Clinics in Chest Medicine Volume 18 Number December 1997

Генетика саркоидоза

Benjamin A. Rybicki, PhD, Mary J. Maliarik, PhD, Marcie Major, RN, BSN, John Popovich, Jr MD, Michael C. Iannuzzi, MD
Department of Biostatistics and Research Epidemiology (BAR) Division of Pulmonary and Critical Care Medicine (MJM, MM, JP, MCI), Henry Ford Health System, Detroit, Michigan

Почти о всех болезнях можно сказать, что они появляются в результате взаимодействия с окружающей средой. Хотя факторы окружающей среды в случае саркоидоза до настоящего времени остаются неизвестными, имеются свидетельства генетической предрасположенности к этому заболеванию. Например, заболеваемость саркоидозом различна для различных этнических групп [8] [18] [57]. Саркоидоз встречается в три раза чаще у ирландцев, живущих в Лондоне чем у коренных жителей Лондона, и в восемь раз чаще у уроженцев Мартиники, живущих во Франции чем у коренных французов [30]. В Соединенных Штатах у чернокожих саркоидоз встречается чаще в 4 [57] - 17 [53] раз чем у белых. Хотя факторы риска, относящиеся к окружающей среде, могут быть различными для различных рас, расовая предрасположенность к саркоидозу, вероятно, относится к генетическим факторам.

Гипотеза о наследственной предрасположенности к саркоидозу подтверждается наблюдениями заболеваемости в семьях. Семьи с двумя или более членами, на которых воздействует саркоидоз наблюдаются более часто, чем можно было бы ожидать, исходя из средней величины заболеваемости [23] [57] [58]. Саркоидоз наблюдался у близнецов, причем у монозиготных в 2-4 раза чаще, чем у дизиготных [58].

В отличие от большинства работ, в которых делаются попытки определить генетическую эпидемиологию саркоидоза, в этой статье произведен обзор известных к настоящему времи фактов и методов, которые могут использоваться, чтобы изучить роль наследственных факторов при саркоидозе.

Семейный саркоидоз

Семейный саркоидоз впервые был отмечен в Германии в 1923 г, когда Martenstein сообщил о двух сестрах с саркоидозом [39]. Хотя в Европе сообщалось еще о нескольких случаях, о случаях семейного саркоидоза в Соединенных Штатах не сообщалось до 1947 г, когда Robinson и Hahn сообщили о двух случаях саркоидоза у братьев [55]. British Thoracic and Tuberculosis Association (BTTA), после проведения опроса своих членов, сообщила о 59 семьях с общим количеством 121 случай саркоидоза [58].

После сообщения BTTA, в литературе сообщалось о более чем 400 случаях семейного саркоидоза [30], но большинство из них только констатировали, что семейный саркоидоз существует. Headins [24] предположив полигенное наследование, оценил возможность наследования болезни величиной 60-70 %. Эта оценка была получена при сравнении средней величины заболеваемости и заболеваемости в 11 чернокожих семьях. Buck и Sartwell [10] обнаружили более высокую распространенность болезни у родственников по сравнению с группой контроля. Джеймс [31] исследовал 5 семей и предположил рецессивное наследование. Ни одно из этих исследований не имело адекватного подбора пациентов, чтобы проверить различные модели наследования или оценить паттерн болезни в семьях и фенотипы в подгруппах пациентов.

Для количественной оценки семейного саркоидоза мы провели обзор семей 1082 пациентов с саркоидозом, диагностированных в больнице Генри Форда [23]. Мы определили семейный саркоидоз, как наличие родственника с саркоидозом первой или второй степни родства у 14 % пациентов. Семейный саркоидоз более часто наблюдался у чернокожих (17 %) чем у белых (6 %) (P < 0.001), причем 15 % чернокожих пациентов имели родственника первой степни родства (родной брат, родители или ребенок) с саркоидозом. Наш обзор подтвердил предыдущие сообщения, что наиболее обычным при семейном саркоидозе являются пары родных братьев/сестер (сибсов). В отличие от предыдущих сообщений [58] [59] [62], в нашем обзоре не было обнаружено статистически существенного различия в парах ''сибсы одного пола'' c ''сибсами разного пола'' или в парах с ''сибсы одного пола с родителем''. В обзоре были идентифицированы три пары близнецов с саркоидозом - одна пара дизиготных и две пары монозиготных.

