New England Journal of Medicine Volume 340:852-856 March 18, 1999 Number 11

Ослабление регулирования глюкозы у пациента с гипоталамным саркоидозом

Francoise Fery, M.D., Ph.D., Laurence Plat, M.D., Philippe van de Borne, M.D., Ph.D., Elie Cogan, M.D., Ph.D., and Jean Mockel, M.D., Ph.D.
From the Departments of Endocrinology (F.F., L.P., J.M.) and Internal Medicine (E.C.) and the Hypertension Clinic (P.B.), Hopital Erasme, Universite Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium.

Гипогликемия стимулирует быстрое увеличение секреции нескольких гормонов, включая катехоламины, глюкагон, кортизол и соматотропин, действующих совместно, чтобы увеличить плазменную концентрацию глюкозы. Центральная роль центральной нервной системы в запуске производства таких противорегулирующих гормонов в течение гипогликемии хорошо известна. Специфическая область гипоталамуса, ответственная за этот процесс - вероятно вентромедиальное ядро, поскольку двусторонние повреждения или перфузия d-глюкозы в эту область редуцирует увеличение плазменного глюкагона и катехоламинов в ответ на гипогликемию у крыс (1,2). Мы описываем пациента с гипоталамнымыми саркоидными инфильтратами, который имел полную потерю противорегулирующего ответа на гипогликемию.

История болезни

31-летняя женщина, у которой саркоидоз был диагностирован в возрасте 27 лет, имела 18-месячную историю вторичной аменореи, увеличение веса на 20 кг за 12 месяцев, полидипсию и полиурию. Кроме присутствия ожирения (вес 86 кг; рост 171 см) и тенденции к гипотермии, результаты физикальной экспертизы были нормальны. Дегидратация организма пациента подтверждала диагноз несахарного диабета. Измерения уровней гормонов в плазме и моче показали частичную недостаточность гипофиза, с низкой плазменной концентрацией свободного тироксина и кортизола а также гиперпролактинемию. Плазменные уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона были нормальны, но ответ на гонадотропинвысвобождающий гормон был выше нормы. Магнитно-резонансная томография (МРТ) показала нормальный гипофиз, но множественные инфильтраты мозга, включая один инфильтрат в гипоталамной области. Диагноз саркоидоз был подтвержден высоким плазменным уровнем АПФ, двусторонней внутригрудной лимфаденопатией с ретикулярными интерстициальными инфильтратами на компьютерной томографии (КТ) и типичными для саркоидоза результатами трансбронхиальной биопсии. Было начато лечение - 32 милиграмма метилпреднизолона в день, 100 µg левотироксина в день, 30 µg десмопрессина ацетата в день и комбинация 30 µg этинилоэстрадиола и 75 µg гестодена. После одного месяца терапии метилпреднизолоном, МРТ показала полное разрешение всех инфильтратов кроме одного в гипоталамусе, который остался неизменным после лечения.

В течение двух последующих лет дозировка метилпреднизолона была постепенно уменьшена до 6 милиграмм в день и затем метилпреднизолон был заменен ацетатом кортизона (37.5 милиграмма в день). Вскоре после этого, пациент сообщил об эпизодах слабости, которая продолжалась до двух часов и происходила примерно один раз в неделю. Эти эпизоды не были связанны с приемом пищи или физической активностью и не сопровождались другими симптомами. Другими симптомами были частые эпизоды гипернатриемии, развитие Кушингоида и прогрессирующая потеря веса на 18 кг. Пацинт был госпитализирован. Кровяное давление и частота сердечных сокращений были нормальны, но имелась гипотермия. Лабораторные тесты были нормальны кроме плазменных уровней глюкозы (измеренные в течение трехдневного голодания) 55 милиграмм в децилитре (3.1 mmol в литре), что побудило провести дальнейшую оценку некоторых аспектов гомеостаза глюкозы. В течение оценки пациент продолжал получать обычное лечение гипопитуитаризма, за исключением того, что ежедневный прием утренней дозы 25 милиграмм ацетата кортизона был перенесен на конец исследования.

Исследование было одобрено комитетом по этике Faculty of Medicine of the University of Brussels и пациент дал информированное согласие.

Результаты

Начальный гормональный статус

Плазменные уровни соматотропина были невыявляемы, плазменные уровни кортизола, измеренные приблизительно через 14 часов после приема вечерней дозы 12.5 милиграмм ацетата кортизона, составляли в среднем 1.5 µg в децилите (41 nmol в литре), принимая во внимание, что плазменный глюкагон, катехоламины и мочевая экскреция катехоламинов были в пределах нормы.

