Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 164, Number 5, September 2001, 725-726

Саркоидоз: наши гены действительно имеют значение?

Roland M. du Bois, M.D.
Royal Brompton Hospital, London, UK

Поскольку продолжают раскрываться тайны генома человека, интерес к генетической предрасположенности к болезням легкого увеличился. Этот интерес располагается от контролируемых одним геном болезней, таких как муковисцидоз и дефицит альфа-1 антитрипсина, до так называемых сложных болезней, в которых участвует множество генов с переменным вкладом триггеров окружающей среды. Эти сложные болезни включают астму и саркоидоз.

Несколько исследований выдвинули на первый план переменную распространенность, заболеваемость и серьезность саркоидоза в различных расах. Семейная группировка болезни является доказательством, что существует умеренная генетическая предрасположенность к саркоидозу. Саркоидоз более вероятно происходит у родственников первой и второй степени родства. Этот факт был установлен количественно исследователями из Детройта, которые обнаружили, что 14 % пациентов с саркоидозом имели членов семьи первой и второй степени родства с саркоидозом (1). Относительный риск саркоидоза (отношение риска болезни у родственников первой и второй степени родства к распространенности болезни в популяции) в Лондонском исследовании (2) располагался от 36 до 73.

Для анализа болезни, которая, вероятно, полигенна, могут использоваться два основных подхода. Могут изучаться гены-кандидаты (гены, которые участвуют в патогенезе болезни) или может использоваться скрининг генома. Скрининг использует полиморфные маркеры, которые позволяют идентифицировать регионы генома, в которых наблюдаются тандемные повторения (микросателлиты). Эти подходы могут применяться к группам пациентов с болезнью по сравнению с группой контроля или в семьях. Идеальный подход был бы должен использовать анализ сцепления (поиск маркеров у членов семьи, имеющих болезнь, и не имеющихся у членов семьи, не имеющих болезни) чтобы обнаружить подходящие регионы генома и затем проверить их в контролируемом исследовании. Дизайн такого исследования должен иметь хорошо согласованную группу пациентов и группу контроля, адекватное число индивидуумов в этих группах, соответствующую статистику и выбор целевого гена, который имеет биологический смысл (3).

Schurmann с коллегами применили эти принципы, чтобы изучить 63 немецких семей, в которых были идентифицированы 138 пациентов с саркоидозом (4). Исследователи использовали 225 микросателлитных маркеров, выбранных так, чтобы охватить весь геном. Картирование с высоким разрешением было предпринято на участках хромосом 3 и 6 и на всей хромосоме 16. Однако, как отметил Schurman, в действительности это не был скрининг высокого разрешения такак он не имел достаточной разрешающей способности, чтобы идентифицировать все интересующие регионы. Был выполнен детальный статистический анализ, который включал многоточечный непараметрический анализ сцепления, которое зависит от идентификации ряда полиморфных регионов на хромосоме.

Исследование идентифицировало, что самое сильное сцепление наблюдается на небольшом участке хромосомы 6 (шесть смежных маркеров, которые охватывают относительно большую область - 16 сM). Самое большое сцепление наблюдается в регионе главного комплекса тканевой совместимости (MHC) класса III, который расположен между MHC класса I и II, которые кодируют гены, инициирующие иммунную реакцию.

Эта находка интересна по нескольким причинам. Саркоидоз - иммунная гранулематозная болезнь. Первый компонент патогенеза требует идентификации комплекса антигена с Т-клеточным рецептором (5). Этот факт имеет биологический смысл для объяснения пика сцепления, обнаруженного в этом регионе. Другие исследования подтвердили обоснованность интереса к этому региону. Maliarik с коллегами идентифицировали связь между чернокожими с саркоидозом и специфическим HLADPB1 аллелем, который содержит валин в позиции 36 или аспартат в позиции 55 (6). Foley с коллегами сообщил о частотах HLADRB1 аллеля в трех этнически различных популяциях (Великобритания, Польша и Чешская Республика) (7) и сравнил их с тремя другим большим странами (Скандинавия, Италия, Япония) (8). Было обнаружено множество аллелей восприимчивости (HLADR12, 14, 15, 17) но что особенно поразительно, аллель HLADRB1*01, защищающий от развития саркоидоза во всех шести популяциях. Эти исследования поддерживают концепцию саркоидоза как семейного, спорадического заболевания.

Исследование Schurmann обнаружило шесть других регионов с большим количеством более слабых пиков сцепления на хромосомах 1, 3, 7, 9 и Х хромосоме. Нахождение в идентифицированных регионах гена-кандидата делает их интересными для дальнейших исследований, но интервал между маркерами делает детализацию гипотезы болезни проблематичной. В этом отношении, маркер на хромосоме 3 может быть более уместным. Рецепторы хемокинов CCR2 и CCR5 расположены на хромосоме 3 (хотя на расстояни 8 cM от маркера). Они привлекают моноциты и T-клетки к участкам болезни, что высоко уместно для патологии саркоидоза. Petrek с коллегами идентифицировали связь между полиморфизмом этих генов с легочным саркоидозом у Чешских пациентов (11).

Результаты Schurmann с коллегами, поддержанные другими исследованиями очень интересны. Однако, авторы утверждают, что средний интервал между маркерами больше 20 cM. Дальнейший скрининг генома в других популяциях был бы полезен для дальнейшего тонкого картирования. Объединение этого подхода с геном-кандидатом, расположенным вблизи этого маркера, увеличит потенциал картирования. Кажется неизбежным, что множество иных локусов, в дополнение к MHC, будут включены в предрасположенность к болезни, объясняя высокий относительный риск саркоидоза. Гетерогенность семейного риска подчеркивает, что будут иметься различные относительные вклады окружающей среды и генома в риск болезни, подчеркивая сложность задачи. Исследования аналогичные предпринятому в Соединенных Штатах (ACCESS) позволят предположить новые триггеры болезни и позволят провести детальные молекулярно-эпидемиологические исследования. Однако, в настоящее время ключевые триггеры болезни неизвестны. В свете продвижений в методологии, технологии, увеличения производительности исследований и увеличения интереса к этой интригующей болезни, мы надеется, что прогресс в установлении причин саркоидоза будет более быстрым, чем в предыдущие десятилетия.