Мы также проверили связь между полом, расой и активностью болезни при семейном саркоидозе. Афро-американцы имели самую сильную связь с семейным саркоидозом (OR = 4.24), также как женщины (OR = 1.78) и пациенты с активной болезнью (OR = 1.64). Эти результаты показывают, что семейный саркоидоз наблюдается как при стационарном так и амбулаторном наблюдении пациентов и с большей вероятностью наблюдается в семьях афро-американцев.

Риск семейного саркоидоза

Увеличение риска саркоидоза у родственников может связано с влиянием окружающей среды и наследованием причинного гена. Если полигенное наследование - главная причина увеличенного риска, то, согласно количественной теории генетики, риск болезни у членов семьи should vary on a continuum. Если существуют различные этиологические подгруппы болезни, например, одна с большим генетическим компонентом а другая с большим компонентом окружающей среды, то можно было бы ожидать гетерогенность риска среди семей. Мы проверили гетерогенность риска болезни среди членов семей, используя непараметрический метод для обнаружения биномиального распределения [15]. В госпитале Генри Форда было проанализировано 3395 сибсов и родителей из 558 семей, диагностированных с саркоидозом в период 1965-1994 г. [56]. Использовав совокупность признаков возраста и пола при оценке заболеваемости саркоидоза в исследуемой группе, мы обнаружили гетерогенность семейного риска болезни (P < 0.001). Чтобы определить, относится ли сделанный вывод к большему риску саркоидоза у чернокожих, которые составили 65 % пациентов из группы, мы повторно вычислили вероятности болезни, используя тот же принцип и обнаружили все еще статистически существенную гетерогенность семейного риска (P < 0.001).

В 69 семьях с высоким риском заболеваемости (определенном как наличие одного или более родителей или сибсов с саркоидозом) мы исследовали пол, расу, возраст при постановке диагноза, вовлеченность органов, наличие родственников с саркоидозом и обнаружили два статистически существенных фактора: афро-американская раса (OR = 3.24; 95% CI = 1.71-6.14) и наличие потомков или родственников с саркоидозом (OR = 6.21; 95% CI = 2.86-13.45). Внутрирасовая гетерогенность семейного риска, которую мы обнаружили, предполагает, что один из генов может быть причиной восприимчивости к саркоидозу и требует выполнения более детальных исследований внутрисемейных связей.

Хотя влиянием факторов окружающей среды можно было бы объяснить семейственность саркоидоза, например, на основании исследования Khoury [33], вряд ли возможно только их влиянием объяснить увеличение риска семейного заболевания у чернокожих, если только относительный риск предполагаемых факторов окружающей среды не составляет 100 или больше. Однако, если бы факторы риска окружающей среды такой величины существовали, они вероятно были бы обнаружены в предыдущих исследованиях [7] [11] [16] [47].

Передача болезни в семьях

Сегрегационный анализ дает возможность аналитически проверить различные модели наследования болезни в семьях, включая генетические и негенетические модели и определять, какая из моделей лучше всего объясняет распределение болезни в семьях. Хотя адекватность генетической модели не доказывает, что болезнь имеет генетическую причину, это дает серьезную статистическую поддержку гипотезы наличия причинного гена.

Рак груди и диабет представляют собой два примера, в которых сегрегационный анализ помог найти гены, отвечающие за восприимчивость к болезни. При исследовании рака груди, сегрегационный анализ позволил обнаружить свидетельства доминирования наследственной болезни в небольшом подмножестве семей. Это подмножество затем было изучено с помощью анализа сцепления, что позволило идентифицировать гены, отвечающие за восприимчивость к раку груди [5] [42] [75] [76] [77]. В случае диабета, сегрегационный анализ показал генетическую гетерогенность между инсулинозависимым (IDDM) и инсулинонезависимым (NIDDM) диабетом [51] [79]. Это помогло объяснить, почему только IDDM связан с генами HLA [13] [14] и подразумевает, что IDDM и NIDDM вызваны различными генетическими механизмами.

Передача саркоидоза от человека к человеку - исследование острова Мэн

Эпиодимеологическое исследование, использующее групповой анализ на острове Мэн обнаружило связь фактора места и времени с заболеваемостью саркоидозом [25] [47]. Авторы сделали вывод, что главный причинный фактор саркоидоза - коммуникационный. Однако, на несколько пунктов этого исследования следует обратить внимание. Среди 49 идентифицированных контактов пациент-пациент отсутствовали супружеские пары и, кроме того, девять пар пациентов были кровными родственниками. Также при исследовании популяции был обнаружен больший чем ожидался процент пациентов с саркоидозом - коренных жителей острова Мэн. Таким образом, данные исследования острова Мэн не противоречат гипотезе наследственного риска.

