Nephrol Dial Transplant (1997) 12: 2703–2707

58-летний мужчина с саркоидозом, осложненным фокальным серповидным гломерулонефритом

S. H. M. van Uum, M. P. R. Cooreman, K. J.M. Assmann and J. F. M. Wetzels
Department of Medicine, Division of General Internal Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Division of Nephrology, and Department of Pathology, University Hospital Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands

Введение

Саркоидоз - хроническая, мультисистемная болезнь, характеризованная наличием ненекротических эпителиоидных гранулем и нарушением нормальной структуры ткани. Распространенность саркоидоза в Соединенных Штатах и Европе располагается от 10 до более 50 на 100 000 [1,2]. Почечное вовлечение замечено нечасто и обычно проявляется в виде нефролитиаза, нефрокальциноза или тубулоинтерстициального нефрита. Иногда наблюдается ассоциация саркоидоза и гломерулонефрита. Большинство сообщений упоминают мембранозный гломерулонефрит, фокальный громелусклероз или диффузный эндокапиллярный гломерулонефрит. О серповидном или экстракапиллярном гломерулонефрите сообщалось только в нескольких случаях. Мы описываем пациента с гранулематозным гепатитом, панкреатитом и интерстициальной болезнью легкого, у которого был диагностирован саркоидоз. У пациента развился фокальный серповидный гломерулонефрит при лечении преднизоном. Использование циклофосфамида привело к клиническому улучшению. Мы обсуждаем связь между саркоидозом и фокальным серповидным гломерулонефритом.

История болезни

58-летний мужчина с гепатомегалией и панкреатитом поступил в наше отделение из-за усиления респираторной недостаточности. Пациент был здоров 3 года назад, когда проходил обследование по поводу гипертонии и тогда электрокардиография показала ишемию. Пациент курил 50 сигарет в день.

Было начато лечение гипертонии бета блокаторами и диуретиками. Год назад пациент имел жалобы на увеличение усталости. Была диагностирована идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP). Лечение преднизоном была неудачным и осложнилось развитием сахарного диабета, что потребовало инсулинотерапии. Индекс тромбоцитов вернулся к норме после спленэктомии. Два месяца назад пациент заметил вздутие живота. Он не имел жалоб на тошноту или рвоту, но потерял 15 кг в течение последнего года. Он также имел одышку при физической нагрузке. Кашля или признаков кардиальной недостачности не было.

Экспертиза не показала цианоза, температура тела была 37.5°C. Кровяное давление было 130/60 mmHg, рост пациента был 170 cm при весе 61 кг. Периферической лимфаденопатии обнаружено не было. Легкие были чистые, сердечные тоны нормальны. Брюшная полость раздута, печень заметно увеличена. Конечности нормальны, ректальная экспертиза была отрицательный. Неврологическая экспертиза не показала никаких ненормальностей.

Были обнаружены существенные ненормальности ферментов печени. Компьютерная томография брюшной полости показала гомогенно увеличенную печень, желчный пузырь с конкрементами, нормальные внепеченочные и внутрипеченые желчные протоки и диффузно увеличенную поджелудочную железу без кальциноза. Была выполена эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP) с папиллотомией. Внепеченочные и внутрипеченые желчные протоки были нормальны и не имелось никаких конкрементов в общем желчном протоке.

Затем у пациента развилась прогрессирующая одышка в состоянии покоя. Анализ артериальной крови показал серьезную гипоксию с PO₂ 42 mmHg, PCO₂ 26 mmHg и pH 7.43. Рентограмма показала признаки интерстициальной болезни легкого и увеличение сердца, но никаких узелков, полостей или инфильтратов замечено не было. Результаты эхокардиографии были нормальны. Не было обнаружено признаков легочной эмболии. Увеличение дозы фуросемида не улучшило одышку. При лечении, уровень креатинина колебался от 117 до 148 mmol/l, гаммаглютамил трансфераза (GGT) 1057 U/l, щелочная фосфатаза 940 U/l и амилаза 1370 U/l. Пациент поступил в наше отделение.

Лабораторные исследования снова подтвердили ненормальности ферментов печени. Не было обнаружено протеинурии. CT с высоким разрешением подтвердила интерстициальную болезнь легкого без грудной аденопатии. Узелки или полости обнаружены не были. Поскольку PO₂ был 51 mmHg при вдыхании 5 l O₂/min, бронхоскопия не проводилась. Повторная CT брюшной полости показала гепатомегалию (22 cm по средней линии) и конкременты в желчном пузыре. Размер поджелудочной железы был увеличен. Биопсия печени показала ненекротические гранулемы, которые состояли из эпителиоидных и гигантских клеток, окруженных лимфоцитарными инфильтратами. Не имелось признаков некроза клеток печени, активного гепатита, васкулита или холестаза. Вирусные включения или паразиты обнаружены не были и окрашивание по Цилю-Нильсену было негативным. Электрофорез сывороточных белков был нормален, поиск антимитохондриальных антител и гепатотропных вирусов был негативным. Тест ANCA (антитела против цитоплазматического компонента нейтрофилов) был отрицательным. Серологический уровень АПФ был 40.4 U/l (норма < 20 U/l). Чтобы исключать лимфопролиферативную болезнь, была выполнена биопсия костного мозга. Не имелось никаких признаков лимфомы, но были найдены ненекротические гранулемы.

