопсия или медиастиноскопия. Также мы оценили выполнимость EUS-FNA для цитодиагностики саркоидоза.

Материалы и методы
В исследование были включены 19 пациентов (12 мужчин и 7 женщин; средний возраст 55 лет; диапазон от 22 до 72 лет) с увеличением средостенных лимфатических узлов. Имелась предыстория злокачественного развития у пяти пациентов, у которых рекуррентное злокачественное развитие было должно было быть исключено. Диагноз саркоидоза у этих пациентов предполагался ввиду увеличения уровней ангиотензинпревращающего фермента (2 пациента), лимфоцитоза, увеличения отношения CD4/CD8 бронхоальвеолярном лаваже (2 пациента) или обнаружения неказеозных гранулем в экземпляре биопсии при бронхоскопии (1 пациент). Пациенты с невыявленными средостенными лимфатическими узлами и совместимой клинической историей саркоидоза, были включенны в другую группу [12]. Из них, три пациента имели легочные признаки, три других имели только симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса и два имели гиперкальциемию. Три пациента имели внелегочные проявления - узловатую эритему, увеопаротит или сетчаточный васкулит. Восемь пациентов были бессимптомны и имели увеличенные средостенные лимфатические узлы, обнаруженные в ходе обычной клинической экспертизы. Рентгенограммы при саркоидозе категоризированы в три группы: рентгенографическая стадии I - двусторонняя лимфаденопатия, с или без увеличенных паратрахеальных узлов, но с нормальными легочными тканями. В стадии II, имееются свидетельства паренхиматозного вовлечения. Пациенты в стадии III имеют диффузные паренхиматозные повреждения без грудной аденопатии. При рентгенографическом исследовании часто обнаруживают фиброз и сотовое легкое [12]. Изменения, наблюдаемые в изучаемой группе были совместимы со стадией I болезни у 12 пациентов, стадией II у 5 пациентов и стадией III у 2 пациентов. CT демонстрировала увеличение средостенных лимфатических узлов у всех пациентов и их местоположение было описаны согласно American Thoracic Society (ATS) mapping средостенной лимфаденопатии [13]. Бронхоскопия с изучением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа была выполнена у 18 пациентов. У семи пациентов был обнаружен лимфоцитоз с отношением CD4/CD8 > 3.5. У трех других был обнаружен лимфоцитоз с нормальным отношением CD4/CD8. Гиперкальциемия наблюдалась у двух пациентов и увеличенные уровни ангиотензинпревращающего фермента были замечены у пяти пациентов. Микобактериальные культуры были отрицательны по туберкулезу у всех пациентов. Чтобы диагностировать этиологию увеличения средостенных лимфатических узлов, у всех пациентов должна быть проведена ''слепая'' трансбронхиальная биопсия, CT FNA или медиастиноскопия. Ранее мы сообщали о выполнимости и безопасности использования EUS-FNA для цитодиагностики средостенных повреждений [4] [14] и мы использовали эту технику, чтобы установить диагноз в настоящем исследовании.

Результаты
Увеличенные лимфатические узлы легко демонстрировались с использованием EUS и были зарегистрированы согласно ATS mapping средостенной лимфаденопатии [13]. Лимфаденопатия демонстрировалась по крайней мере в одном местоположении у всех пациентов и в двух и более областях у 12 пациентов. На EUS, лимфатические узлы были isoechoic (n = 10) или hypoechoic (n = 11). Два пациента имели лимфатические узлы с обоими типами морфологии. Размер лимфатических узлов, был от 1.0 до 4.1 cm (в среднем 2.4 cm). У семи пациентов, небольшие ''атипичные'' сосудистые структуры были замечены в лимфатических узлах на цветной Допплеровской ультразвуковой экспертизе. Когда производилось сравнение EUS и CT результатов, местоположение групп лимфатических узлов значительно отличалось. У девяти пациентов, EUS показал дополнительные группы лимфатических узлов, расположенных в правой паратрахеальной области (уровень 4R), в аортопульмональном окне (уровень 5), subcarinally (уровень 7) и в парааортальной области (уровень 8), которые не были замечены на CT. Однако, у пяти пациентов, узлы, расположенные на CT претрахеально (уровень 2), в левой паратрахеальной области (уровень 4L) и паракавально не могли демонстрироваться на EUS или из-за трахеального воздуха (области 2 и 4L) или потому что участок слишком отдален для EUS пищеводом.

