Arch Dermatol. 2005;141:865-868.

Саркоидоз, связанный c лечением пегилированным интерфероном альфа и рибавирином хронического гепатита C

Eva A. Hurst, MD; Theodora Mauro, MD
Department of Dermatology, University of California, San Francisco

Реферат

Введение: по крайней мере 2.7 миллиона американцев больны хроническим гепатитом C. У большого числа этих пациентов проводится лечение интерфероном альфа и рибавирином. Не удивительно, что такая иммунностимуляция связана с развитием аутоиммуннных и кожных болезней. Недавно сообщалось о нескольких случаях развития саркоидоза при лечении гепатита C пегилированным интерфероном альфа и рибавирином. Системные проявления саркоидоза обычно лечат оральными стероидами, которые к сожалению часто увеличивают вирусную массу гепатита C. Таким образом, важно установить, требуются ли системные кортикостероиды для лечения индуцированного терапией интерфероном альфа саркоидоза.

История болезни: мы сообщают о случае развития кожного саркоидоза при лечении пегилированным интерфероном альфа и рибавирином хронического гепатита C. Наш пациент имел поражение кожи и легких, которые спонтанно разрешились после окончания терапии. Кроме того, мы рассмотрели ранее 12 описанных случаев кожного саркоидоза, который развился у пациентов при лечении гепатита C интерфероном альфа.

Заключение: так как число пациентов у которых лечение гепатита C проводится интерфероном альфа и рибавирином постоянно увеличивается, необходимо, чтобы дерматологи знали о связи этой терапии с развитием саркоидоза, так как исследование повреждений кожи может позволить быстро установить правильный диагноз. Развитие саркоидоза может быть связано с гепатитом C, как реакция увеличенного Th1 ответа на возможный антигенный триггер. Саркоидоз с кожными повреждениями кожи у пациентов при лечении гепатита C, часто имеет доброкачественный курс и терапия интерфероном альфа может продолжаться, со спонтанным разрешением саркоидоза в течение нескольких месяцев после завершения терапии. Использование системных кортикостероидов должно быть очень острожным из-за величения вирусной массы.

Введение

По крайней мере 170 миллионов людей во всем мире имеют хронический гепатит C, который является основной причиной трансплантации печени в Европе и США (1). У многих пациентов для лечения используется интерферон альфа, который позволяет уничтожить вирус. Примерно у 20 % пациентов наблюдаются неблагоприятные кожные события при лечении интерфероном альфа (2). Мы сообщаем о случае кожного саркоидоза, связанного с комбинированной терапией пегилированным интерфероном альфа и рибавирином хронического гепатита C.

История болезни

63-летний латиноамериканец без предшествующей истории саркоидоза, получал интерферон альфа-2a, 135 µg подкожно один раз в неделю и рибавирин 400 милиграмм перорально два раза в день для лечения хронического гепатита C (генотип 2). Через 6 месяцев после начала терапии, он отметил постепенное прогрессирование безболезненных повреждений кожи на лбе, волосистой части головы и конечностях. Легочных симптомов, кроме продуктивного кашля с мокротой не было. Пациент легко проходил пешком несколько миль и регулярно играл в теннис.

Через 4 месяца после появления первых повреждений кожи, пациент поступил в San Francisco Veterans Affairs Dermatology Clinic (San Francisco, Calif), с множественными фиолетовыми кожными папулами, которые срослись в бляшки на правом колене и локтях. Также, розовые кожные папулы развились в двух татуировках. Несколько желтых индуративных кожных узелков развились на линии бровей, лбе и волосистой части головы. Периферической лимфаденопатии обнаружно не было.

Была выполнена биопсия папулы на правом локте и узелка не лбе. Гистопатологическая экспертиза обоих экземпляров показала кожные гранулемы, состоящие их эпителиоидных гистиоцитов и многоядерных гигантских клеток с редкими периферическими лимфоцитами. Окрашивание для бактериальных, грибковых и микобактериальных организмов дало отрицательные результаты.

Серологический уровень АПФ был 96 U/L (норма 9-67 U/L). Серологический уровень кальция был нормальным. Через 7 месяцев после начала терапии, была проведена компьютерная томография, которая показала множественные паратрахеальные и претрахеальные увеличенные лимфатические узлы и диффузные двусторонние узелки в легком размером от 5 до 9 мм. Офтальмологическая экспертиза не показала ненормальностей.

Во время постановки диагноза саркоидоз, 48-недельная терапия гепатита была остановлена на 3 недели. Поскольку пациент не имел существенных легочных симптомов, кроме умеренного кашля и никаких других признаков системного саркоидоза, терапия интерфероном альфа и рибавирином была возобновлена. После окончания терапии, произошло постепенное разрешение кожных повреждений. Через 10 недель, было отмечено клиническое улучшение, с уменьшением размера и впоследствие с полным разрешением всех повреждений кожи. Дополнительная КТ через 8 недель после прекращения терапии, показала разрешение легочных узелков и уменьшение размера средостенных лимфатических узлов.