Исследования HLA

Поскольку патофизиология саркоидоза, вероятно, предполагает воздействие антигена, исследователи искали связь с генами HLA [9] [21] [28] [35] [36] [37] [40] [44] [45] [46] [65] [73] (Таблица 1). Хотя никакой существенной связи найдено не было, наиболее обычным аллелем, связанным с саркоидозом, был HLA-B8, [9] [37] [40] [46] [65] с относительным риском 2.18-4.39. Единственное иследование HLA 41 чернокожего пациента, не показало существенной связи между саркоидозом и HLA-A, B и DR [73].

Имеются несколько потенциальных причин, почему связь HLA с саркоидозом явно не проявилась: (1) Многократные сравнения результатов в рамках каждого исследования делает вероятным, что хотя бы одна статистически существенная связь будет обнаружена вполне случайно. (2) В большинстве исследований сообщалось об изучении антигенов главного комплекса тканевой совместимости класса I чаще, чем класса II, который, очевидно, более причастен к взаимодействию макрофаг-T-лимфоцит. (3) Во многих исследованиях серологическое типирование используется чаще, чем анализ ДНК. (4) Почти все исследования были выполнены в клинически или этнически гетерогенных группах, что возможно, маскирует подлинные связи или показывает ошибочные связи. (5) Большинство исследований HLA ограничивались белыми пациентами и характеристика HLA афро-американцев оказалась ограниченной [38]. Для окончательного установления роли HLA генов при саркоидозе необходимо продолжить исследования.

Таблица 1. Обзор исследований HLA (1974-1995)

Генетика других гранулематозных болезней

Семейная группировка лепры и туберкулеза в эндемических областях, очевидное влияние этнических факторов на заболеваемость микробактериальной инфекцией и исследования близнецов, поддерживают мнение, что способность сопротивления микробактериальным инфекциям болезням наследуется [60] [61] [63]. Лепра также дает пример индивидуальных различий в гранулематозном ответе на стимул.

Три различных сегрегационных исследования обнаружили свидетельства генетической восприимчивости к лепре. Smith [64] проанализировал 91 филиппинскую семью по крайней мере с одним случаем лепроматозной лепры и заключил, что вероятна мультилокусная восприимчивость. Abel и Demenais [1], используя сегрегационный анализ, оценили родословные 27 семей с лепрой с Карибских островов и преположили, что восприимчивостью к лепроматозной лепре и нелепроматозной лепре управляет кодоминантный или рецессивный ген. Более современное исследование, изучало две различные популяции (Китайскую и Вьетнамскую) и обнаружило свидетельства менделевского наследования только во Вьетнамской популяции [2]. Впоследствии были обнаружены более серьезные подтверждения менделевского наследования лепроматозного фенотипа.

Хотя причины восприимчивости к микробактериальным болезням у человека все еще в значительной степени неизвестны, теперь мы понимаем, почему существуют различия в резистентности к различным инфекциям у различных популяций мышей. Используя сегрегационный анализ и анализ сцепления, исследователи показали, что врожденное различие в восприимчивости у мышей регулируется единственной доминирующей хромосомой, геном, названным Bcg [72]. Vidal [71], использовав позиционное клонирование изолировал ген Bcg и назвал его Nramp (естественный связанный с резистентностью человеческий белок макрофагов), а также изолировал человеческий Nramp на хромосоме 2q32-37. Kishi [34] впоследствии сообщил о человеческой кДНК Nramp. Nramp определяет структуру макрофаг-специфического мембранного белка, последовательность которого гомологична с несколькими мембранным транспортными белками [71], которые могут быть причастны к активации макрофагов [4]. Точная функция Nramp и играет ли человеческий Nramp какую-нибудь роль в резистентности к туберкулезу и саркоидозу в настоящее время изучается.