Из-за наличия интерстициальной болезни легкого, увеличения АПФ и присутствия ненекротических гранулем в печени и костном мозге, был предположен диагноз саркоидоз и начато лечение преднизоном 60 милиграмм в день. Однако, состояние пациента ухудшилось. Температура повысилась до 39°C и через три дня потребовалась искусственная вентиляция легких из-за прогрессирующей гипоксии. Было начато лечение антибиотиками. Культуральные исследования крови и БАЛ были отрицательны.

Серологические исследования респираторных вирусов также были отрицательны. Лечение стероидами было продолжено. Через 1 неделю искусственная вентиляция легких была прекращена, но пациент продожал нуждаться в дополнительном кислороде. Тесты функции легкого показали уменьшенную диффузионную способность. Функция почек ухудшилась (клиренс креатинина 50-60 ml/min) и протеинурия увеличилась до 5 g/day. Была выполнена биопсия почки. При световой микроскопии в трех из 10 клубочков наблюдались фиброцеллюлярные полумесяцы. Имелось небольшое увеличение мезангиального матрикса, без увеличения мезангиальных клеток. Кроме того наблюдался гломерулонефрит в сопровождении хронического тубулоинтестициального нефрита без гранулем.

Иммунофлюоресцентная микроскопия не показала наличия гломерулярных включений. Электронная микроскопия демонстрировала увеличение толщины гломерулярной базальной мембраны. Была начата иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом, которая привела к значительному клиническому улучшению: одышка в покое исчезла, толерантность к физической нагрузке увеличилась. Лабораторные параметры улучшились. Через шесть месяцев пациент имел хорошее клиническое состояние, хотя еще имел одышку при физической нагрузке. Давление было 160/90 mmHg. Уровень АПФ вернулся к норме.

Обсуждение

Первоначально, основное внимание уделялось ненормальностям, включавшим значительное увеличение щелочной фосфатазы, GGT, амилазы и увеличению печени и поджелудочной железы. При биопсии печени были обнаружены ненекротические гранулемы. Гранулематозный гепатит, обнаруженный в 2-7 % биопсий печени [3], может иметь различные этиологии (бактериальную, вирусную, грибковую, паразитарную, лимфопролиферативные болезни или использование лекарств). У нашего пациента все эти причины были исключены.

Впоследствии у пациента развилась прогрессирующая интерстициальная болезнь легкого с респираторной неддостаточностью и фокальным серповидным гломерулонефритом. Все эти проявления предполагают существование системной болезни, в данном случае саркоидоза. Очевидно, такой диагноз является диагнозом исключения. Наш пациент имел интерстициальную болезнь легкого. Хотя у большинства пациентов саркоидоз проявляется грудной лимфаденопатией, интерстициальная болезнь легкого без увеличения лимфатических узлов наблюдается у 10-25 % пациентов. При аутопсии, гранулемы печени найдены у 79 % пациентов с саркоидозом [4]. Вовлечение печени клинически характеризуется холестазом с существенным увеличением AF, GGT и небольшим увеличением ASAT/ALAT. Однако, только у пятой части пациентов с саркоидозом развиваются признаки болезни печени.

У нашего пациента при постановке диагноза наблюдалась увеличенная поджелудочная железа и увеличенная активность амилазы. При аутопсии, гранулематозное вовлечение поджелудочной железы было обнаружено у 1 % пациентов с саркоидозом [4]. У нашего пациента наблюдалась тромбоцитопения, которая была диагностирована как ITP и потребовала спленэктомии. Тромбоцитопения - известное осложнение саркоидоза, хотя и редкое. В обзоре 381 случаев ITP, только пять пациентов имели саркоидоз (1 %) [5].

В ряде из 324 пациентов с саркоидозом, описанных Mayock [4], тромбоцитопения была диагностирована у 2 %. Тромбоцитопения, как предполагается, определяется иммунными механизмами, ведущими к нарушению циркуляции тромбоцитов [6]. Наконец, обширные лабораторные исследования не показали никаких серологических ненормальностей, за исключением увеличения АПФ.

Увеличение АПФ было обнаружено у 85 % пациентов с активным саркоидозом [7]. Однако, это не является специфическим для саркоидоза и может быть обнаружено у пациентов с различными болезнями типа силикоза, лепры, тиреоидита и различных болезней печени. Хотя увеличение уровня АПФ было найдено у пациентов с гепатитом, уровни АПФ у пациентов с синдромом холестаза и стеатозом были нормальны [8]. У нашего пациента, никаких признаков паренхиматозного гепатита найдено не было, предлагая, что болезнь печени не является ответственной за увеличение уровней АПФ.

Мог ли наш пациент иметь гранулематоз Вегенера? Мы считаем, что этот диагноз маловероятен. При гранулематозе Вегенера, гистологическая экспертиза респираторного тракта и почек обычно показывает некроз, гранулематозные изменения, васкулит и гломерулонефрит [9].