EUS-FNA
Два или три EUS-FNA выполнялись в целевом повреждении. Число пункций было основано на макроскопическом внешнем виде повреждения. Главная цель состояла в том, чтобы получить адекватный материал.

Если более чем один узел был обнаружен, лучший выбор для пункции - hypoechoic узлы без кальциноза или с сосудистыми образованиями внутри [3]. Так как не имеется никаких прогнозирующих особенностей злокачественного развития лимфатических узлов, решение, относительно какого узла выполнять пункцию в значительной степени зависит от мнения оператора. Эта процедура подобна подходу, используемому при выборе лимфатического узла при медиастиноскопии или торакоскопии, где (как и при EUS-FNA) микрометостазы могут быть пропущены [2] [3]. Также это основано на индивидуальном решении хирурга и степени подозрения конкретного лимфатического узла.

Неказеозные эпителиоидные гранулемы были обнаружены у всех пациентов. Кроме саркоидоза, дифференциальный диагноз включает туберкулез, гистоплазмоз и бериллиоз и другие болезни. Туберкулез являлся возможным альтернативным диагнозом, гистоплазмоз не эндемичен для Германии и не имелось воздействия бериллия на любого из пациентов. Микобактериальные культуры были отрицательны во всех случаях, кроме одного. У этого пациента были обнаружены гигантские клетки Ланханса наряду с эпителиоидными гранулемами, суггестивными для туберкулеза. Так как окраска по Цилю-Нильсену не показала наличие кислотостойких бацилл, считалось, что клинически, пациент имел саркоидоз, но тест на микобактериальные культуры оказался положительным. Так как заключительный диагноз у этого пациента был туберкулез, этот случай был расценен как ложноположительный результат.

В течение определенного периода (в среднем 12 месяцев для пациентов без истории рака и 18 месяцев для пяти пациентов с предшествующим раком; диапазон, от 3 до 24 месяцев), не было обнаружено клинических свидетельств злокачественного развития у всех пациентов. Дополнительное гистологическое подтверждение было получено из других участков у шести пациентов. У седьмого пациента, у которого подозревался рецидив рака легкого, медиастиноскопия и торакоскопия подтверждила саркоидоз. Кортикостероидная терапия была начата у пяти пациентов.

Таким образом, окончательный диагноз саркоидоз у 18 пациентов был основан на цитологических свидетельствах неказеозного гранулематозного воспаления наряду с клиническими признаками и отрицательными тестами на микобактериальные культуры. Диагностическая точность и чувствительность EUS-FNA при диагностировании саркоидоза были 94 % и 100 %, соответственно.

Необычной особенностью, наблюдаемой при EUS-FNA лимфатических узлов у этих пациентов, по сравнению с нашим опытом проведения этой процедуры в случае других средостенных повреждений, было большое количество крови в аспирате, особенно в тех случаях, когда были обнаружены атипичные сосудистые структуры.

Обсуждение
Дифференциальный диагноз увеличенных грудных лимфатических узлов включает несколько инфекционных, воспалительных, иммунологических и опухолевых нарушений. Наиболее обычная причина двухсторонней грудной лимфаденопатии в Западном мире - саркоидоз [19]. Так как саркоидоз, как известно, разрешается спонтанно у >70 % пациентов, потребность в анализе ткани была предметом дебатов. Аргументы противников основаны на рассмотрении отношений риск / выгода и стоимость / выгода, в то время аргументы сторонников основаны на перспективе индивидуального пациента [10]. Хотя многие из пациентов могут быть бессимптомны (стадия I саркоидоза), альтернативные диагнозы типа туберкулеза и других гранулематозных болезней, лимфомы Ходжкина и т.д, не могут быть исключены с уверенностью. Поэтому имеется абсолютное требование для подтверждающего анализа тканей у симптоматических пациентов. Решение о начале лечения должно быть принято, когда альтернативные диагнозы типа злокачественной лимфомы или любого вида метастазирования будут исключены. Чтобы исключить пропуск диагноза альтернативной болезни, которая может быть в излечимой стадии, авторы рекомендуют выполнить исследования ткани, чтобы установить диагноз [20].