Недавно Newport [43] сообщил о генетическом дефекте рецептора интерферона-гамма у четырех мальтийских детей с серьезной формой восприимчивости к микробактериальным болезням. Эта редкая аутосомная рецессивная мутация была обнаружена в маленькой, изолированной популяции, для которой характерны внутрисемейные связи (в двух случаях это были братья, чьи родители были кузенами). Это значительно увеличивает шанс наследования двух копий того же самого гена, и изучение таких изолированных популяций облегчает изоляцию таких генов. Принимая во внимание, что генетический дефект, обнаруженный в исследовании [43] был фатален в трех из четырех случаев, менее серьезная мутация ДНК может быть связана с восприимчивостью к микробактериальным болезням у популяции в целом.

Хроническая бериллиевая болезнь, гистологически и иммунологически подобная саркоидозу, рассматривается как хорошая модель для исследования саркоидоза [74]. Хроническая бериллиевая болезнь вызвана ингаляцией соединений берилия, со средним временем 10 лет от первого попадания в организм до появления признаков заболевания. Несмотря на довольно высокие уровни бериллия в организме, только у 5 % рабочих развилась симптоматическая болезнь. Связь между хронической бериллиевой болезнью и glu-69 на HLA-DPB1 была сообщена Richeldi [52]. Saltine [41] в исследовании 127 рабочих завода по производству керамики обнаружил, что пять из шести пациентов с хронической бериллиевой болезнью были glu-69 положительны. Поскольку молекулы HLA класса II возможно составляют с бериллием пептидный комплекс, можно объяснить, почему у некоторых индивидуумов, подвергнутых воздействию бериллия, болезнь не развивается.

Мы оценили полиморфизм HLA-DPB1 glu 69 у 68 афро-американских пациентов с саркоидозом и 108 человек из группы контроля и не обнаружили связи. Наше исследование имело достаточную статистическую мощность для обнаружения риска порядка 2.0 или большего.

Среди гранулематозных болезней с предполагаемым генетическим компонентом, возможно наиболее интригующий - синдром Блау [6], походящий на саркоидоз ранним началом, семейной группировкой, гранулематозным воспалением кожи, глаз и суставов. Отличие синдрома Блау от саркоидоза - раннее начало (до 20 лет), меньшая частота вовлечения легких и отсутствие реакции на реактив Квейма [6]. Сообщалось о семье из 16 членов с синдромом Блау [50]. При поиске связанных маркеров у 62 членов этой родственной группы, была обнаружена связь с D16S298, маркером на хромосоме 16 [70]. Мы проверили маркер D16S298 и два смежных маркера (SPN и D16S411) и не нашли никаких различий между 71 чернокожим пациентом с саркоидозом и 113 здоровыми индивидуумами группы контроля. Наше исслдеование имело достаточную статистическую мощность, чтобы обнаружить риск порядка 1.5 или больший. Если ген синдрома Блау находится в неравновесном сцеплении с этими маркерами, то наши результаты указывают, что этот ген не играет важной роли в восприимчивости к саркоидозу. В настоящее время мы оцениваем дополнительные маркеры, охватывающие предполагаемые локусы синдрома Блау.

Генетический и эпидемиологический подход к саркоидозу

Имеет ли саркоидоз генетическую причину? Чтобы ответить на этот вопрос, исследования должны быть достаточно обширными, чтобы идентифицировать семьи, на членов которых болезнь воздействует многократно. Генетические исследования в Соединенных Штатах должны быть сосредоточены на афро-американцах, на которых болезнь воздействует чаще [53] [57], сильнее [17] [29] [78] и у которых семейная болезнь, вероятно, будет происходить более часто [23]. Теперь, мы кратко рассмотрим методы, которые могут использоваться для изучения генетической эпидемиологии саркоидоза.

Сегрегационный анализ

Сегрегационный анализ при большом объеме выборки позволяет проверить модели братья-сестры (горизонтальная/рецессивная) и родитель-потомок (вертикальная/доминантная). Может быть рассчитан риск среди различных групп родственников, а также проверены различные модели наследования. Используя данные о факторах окружающей среды, вероятности для различных моделей могут быть сравнены, чтобы узнать, вносят ли факторы окружающей среды вклад в семейную восприимчивость к саркоидозу.

Сегрегационный анализ может использовать информацию, полученную в ассоциативном исследовании или исследовании случай-контроль. Например, если фактор риска окружающей среды идентифицирован в исследовании случай-контроль или был обнаружен причинный ген, связанный с саркоидозом, то фактор риска и информация о генотипе могут быть включены в регрессионную модель. С помощью такой модели можно проверить, относится ли какая-нибудь корреляция, обнаруженная среди членов одной семьи к фактору окружающей среды, причинному гену или любому другому фактору, истинному для других семей. При изучении семейного саркоидоза генетические факторы и факторы окружающей среды должны сопоставлены, чтобы лучше оценить истинное влияние каждого из них.