Гомеостаз глюкозы

Уровни глюкозы в крови измерялись по крайней мере 8 раз в день в течение 33-дневной госпитализации. Гипогликемии обнаружено не было. Самые низкие значения наблюдались при пробуждении - 58±8 милиграмм в децилитре (3.2±0.5 mmol в литре). Средние уровни глюкозы в крови через два и четыре часа после приема пищи были 110±45 и 90±35 милиграмма в децилитре (6.1±2.5 и 5.0±1.9 mmol в литре), соответственно. Среднее значение в 3 часа утра было 85±28 милиграмм в децилитре (4.7±1.6 mmol в литре). Гликозилированный гемоглобин был 5.3 %.

В течение трех дней плазменные уровни глюкозы пациента снизились с 66 милиграмм в децилитре (3.7 mmol в литр) до 50 милиграмм в децилитре (2.8 mmol в литр) и плазменные уровни инсулина снизились с 12 µU в ml (72 pmol в литре) до 5 µU в ml (30 pmol в литре). Кетонов в моче обнаружено не было.

Ответ на прием 100 г глюкозы был патологическим и задержаным, с пиковыми плазменными уровнями глюкозы и инсулина 181 милиграмм в децилитре (10.1 mmol в литре) и 120 µU в ml (720 pmol в литре), соответственно, через 120 минут. Плазменная концентрация глюкозы была 42 милиграмма в децилитре (2.3 mmol в литре) через 240 минут и 38 милиграмм в децилитре (2.1 mmol в литре) через 300 минут; соответствующие плазменные концентрации инсулина были 16 и 11 µU в ml (96 и 66 pmol в литре). Пациент не имел никаких симпатоадреналовых симптомов в течение гипогликемии.

Влияние острой гипогликемии на производство противорегулирующих гормонов

После внутривенного введения 0.15 U человеческого инсулина на килограмм веса тела, плазменная концентрация глюкозы уменьшилась с 54 милиграмма в децилитре (3.0 mmol в литре) до 29 милиграмм в децилитре (1.6 mmol в литр) через 30 минут. Затем пациенту вводили 10 г глюкозы внутривенно. Несмотря на это, плазменная концентрация глюкозы оставалась низкой в течение следующих 60 минут, несмотря на введение еще 10 г глюкозы и что пациент пил колу. Эта экспериментально вызванная гипогликемия не активизировала никакого гормонального противорегулирующего ответа.

Чтобы различить дефицит соматотропина и кортизола и дефицит других противорегулирующих гормонов, мы сравнили ответ пациента на гипогликемию с действием аналогичного экспериментального состояния у 16 пациентов с пангипопитуитаризмом (средний возраст 42±10 лет; индекс массы тела 23.5±2.7). У этих пациентов гипогликемия корректировалась столь же эффективно, как у здоровых индивидуумов, несмотря на дефицит кортизола и соматотропина, но с нормальной секрецией глюкагона и катехоламинов (8).

Влияние индуцированной гипогликемии на производство противорегулирующих гормонов

В течение внутривенного введения инсулина (4.5 mU на килограмм в минуту в течение 90 минут), плазменная концентрация глюкозы уменьшилась с 59 милиграмм в децилитре (3.3 mmol в литре) до 31±2 милиграмма в децилитре (1.7±0.1 mmol в литре) между 30-й и 90-й минутой. Не имелось никаких изменений уровней плазменного кортизола, соматотропина или глюкагона в течение этого времени. Уровни плазменного адреналина и норадреналина не изменялись в течение первого часа а затем немного увеличились, составляя в среднем 185 pg в ml (1009 pmol в литре) и 178 pg в ml (1.05 nmol в литре), соответственно, в течение последних 30 минут исследования. Эти значения были на 60-80 % ниже, чем для здоровых индивидуумов, у которых была индуцирована гипогликемия подобной степени. В течение исследования пациент имел умеренные симптомы нейрогликопении (медленная речь и сонливость), но никаких симпатоадреналовых симптомов.

Изменение активности симпатического нерва в ответ на гипогликемию, активация хеморецепторов и дезактивация барорефлекса

Была зарегистрирована активность общего малоберцового нерва с помощью nerve-traffic анализатора (Bioengineering Department, University of Iowa, Iowa City) при исследовании индуцированной гипогликемии и нескольких других экспериментальных состояний. Вспышки симпатической активности были идентифицированы при анализе нейрограмм.

Активность симпатических нервов и частота сердечных сокращений имели тенденцию уменьшаться при гипогликемии (от 42 до 30 вспышек активности в минуту и от 68 до 63 ударов в минуту, соответственно). Напротив, активность симпатических нервов увеличилась (до 50 вспышек активности в минуту) в течение активации хеморецепторов при максимальной экспираторной асфиксии, особенно в конце периода асфиксии, когда возбуждение хеморецепторов было максимальным. Дезактивация барорефлекса внутривенным введением нитропруссида (0.4 µg на килограмм в минуту) в течение 10 минут также заметно увеличила частоту сердечных сокращений, до 94 ударов в минуту и активность симпатических нервов до 84 вспышек активности в минуту.

