BMC Dermatol. 2002; 2: 15.

Успешное лечение рефрактерного кожного саркоидоза сложными эфирами фумаровой кислоты

Ute Nowack, Thilo Gambichler, Christoph Hanefeld, Ulrike Kastner, and Peter Altmeyer
Departments of Dermatology, Department of Internal Medicine, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany

Резюме

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестного происхождения, характеризованная формированием неказеозных гранулем, особенно часто в легких, лимфатических узлах, глазах и коже. Системная терапия кожного саркоидоза может использоваться для больших, уродующих повреждений, генерализованной болезни или рефрактерных повреждений, которые не отвечают на местную терапию. Мы сообщаем о пациентах с рефрактерным кожным саркоидозом, у которых проводилось лечение сложными эфирами фумаровой кислоты (FAE). Пациенты - три женщины с кожным саркоидозом, который был резистентным к различным терапиям, включая кортикостероиды и хлорохин. Мы использовали FAE в форме таблеткок (Fumaderm). Дозировка FAE соответствовала стандартному режиму лечения псориаза. После лечения FAE (от 4 до 12 месяцев), произошло полное разрешение кожных повреждений у всех трех пациентов. Побочные эффекты соответствовали известному спектру неблагоприятных эффектов FAE (прилив крови к лицу, незначительные гастроинтестинальные жалобы, лимфопения). На основании наших результатов, FAE является безопасной и эффективной терапий для пациентов с рефрактерным кожным саркоидозом. Однако, чтобы подтвердить эти предварительные результаты, необходимы дальнейшие исследования.

Введение

Саркоидоз, мультисистемная болезнь неизвестной этиологии, характеризованная формированием неказеозных гранулем. Наиболее часто поражаются легкие, лимфатические узлы, глаза и кожа. Экспансия активизированных T-хелперов на участках активности болезни может объяснить многие из иммунологических ненормальностей, наблюдаемых при саркоидозе. Производство факторов хемотаксиса T-клетками может быть начальным стимулом для формирования гранулемы. Клинические варианты кожного саркоидоза включают диссеминированный микроузловой, макроузловой, подкожный узловой, рубцовый саркоидоз и саркоидоз ногтей. Гистопатологически, саркоидоз характеризуется накоплением T-лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, которые стимулируют формирование неказеозных эпителиоидных гранулем, которые нарушают архитектуру пораженной ткани. Прогноз саркоидоза обычно хорошй, в частности, если имеется изолированное или преобладающее поражение кожи [1-4].

Приблизительно у 50 % пациентов кожный саркоидоз разрешается спонтанно, без существенных остаточных повреждений. В других случаях, болезнь сохраняется в течение многих лет, производит значительный косметических ущерб и нуждается в терапии. В случаях, когда которых хирургическая или местная терапия терпят неудачу, используются системные кортикостероиды. Кортикостероиды обычно используются для лечения симптоматической, прогрессирующей паренхиматозной болезни легкого или когда присутствует серьезный внелегочный саркоидоз [1-5].

В последние годы, эффективность сложных эфиров фумаровой кислоты (FAE) была доказана в управляемых клинических исследованиях и FAE были разрешены для лечения псориаза. В экспериментах, использующих псориатические и нормальные кератиноциты было показано, что FAE имеют иммуномодуляционные эффекты, включая ингибирование пролиферации T-лимфоцитов, кератиноцитов и фибробластов а также ингибирование производства провоспалительных цитокинов гранулоцитами и модуляцию производства цитокинов моноцитами. Из-за наличия у FAE иммуномодуляционных свойств мы предположили, что эта терапия может быть эффективной при саркоидозе [6,7]. Мы сообщаем о трех пациентах с рефрактеным кожным саркоидозом, которых успешно лечили оральным FAE.

