Nephrol Dial Transplant (1997) 12: 1474–1477

Нормокальциемическй гепаторенальный саркоидоз с серповидным гломерулонефритом

M. Auinger, K. Irsigler, S. Breiteneder and W. Ulrich
Third Medical Department for Metabolic Diseases and Nephrology and L. Boltzmann Institute for Metabolic Diseases, Institute of Pathology, City Hospital Vienna Lainz, and Institute of Pathology, University of Vienna, Austria

Введение

Наиболее обычная почечная ненормальность при продолжительном течении саркоидоза - гиперкальциурия, ведущая к нефрокальцинозу и почечным камням. Менее часто наблюдается диффузный интерстициальный нефрит с неказеозными саркоидными гранулемами, часто нормокальциемический [1]. По нашим данным, сообщалось менее чем о 100 таких случаях [2,3]. Иммунологическая этиология саркоидоза может объяснить гломерулярное вовлечение, то есть, IgA нефрит, мембранозный гломерулонефрит, фокальный сегментарный громелусклероз, волчаночный нефрит и болезнь минимальных изменений [2,4-7].

Наблюдались несколько случаев серповидного гломерулонефрита, включая мембранозный серповидный гломерулонефрит [8-12].

Гломерулонефрит главным образом замечен в случаях с продолжительным течением саркоидоза легких, без признаков гранулематозного интерстициального нефрита. Эти случаи могут представлять сочетание двух различных болезней на основе общих иммунологических нарушений. Альтернативно, могут иметься некоторые причинные связи между саркоидозом и гломерулярной болезнью, такой как гломерулонефрит [7].

Мы сообщаем о пациенте с нормокальциемическим саркоидозом, преимущественно с гранулемами печени и почек и серповидным гломерулонефритом. В отличие от большинства ранних отчетов, был зарегистрирован увеличенный титр антинейтрльных цитоплазматических антител (ANCA).

История болезни

В апреле 1995 г. 63-летний мужчина поступил в клинику с потерей веса на 14 кг за 3 месяца. Ранее у пациента был диагностирован сахарный диабет и 2 года назад был установлен кардиостимулятор. Поскольку антитела к клеткам островков поджелудочной железы обнаружены не были, у пациента был диагностирован неинсулинозависимый диабет.

Физикальная экспертиза показала небольшую гепатоспленомегалию без лимфаденопатии. Лабораторное исследование показало серологический креатинин 295 mmol/l, нормальный индекс клеток крови, щелочная фосфатаза 663 E/l, аспартат аминотрансфераза 34 E/l и гамма глютамил транспептидаза 245 E/l. Клиренс креатинина (Ccr) был 32 ml/min и белок в моче за 24 часа был 2.2 г. Микроскопическая оценка мочи показала 16 дисморфических эритроцитов в ml, кальций 2.16 mmol/l и фосфор 1,4 mmol/l. C3 и C4 были в пределах нормы. Дальнейшая оценка показала уровень АПФ 37 U/l (норма < 26), витамин D 26 mg/ml и паратгормон 23 pg/ml. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела C-ANCA и p-ANCA были отрицательны при начальном исследовании (ELISA). Серологические тесты были отрицательны для ANA (антинуклеарные антитела), кандидоза, криптококкоза, гистоплазмоза и гепатита B и C. Туберкулиновый тест был отрицателен.

Ультразвуковое исследование показало увеличение печени и селезенки и почки без патологии. Рентгенограмма легких не имела никаких ненормальностей (подтверждено при КТ). Внутригрудные лимфатические узлы не были увеличены. Биопсия печени показала диффузно распределенные неказеозные гранулемы в портальном тракте и в дольковой паренхиме.

В материале биопсии почек при световой микроскопии наблюдались 25 клубочков. Четыре клубочка имели эпителиальные полумесяцы. Другие два клубочка были разрушены интерстициальными неказеозными гранулемами, состоящих из эпителиоидных гистиоцитов, лимфоцитов и многоядерных гигантских клеток. Почечные кровеносные сосуды не имели никаких ненормальностей. Никаких ненормальностей при иммуногистохимическом исследовании и электронной микроскопии мезангия и гломерулярной мембраны обнаружено не было. Окрашивание по Цилю-Нильсену было отицательным.