С помощью сегрегационного анализа можно лишь предположить, что определенный ген является геном болезни, потому что, как и любое статистическое исследование, сегрегационный анализ склонен давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Результаты зависят как от размера исследуемой группы, так и от ее подбора. Несмотря на ограниченные возможности сегрегационного анализа, он может быть полезным инструментом при идентификации причинного гена. The National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) предпринимает контролируемое исследование саркоидоза в 10 центрах и планирует зарегистрировать 720 пациентов и 720 человек в группе контроля. Одна из целей проведения исследования - определить механизм передачи саркоидоза в семьях, выполняя сегрегациионный анализ среди пациентов и их близких родственников.

Ассоциативный аназиз

Ассоциативный анализ - поиск статистически существенной связи между алелем и болезнью, путем сравнения несвязанных между собой пациентов с саркоидозом и здоровых индивидуумов. При этом наличие семейного паттерна не является необходимым. Связь может возникать, когда ген-кандидат является геном болезни или потому что аллель находится в неравновесном сцеплении с геном болезни. Неравновесность сцепления является характерной для генов, расположенных близко друг к другу на хромосоме, которая будет унаследована. Однако, сцепление может наблюдаться, если исследуемая группа и группа контроля взяты из одной популяции [22] [26]. По этой причине, положительное сцепление должно быть подтверждено в исследовании дополнительной группы. Если связь обнаружена в этнически смешанных популяциях, но не в гомогенных группах - вероятной причиной является примесь гена (gene admixture). Другая проблема ассоциативного анализа состоит в том, что, при отсутствии неравновесного сцепления, причинный ген может быть связан с маркером, но не показать связи с ним.

Ассоциативные исследования семей, также известные как affected-family-based control (AFBAC), были предложены как способ снять ограничения ассоциациативных исследований дизайна случай-контроль, связанных со стратификацией популяции [19] [20] [66] [68] [69]. В ассоциативных исследованиях, член семьи с болезнью и родители генотипируются. Группа ''контроля'' сотоит из непереданных аллелей, а исследуемая группа - из переданных аллелей. Преимущества использования AFBAC: (1) устранен эффект стратификации популяции. (2) структура данных позволяет провести внутрисемейное генотипирование. (3) гаплотипирование по нескольким маркерам в пределах семьи позволяет исследовать связь гаплотипа и неравновесности сцепления у пациентов и в группе контроля. (4) маркеры, связанные с болезнью, скорее связаны, чем сегрегационно независимы. (5) взаимодействие генотип-окружающая среда может быть проверено с помощью стратификации данных по присутствию или отсутствию специфических воздействий окружающей среды, которые подозреваются во взаимодействии с генотипом [32]. Мы используем AFBAC, чтобы оценить более 50 генов-кандидатов у 400 пациентов и в их семьях.

Анализ сцепления

Тандемы - варианты повторяющейся последовательности генов, которые могут быть быстро идентифицированы, используя метод полимеразной цепной реакции. Развитие статистических методов анализа более сложных родственных отношений, сделали возможным использовать анализ сцепления и генома человека для поиска генов, отвечающих за восприимчивость к болезни. Одной из привлекательных стратегий для оценки генетического базиса саркоидоза является метод анализа сибсов с болезнью (affected sib pair - ASP) [48] [49] [67]. Метод ASP не зависит от знания типа наследования, связь с локусом восприимчивости основана на большей частоте аллеля у сибсов по сравнению с ожидаемой. Способность метода обнаружить статистическую связь зависит от маркеров полиморфизма предполагаемого гена восприимчивости к болезни и числа родственных пар, на которые воздействует болезнь [27] [54].

Ассоциативный анализ и анализ сцепления имеют достоинства и недостатки, когда применяется к саркоидозу. Ассоциативный анализ полагается на неравновесность сцепления между маркером и вероятным причинным геном, который, в большинстве популяций присутствет в небольших хромосомных регионах, примерно 2 сантиморган или меньше. В результате, хотя ассоциативный анализ может использоваться, чтобы определить, является ли ген-кандидат геном восприимчивости к болезни, оно не подходит для поиска генов болезни в геноме человека (сканирование генома).