Хотя ценность цитологии в диагностировании саркоидоза была установлена давно, только несколько центров предпочитают использовать этот метод постоянно. Pisircriler [21] диагностировал внутригрудной саркоидоз у 441 пациентов, на основании на цитологической экспертизы материалов трансбронхиальной биопсии от средостенных лимфатических узлов. Результаты были подтверждены, гистологически, используя трансбронхиальную биопсию легкого (TBLB) или торакоскопию. Чувствительность цитологии была 92 %. Цитологическая оценка материала, полученного от трансбронхиальных биопсий вела к диагнозу внутригрудного саркоидоза у 143 из 158 пациентов. Диагноз был гистологически подтвержден в 102 случаях при медиастиноскопии, торакоскопии или биопсии на открытом легком [22]. Tambouret [23] анализировал использование FNA в клинической экспертизе 32 пациентов с неказеозными гранулемами, с гистологически доказанным наличием у половины пациентов. Lohela [24] диагностировал гранулематозное воспаление, используя FNA цитологическое исследование лимфатических узлов. Результаты были совместимы с саркоидозом у 88 % пациентов и диагноз был подтвержден гистологически в течение дальнейшего клинического исследования.

В настоящее время, бронхоскопия с изучением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа, TBLB, и/или медиастиноскопия - стандартные диагностические процедуры для саркоидоза. Изучение клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа полезно при постановке диагноза, поскольку может определять нарушение субпопуляций лимфоцитов или лимфоцитоз с отношением CD4/CD8 > 3.5. Хотя сообщалось о специфичности до 90 %, чувствительность изучения клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа для диагностирования саркоидоза < 60 % [25]. Диагностический диапазон TBLB составляет от 40 до 90 % [11] [26] но увеличивается логарифмически с числом биопсий, выполненных у пациента [27]. Использование TBLB у 42 пациентов Mitchell [26] демонстрировало эпителиоидные гранулемы в легком у 88 % пациентов. Однако, эта процедура связана с существенными осложнениями типа легочного кровоизлияния (от 0.6 до 5.4 %) или пневмоторакса от 1 до 10 % [28] [29]. Медиастиноскопия имеет чувствительность до 88 % у пациентов, у которых подозревается саркоидоз [30] [31] [32]. В мета-анализе 16,895 процедур, частота развития осложнений находилась в диапазоне от 1.4 % до 2.3 % [10]. Кроме потенциальных осложнений, неудобствами такой экспертизы являются потребность в госпитализации и общей анастезии.

Никакие осложнения не наблюдались в нескольких рядах EUS-FNA экспертиз средостения и эта процедура может быть выполнена амбулаторно [2] [3] [4] [6] [7] [8] [14]. Чувствительность и специфичность, сообщенные в исследованиях EUS-FNA были от 89 до 96 % и 100 % соответственно [2] [3] [4] [6] [14]. Настоящее исследование EUS-FNA для диагностирования саркоидоза у 19 пациентов показывает, что эта техника может быть мощным инструментом для одновременной визуализации и цитодиагностики средостенных лимфатических узлов. Однако, для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.

Комбинация EUS с одновременным взятием материала для цитологической экспертизы с помощью FNA при средостенной лимфаденопатии широко используется [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] и несколько случаев саркоидоза наблюдалось в некоторых из этих исследований. Mishra [33] сообщил о семи случаях саркоидоза, обнаруженных при проведении 108 EUS-FNA процедур. Williams [8] диагностировал саркоидоз у пяти мужчин. Эти пациенты являлись подгруппой ряда из 120 пациентов, у которых была проведена EUS-FNA средостенных лимфатических узлов. Все пациенты имели клинический ответ на стероидную терапию. В нашем исследовании EUS-FNA средостенной лимфаденопатии, мы также диагностировали несколько случаев саркоидоза и/или туберкулеза [4] [14]. В сотрудничестве с цитопатологом (cytopathologist), хорошо обученного цитодиагностике саркоидоза, мы использовали этот метод для подтверждения диагноза при подозрении саркоидоза. Типичная морфология, наблюдаемая при саркоидозе представляет isoechoic или hypoechoic лимфатические узлы с атипичными сосудистыми структурами. При пунктировании, узлы с атипичными сосудистыми структурами производят большое количество крови в аспирате, что подтверждает сосудистый характер этих повреждений.

Это первое проспективное исследование диагностической ценности EUS-FNA при саркоидозе показывает специфичность и чувствительность 94 % и 100 % соответственно. EUS-FNA - безопасная альтернативная процедура для установления цитологического диагноза саркоидоза. Прежде, чем рекомендовать ее в качестве обычной диагностической процедуры при подозрении саркоидоза, необходимо проведение сравнение со стандартными процедурами типа TBLB и/или медиастиноскопией, чтобы определить потенциальную роль этой высокочувствительной техники.