Симптомы вовлечения верхнего респираторного тракта присутствуют у 73 % пациентов в начале болезни и у 92 % всех пациентов. Наш пациент не имел таких симптомов. У 85 % пациентов с гранулематозом Вегенера развивается болезнь легкого [9].

Легочная болезнь имеет тенденцию быть бессимптомной у большинства пациентов [10]. Исследования функции легких часто показывают уменьшение диффузионной способности, как у нашего пациента. Согласно критериям классификации гранулематоза Вегенера, вовлечение легкого характеризуется присутствием инфильтратов, узелков или полостей [11]. У нашего пациента, рентгенограмма показала интерстициальную легочную болезнь без признаков инфильтратов, узелков или полостей.

При гранулематозе Вегенера панкреатит очень редок. Тромбоцитопения у пациента с гранулематозом Вегенера была описана только один раз [12]. У нашего пациента биопсия костного мозга показала ненекротические гранулемы. Гранулемы в костном мозге не были описаны при гранулематозе Вегенера.

Почечное вовлечение присутствует у 18 % пациентов с гранулематозом Вегенера в начале болезни и у 77 % всех пациентов. Фокальный и сегментальный некротический гломерулонефрит был обнаружен в 80 % почечных биопсий [7]. Иммунофлюоресцентная микроскопия обычно бывает отрицательна или показывает неспецифические депозиты иммуноглобулина и комплемента в некротических областях [8]. У нашего пациента почечная биопсия показала фокальный серповидный гломерулонефрит и хронический тубулоинтестициальный нефрит. Не имелось никаких признаков некроза или васкулита, иммунофлюоресцентная микроскопия была отрицательна. Биопсия печени у нашего пациента показала ненекротические гранулемы, в то время как при гранулематозе Вегенера диагноз верифицируется обнаруженим некротических гранулем или гранулематозного воспаления, вовлекающего стенку сосуда или область, окружающую кровеносный сосуд. Наконец, большинство пациентов с гранулематозом Вегенера имеет антитела к эндоплазматическому компоненту нейтрофилов (ANCA). Тест ANCA положителен у более 90 % пациентов с гранулематозом Вегенера [13]. У нашего пациента тест ANCA был неоднократно отрицателен.

Курс болезни у нашего пациента был довольно необычен. Первоначально, пациент не ответил на лечение преднизоном. Кроме того, у него развилась протеинурия и умеренная почечная недостаточность. Почечное вовлечение часто замечено при саркоидозе. Почечная дисфункция наиболее часто вызвана гиперкальциемимей, которая может проводить к почечным камням и нефрокальцинозу. Гранулемы могут быть обнаружены у 40 % пациентов с саркоидозом, но обычно не затрагивают почечную функцию [14]. Однако, пациенты могут иметь почечную дисфункцию, вызванную хроническим тубулоинтерстициальным нефритом (с или без гранулем) в отсутствии гиперкальциемии. Обычно эти пациенты хорошо отвечают на лечение стероидами. Гломерулярная болезнь при саркоидозе происходит редко. Наиболее часто сообщается о следующих формах гломерулонефрита: мембранозный гломерулонефрит, фокальный громелусклероз, диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит и мезангиокапиллярный гломерулонефрит. У нашего пациента обнаружение фокального серповидного гломерулонефрита было неожиданным и никаких свидетельств другой первичной гломерулярной болезни найдено не было.

Фокальный серповидный гломерулонефрит, как осложнение саркоидоза описан редко. Известно только девять историй болезни пациентов с доказанным саркоидозом и серповидным гломерулонефритом. У большинства этих пациентов серповидный гломерулонефрит сопровождал другую первичную гломерулярную болезнь (эндокапиллярный гломерулонефрит (n=2) [15,16], IgA гломерулонефрит (n = 2) [17,18], мембранозный гломерулонефрит [19] или мезангиокапиллярный гломерулонефрит [20]. Только у трех пациентов был обнаружен ''чистый'' серповидный гломерулонефрит. У одного пациента, аутопсия показала общирный ангиит/васкулит [21], принимая во внимание, что сообщение Beaufils [22] описывает пациента после трансплантации почки. Наш случай походит на пациента, описанного Goldszer [23], 38-летнюю женщину с гематурией и нарушением почечной функции. Биопсия почки показала серповидный гломерулонефрит. Рентгенограмма показала двустороннюю грудную лимфаденопатию, гистологическая оценка материала биопсии лимфатического узла показала ненекротические гранулемы, совместимые с саркоидозом.

Из анализа доступных данных, не может быть сделано никаких определенных заключений относительно терапии. В большинстве историй болезни лечение не описано. Однако, в некоторых случаях, почечная болезнь развилась вскоре после начала или в течение лечения преднизоном. В случае, описанном Goldszer [23], успех лечения был достигнут при использовании комбинированной терапии преднизоном и циклофосфамидом. У нашего пациента, почечная болезнь стала очевидной при течении высокими дозами преднизона. Улучшение также было достигнуто после того, как было начато лечение циклофосфамидом.