Был проведен трехдневный курс метилпреднизолона внутривенно (250 милиграмм) в сопровождении 50 милиграмм преднизона со снижением до 5 милиграмм в день в течение следующих 12 месяцев. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (первоначально отрицательные) были положительны через 1 месяц терапии преднизоном. С помощью ELISA были обнаружены антитела к миелопероксидазе (анти-MPO) (начальный титр 8-12 U повысился до максимума 46 U через 5 месяцев и затем уменьшился до < 10 U через 9 месяцев).

В это время была выполнена повторная биопсия, показавшая глобальный склероз двух из шести клубочков и интерстициальный фиброз без гранулем. Такая картина часто наблюдается при лечении саркоидоза. После 1 месяца терапии, уровни ферментов печени и уровень АПФ были в пределах нормы. Через 15 месяцев пациент имел стабильный серологический креатинин 221mmol/l, который соответствовал клиренсу креатинина 41 ml/min с протеинурией 0.8 г в день.

Обсуждение

Несмотря на продвижение в понимании иммуноспецифических механизмов саркоидоза и ANCA-ассоциированного васкулита, их причинны остаются неизвестными. При саркоидозе происходит пролиферация T-клеток с формированием гранулемы, которая включает макрофаги и моноциты, а также активизация гуморального иммунного ответа. Гранулематозная ткань производит кальцитриол (не обнаруженный в нашем случае) и АПФ. Увеличенные уровни последнего были полностью нормализованы при терапии. В отличие от саркоидоза, увеличенные уровни кальцитриола редко наблюдаются при гранулематозе Вегенера [13,14].

Начиная с обнаружения антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) при системном васкулите, их причинная связь с процессом болезни были предметом интенсивного исследования. Несмотря на потенциальную патогенетическую роль ANCA, как отражение патологии гуморального иммунитета, также имеются данные, предполагающие активацию T-клеток, главного фактора формирования гранулем [15].

Общие особенности саркоидоза и ANCA-ассоциированного васкулита - их системный характер, что не препятствует существованию локальных проявлений, как части спектра этих гранулематозных болезней [16].

Представленный случай интересен тем, что ANCA первоначально были негативны, но впоследствии были обнаружены p-ANCA (анти-MPO) после одного месяца терапии преднизоном. Это наблюдение поднимает вопрос, связаны ли ANCA причинно с патофизиологией олигоиммунного гломерулонефрита [17]. Несмотря на факт, что серповидный гломерулонефрит может происходить при отсутствии ANCA, обнаружение p-ANCA после начала терапии необычно. В отличие от c-ANCA, которые характерны для активной болезни Вегенера, p-ANCA были описаны при различных болезнях, например язвенном колите, системной красной волчанке и аутоиммуннной болезни печени. Антитела к миелопероксидазе имеют специфическую ассоциацию с некротическим системным васкулитом, включая идиопатический серповидый гломерулонефрит [18]. Формирование гранулем является обычным, но не обязательно наблюдается у пациентов с антипротеиназой 3 [19]. Формирование гранулем печени, увеличенный уровень АПФ, присутствие интерстициальных гранулем у нашего пациента указывают на диагноз саркоидоз. До настоящего времени, однако, пациенты с саркоидозом с положительными ANCA описаны не были [20]. Напротив, имеется лишь одно сообщение об обнаружении анти-MPO у 1 из 16 пациентов с саркоидозом [21]. Механизм гломерулярного повреждения при саркоидозе неясен. Неизвестно, являются ли эти две болезни связанными патогенетически или их сосуществование является случайным совпадением.

Во всех случаях, когда серповидный гломерулонефрит наблюдался у пациентов с саркоидозом, существовали только экстраренальные саркоидные повреждения и почечных саркоидных гранулем обнаружено не было [8-11]. Поскольку измерения ANCA не были доступны в прошлом, исследования ANCA в этих отчетах отсутствуют, с единственным исключением. В этом случае, p-ANCA-ассоциированный васкулит почки произошел после 20 лет легочного саркоидоза [11]. У трех других пациентов, гломерулонефрит также развился только после лечения саркоидоза в течение длительного времени [8,9,12]. В одном случае, обнаружение гломерулонефрита предшествовало диагнозу саркоидоз [10]. В нашем случае, интерстициальные гранулемы и гломерулонефрит были обнаружены одновременно при начальной экспертизе.

Мы сообщаем о пациенте с нормокальциемическим саркоидозом, преимущественно с гранулемами печени и почек и серповидным гломерулонефритом. Мы предлагаем гипотезу, что сосуществование этих двух редких болезней указывает на пока неизвестную патогенетическую связь.