Пациент 1

У 36-летней женщины кожный и легочный саркоидоз был диагностирован 5 лет назад. Бессимптомная болезнь легкого не требовала терапии, лечение серьезных кожных повреждений проводилось местными кортикостероидами и орльным хлорохином. Однако, повреждения не отвечали на терапию. Физикальная экспертиза показала множественные красновато-коричневатые узелки на щеках (рис. 1). Рентгенограмма грудной клетки показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и умеренные легочные инфильтраты (стадия II). Исследования функции легких не показали патологии. Лабораторные исследования, включая общий анализ крови, уровень АПФ и уровни растворимых рецепторов интерлейкина-2, были в пределах нормы.

Пациент 2

У 25-летней женщины с 8-летней историей рубцового саркоидоза, повреждения развились в районе ушной раковины в регионе, где проводилось иглоукалывание. Несмотря на иссечение саркоидных повреждений, они вновь развились в течение нескольких недель. Лечение введением кортикостероидов внутрь повреждений а также оральным хлорохином не дало результатов. Биопсия кожи была совместима с диагнозом кожного саркоидоза. Полное исследование, включая общий анализ крови, уровень АПФ, рентгенограмма грудной клетки и абдоминальная эхография не показали признаков системной болезни.

Пациент 3

У 33-летней женщины саркоидоз кожи, легких и околоушных желез был диагностирован 5 лет назад. Легочная болезнь и увеличенные околоушные железы полностью разрешились после 3-месячной терапии оральным преднизолоном. Кожный саркоидоз был рефрактерным к оральным кортикостероидам и хлорохину. Физикальная экспертиза показала диффузные красновато-коричневатые папулы и бляшки на верхних и нижних конечностях (рис. 2). Диагноз кожного саркоидоза был подтвержден гитопатологически. Лабораторные исследования, включая общий анализ крови, уровень АПФ и абдоминальная эхография не показали патологии. МРТ легких не показал патологии, кроме умеренно увеличенного внутригрудного лимфатического узла с левой стороны (стадия I).

Лечение FAE

Всех пациентов лечили FAE в таблетированной форме. Использовались две разные рецептуры FAE, отличающиеся дозировкой компонентов: низкая дозировка (Fumaderm¹) диметилфумарат - 30 милиграмм, моноэтилфумарат, кальциевая соль - 67 милиграмм, моноэтилфумарат, магниевая соль - 5 милиграмм, моноэтилфумарат, цинковая соль - 3 милиграмма; высокая дозировка (Fumaderm²) диметилфумарат - 120 милиграмм, моноэтилфумарат, кальциевая соль - 87 милиграмм, моноэтилфумарат, магниевая соль - 5 милиграмм, моноэтилфумарат, цинковая соль - 3 милиграмма (Fumedica GmbH, Herne, Германия) [6]. Дозировка FAE соответствовала стандартному режиму лечения псориаза; то есть, одна таблетка Fumaderm¹ один раз в день в течение недели, затем увеличение до двух и трех таблеток ежедневно в течение второй и третьей недели, соответственно. Через 3 недели терапии производился переход на таблетки Fumaderm², начиная с одной таблетки в день в течение первой недели с еженедельным увеличением на одну таблетку в день. Максимальная доза (6 таблеток в день) достигалась через 6 недель. После полной ремиссии дозировка постепенно уменьшалась до одной таблетки Fumaderm¹ ежедневно. В течение терапии проводился регулярный контроль эффективности, неблагоприятных эффектов и лабораторных параметров, включая индекс лейкоцитов, кровь в моче и серологический креатинин. Лабораторные исследования проводились в начале терапии, один раз в месяц в течение первых 6 месяцев терапии и затем дважды в месяц.