Использование ассоциативного анализа для сканирования генома требует тысяч генетических маркеров, чтобы охватить весь геном. Причина этого, как отмечено выше, заключается в том, что связь с геном восприимчивости к болезни возникает из-за неравновесности сцепления, а она ограничена очень короткими хромосомными расстояниями. Несмотря на это ограничение, преимущество метода AFBAC над ASP состоит в том, что для него легче подобрать пациентов и их родителей для ассоциативного анализа. Родители пациентов, как правило, к моменту исследования живы, так как саркоидоз наиболее часто диагностируется в возрасте 20-40 лет, принимая во внимание, что сибсы, на которых воздействует болезнь, встречаются значительно реже.

При таких заболеваниях как саркоидоз, вероятно, существовует несколько генов, каждый из которых может иметь различный вклад в фенотип. Хорошо разработанное исследование с умеренным размером группы и тщательно отобранными генами-кандидатами, может быть более эффективно, чем ASP анализ подобной группы.

Другой возможный подход к обнаружению генов, отвечающих за восприимчивость к саркоидозу - традиционный метод подсчета LOD (логарифм отношения шансов). Используя этот метод, было обнаружено, что болезнь воздействует чаще на семьи в целом, чем на триады мать-отец--ребенок при использовании семейного ассоциативного анализа, и чем на родственные пары при использовании метода непараметрического ассоциативного анализа. Метод подсчета LOD является параметрическим и предполагает менделевскую модель наследования. Неправильный выбор модели или неправильные параметры модели могут вести к ошибочным результатам. Метод счета LOD использует информацию от каждого мейоза и от каждого предполагаемого причинного гена от одного поколения до следующего.

При анализе такой болезни, как саркоидоз, пенетрантность гена в предполагаемой модели наследования имеет предельную важность, чтобы объяснить более низкое число случаев болезни, чем ожидалось при простом менделевском наследовании. Хотя дополнительные параметры, такие как пенетрантность гена, уменьшают статистическую мощность метода подсчета LOD, он все еще остается наиболее эффективным путем идентификации предполагаемого гена восприимчивости к саркоидозу. Метод подсчета LOD трудно применять к саркоидозу, потому что менделевская модель наследования в случае саркоидоза не была идентифицирована, а семьи, на двух и более членов которых воздействует болезнь (что обеспечивет максимальную мощность метода счета LOD) относительно редки.

Предполагаемые гены восприимчивости к саркоидозу

После идентификации предполагаемого гена, необходимо описать его функцию. Хотя возможно, что один или более генов, отвечающих за восприимчивость к саркоидозу остаются в настоящее время неизвестными, также возможно, что эти гены находятся среди большого количества уже идентифицированных функциональных генов, но их отношение к процессу болезни не установлено. Если рассматриваеть патофизиологию болезни, возникает множество привлекательных генов-кандидатов на роль причинного гена. Определенно, взаимодействие макрофагов и T-клеток были причиной исследований, направленных на поиск связи с HLA. Поскольку течение саркоидоза становится все более изученным и большое число генов, связанных с полиморфнымми маркерами были идентифицированы, исследование других генов должно продолжаться.

Фенотипирование болезни

При обсуждении рака груди и диабета, мы отметили, что в случае лепры, обнаруженный генетический механизм зависел от того, как был определен фенотип. Поскольку саркоидоз - клинически гетерогенная болезнь, для генетического анализа вероятно будет важно, как пациенты будут фенотипированы. Возможно, генетическая гетерогенность саркоидоза может лежать в основе различных проявлений болезни при различных фенотипах. Один из фенотипов мог бы определять разрешение болезни через 3-5 лет после начала. После этого периода, были отмечены две подгруппы случаев (1) острое заболевание с относительно быстрым разрешением и (2) хроническая форма с постоянной болезнью и дисфункцией органов. Более глубокое фенотипирование, возможно, могло бы дать количественную оценку вовлечения органов.

Наследственная восприимчивость к саркоидозу подтверждается этнической предрасположенностью и семейной группировкой в различных поколениях. Поэтому, генетические методы для изучения саркоидоза не могут применяться для небольших групп пациентов. Необходимо крупное исследование с идентификацией различий в фенотипе [2] [3] [12]. Исследование, которое использует как генетические маркеры так и факторы окружающей среды, было бы способно выявить и изучить различные механизмы саркоидоза. До тех пор, пока такое исследование не будет выполнено, мы будем ограничены изучением паттернов болезни в отдельных семьях.