Производство противорегулирующих гормонов в ответ на другие стимулы

Чтобы определить, является ли нарушение производства противорегулирующих гормонов специфическим для гипогликемии, мы оценили секреторную способность панкреатических альфа клеток и ответ вегетативной нервной системы на другие стимулы. 30-минутное внутривенное введение аргинина вызвало повышение в 7.5 раз плазменной концентрации глюкагона и повышение в 10 раз плазменной концентрации инсулина. Плазменная концентрация норадреналина увеличилась в 6 раз и частота сердечных сокращений увеличилась с 60 ударов в минуту до 92 ударов в минуту.

Другие тесты

Средняя ректальная температура, измеренная непрерывно с помощью калиброванного термозонда, составляла 36.0±0.5°C. Расход энергии, определенный с помощью калориметрии, составлял 65 процентов от предсказанной величины.

Обсуждение

Саркоидные гранулемы часто обнаруживаются в гипоталамусе и у пациентов с нейросаркоидозом часто наблюдается пангипопитуитаризм, следующий из потери способности гипоталамуса производить некоторые гормоны (14). Эти пациенты также обычно имеют несахарный диабет, сильную жажду и изменение температуры тела, связанное с низким метаболизмом. Кроме этих симптомов, наш пациент имел селективную потерю противорегулирующего ответа на гипогликемию.

Факт, что наш пациент не имел гипогликемии в течение трехдневного голодания, не удивителен, поскольку у здоровых индивидуумов селективный дефицит любого противорегулирующего гормона снижает плазменную концентрацию глюкозы после трех дней голодания, но не производит гипогликемию (16). С другой стороны, персистирующая гипогликемия после приема глюкозы, подобна гипогликемии у пациентов с объединенным дефицитом адреналина и глюкагона (17).

Глюкагон и адреналин имеют критическую роль в инсулин-индуцированной гипогликемии, принимая во внимание, что кортизол и соматотропин менее важны (7,18,19). Нормальный паттерн восстановления уровней глюкозы, который мы обнаружили у пациентов с недостаточностью гипофиза иллюстрируют эту концепцию и указывает на дефект производства катехоламинов и глюкагона как фактор, ответственный за персистирующую гипогликемию после внутривенного введения инсулина у нашего пациента.

Помимо стимулирования производства гормонов гипофиза, индуцированная гипогликемией активация гипоталамных центров увеличивает активность периферийных холинергических и симпатических нейронов, которые у нормальных индивидуумов заметно увеличивают частоту сердечных сокращений и активность симпатических нервов. У нашего пациента, частота сердечных сокращений и активность симпатических нервов уменьшилась при гипогликемии, возможно как следствие парасимпатической активации. Факт, что рефлексы симпатических нейронов ствола мозга (активация хеморецепторов и дезактивация барорефлекса) были сохранены, говорит, что дефект противорегулирования был связан с гипоталамным повреждением. Нормальное увеличение плазменного норадреналина и частоты сердечных сокращений в течение ортостатического теста обеспечивают дальнейшие доказательства целостности симпатической нервной системы.

Хотя роль вегетативной нервной системы в секреции глюкагона при гипогликемии спорна (21, 22), полное ингибирование производства глюкагона у нашего пациента при гипогликемии, вместе с большим увеличением, индуцированным аргинином, поддерживает концепцию, что вегетативная нервная система имеет важную роль в ответе альфа клеток на гипогликемию.

Порог активации системы противорегулирования - приблизительно 65 милиграмм в децилитре (3.6 mmol в литре) у здоровых индивидуумов (9,10,11,12), но эта величина является более низкой у пациентов с интенсивно леченным сахарным диабетом, которые имеют рекуррентную гипогликемию (23), у пациентов с инсулиномами (10) и у здоровых индивидуумов, у которых гипогликемия индуцирована за 12-24 часов до проведения теста (11,12). Поэтому, возможность, что низкие плазменные уровни глюкозы у нашего пациента понизили порог симпатоадреналовой активации, не может быть исключена. Однако, эта возможность маловероятна, поскольку у здоровых индивидуумов, после того, как плазменная концентрация глюкозы поддержалась на уровне 52 милиграмме в децилитре (2.9 mmol в литре) в течение 56 часов, пошаговое снижение плазменной концентрации глюкозы до 45 милиграмм в децилитре (2.5 mmol в литре) стимулирует увеличение секреции катехоламинов и глюкагона (24).

Дефект, подобный обнаруженному у нашего пациента с саркоидозом, может быть не редким, но трудно диагностируемым из-за отсутствия симпатоадреналовых симптомов гипогликемии.