Обсуждение

Основным показанием для лечения кожного саркоидоза являются косметические дефекты. Для ограниченного кожного саркоидоза использовалось лечение местными кортикостероидами, введением триамцинолона внутрь повредждений и лазерная терапия. Кроме того, использовались хирургические подходы, иссечение повреждений и дермабразия. Системная терапия может использоваться для лечения больших уродующих повреждений, генерализованной кожной болезни или повреждений, которые не отвечают на местную терапию. Сообщалось об успешном лечении кожного саркоидоза метотрексатом, аллопуринолом, талидомидом, изотретиноином, псораленом с обучением ультрафиолетовыми лучами и хлорохином. Однако, кортикостероиды являются терапией первой линии для лечения кожного саркоидоза [1]. Кортикостероиды действуют быстро, однако продолжительная терапия связана с серьезными побочными эффектами. Хотя точный механизм действия кортикостероидов при кожном саркоидозе неясен, они вероятно восстанавливают местный баланс между Th1 и Th2 цитокинами в коже [8]. Подобные иммуномодулирующие эффекты могут иметь FAE.

Предыдущие исследования пациентов с псориазом неоднократно демонстрировали непрерывное уменьшение индекса лимфоцитов в течение лечения FAE. На основании этих исследований предполагалось, что FAE индуцирует изменение профиля секреции цитокинов, с Th1 к Th2. Экспериментальные данные продемонстрировали, что механизм действия FAE при псориазе более сложный. Было показано, что FAE преобладающе действует на T-лимфоциты (ингибирование пролиферации и производства цитокинов) и кератиноциты [7,9,10]. Кроме того, Asadullah с коллегами [11] обнаружили, что лечение FAE, несмотря на начальное провоспалительное действие, вызванное TNF-alpha, в дальнейшем сопровождается экспрессией противовоспалительных цитокинов (IL-10) с постоянным антипсориатическим эффектом. Следовательно, действие FAE можно рассматривать как ''опосредованное цитокинами уменьшение антигенпрезентирующей способности моноцитов и макрофагов''.

T-лимфоциты играют ключевую роль в патогенезе саркоидоза. Okamoto [12] выполнил гистологические исследования повреждений у 62 пациентов с кожным саркоидозом и обнаружил лимфоидные клетки в эпидермисе в 50 случаях (81 %), экспрессирующие среди других маркеров CD3. Предполагается, что развитие неказеозных гранулем является результатом местной презентации неизвестного антигена макрофагами CD4+ клеткам. Эти клетки участвуют в привлечении моноцитов с периферии для формирования гранулемы. Моноциты трансформируются в эпителиоидные клетки и секретируют АПФ, коллагеназы (например лизоцим), витамин D3 и факторы, активизирующие фибробласты. Последний процесс может вести к фиброзу [2,4].

Недавно было показано, что терапия FAE эффективна у пациентов с диссеминированной кольцевидной гранулемой [13-15]. Ранее, Dammler с коллегами [16] сообщили о двух пациентах с кожным саркоидозом леченных FAE. У одного из пациентов, авторы наблюдали значительное улучшение через 4 месяца терапии. Другой пациент имел небольшое улучшение после 2-месячной терапии. Мы наблюдали полную ремиссию кожного саркоидоза у наших пациентов через 4 и 12 месяцев терапии. Поддерживающая терапия с низкой дозировкой FAE, длительностью от 2 до 6 месяцев использовалась, чтобы предотвратить рецидив. Так как пациенты имели продолжительный, рефрактерный кожный саркоидоз, мы не считаем, что терапевтический эффект произошел из-за спонтанной ремиссии. Интересно, что пациент 1 имел кожный саркоидоз с умеренной легочной болезнью, которая не претерпела рентгенографических изменений после терапии FAE.

Побочные эффекты, наблюдаемые в нашем исследовании отражают наиболее частые неблагоприятные события, связанные с терапией FAE псориаза: прилив крови к лицу, гастроинтестинальные жалобы и лимфопения. О лимфопении наиболее часто сообщается при длительной терапии (3-6 месяцев) [17]. При лечении FAE пациенты должны проходить регулярный клинический контроль в течение лечения.