Комментарий

Более 170 миллионов людей во всем мире, включая приблизительно 2.4 % населения США, инфицированы вирусом гепатита C (1). Антивирусная терапия эффективно уничтожает вирус у 60 % пациентов (3). Использовались несколько схем терапии, включая монотерапию интерфероном альфа, интерферон альфа плюс рибавирин и пегилированный интерферон альфа с или без рибавирина. Пегилированный интерферон альфа синтезируется с помощью добавления молекулы полиэтиленгликоля к стандартной структуре интерферона. Эта биологически активная молекула имеет более продолжительную абсорбцию и более длинный период полураспада, что позволяет использовать пегилированный интерферон альфа один раз в неделю. Пегилированный интерферон альфа плюс рибавирин превосходит все остальные схемы лечения гепатита C, особенно у индивидуумов с резистентными к терапиии вирусами генотипов 1, 4, 5 и 6 (2).

Неблагоприятные эффекты терапии гепатита C имеют подобный профиль среди различных схем терапии. Усталость, головная боль, лихорадка и миалгии происходят приблизительно у 40-55 % пациентов. Кожные события, включая зуд и высыпания, происходят у 20 % пациентов (2). Развитие саркоидоза является признанным неблагоприятным эффектом терапии интерфероном альфа.

Саркоидоз - системная болезнь неизвестной этиологии, характеризованная формированием неказеозных эпителиоидноклеточных гранулемы, которые могут поражать различные органы. Наиболее часто поражаются легкие, печень, лимфатические узлы, глаза и кожа. Хотя точная причина саркоидоза остается неизвестной, предполагается, что это чрезмерный иммунный ответ на неизвестные антигенные стимулы. Сообщалось о развитии саркоидоза в сочетании с туберкулезом и другими инфекционными болезнями, злокачественными новообразованиями, при воздействии факторов окружающей среды.

В саркоидных повреждениях наблюдается преобладание Th1 клеток, которые производят большое количество интерферона гамма и интерлейкина-2. Макрофаги также активизированы и производят IL-1, IL-12 и интерферон гамма. Th2 клетки в гранулемах относительно инактивны, поэтому уровни Th2 цитокинов являются относительно низкими (5-7). Интерферон альфа используется при лечении инфекционных болезней из-за его иммуномодулирующего эффекта. Интерферон альфа in vitro заставляет T-клетки производить большое количество интерферона гамма и небольшое количество IL-4 и IL-5, предполагая, что интерферон альфа усиливает Th1 ответ (8). Это усиление клеточного иммунного ответа в присутствии антигенного стимула, например вируса гепатита C, может быть частично ответственым за развитие саркоидоза у пациентов, леченных интерфероном альфа.

Abdi (9) описал первый случай легочного саркоидоза у пациента, получавшего интерферон бета для лечения почечноклеточной карциномы в 1987 г. С тех пор, были опубликованы многочисленные сообщения, предполагающие связь между саркоидозом и лечением интерферонами у пациентов с разнообразными болезнями, включая почечноклеточную карциному, злокачественные новообразования системы кроветворения и гепатит. Сообщалось о более 25 случаев саркоидоза, который произошел при лечении интерфероном альфа хронического гепатита C. Обзор англоязычной литературы позволил обнаружить 13 случаев (включая наш), саркоидных поражений кожи (10-18).

Шесть пациентов имели только поражения кожи. Один пациент имел кожные повредения плюс поражение печени, которое было обнаружено случайно (17). Многие пациенты, включая нашего, имели отрицательные результаты офтальмологической экспертизы. Все кроме одного пациента, имели увеличенный уровень АПФ. Только один пациент имел предшествующую историю саркоидоза (13). Среднее время начала болезни от начала терапии интерфероном альфа составляло 4 месяца. В 5 случаях, в которых сообщалось о расе пациента, 3 пациента были белыми, 1 афро-американцем и наш пациент был латиноамериканцем. Генотип гепатита C 1a был у 3 пациентов, генотип 3a и 2 у остальных двух пациентов.

В 9 случаях саркоидоз развился у пациентов, которые получали интерферон альфа или пегилированный интерферон альфа и рибавирин. В 3 из этих случаев, пациентов ранее лечили только интерфероном альфа без любых проявлений саркоидоза. Это говорит, что комбинация интерферона альфа и рибавирина изменяет или усиливает иммунный ответ таким образом, что предрасполагает пациента к развитию саркоидоза. Хотя точный механизм действия рибавирина при лечении гепатита C неизвестен, недавнее исследование (19) показало, что in vitro он усиливает Th1 ответ. Это может объяснять, почему комбинация интерферона альфа и рибавирина более эффективна при лечении гепатита C и может предрасполагать к развитию саркоидоза и других аутоиммуннных болезней. О развитии саркоидоза при монотерапии рибавирином не сообщалось.

У большинства пациентов с саркоидозом, индуцированным интерфероном альфа, болезнь разрешилась без иммуносупрессивной терапии. В нескольких случаях, лечение интерфероном альфа было прекращено из-за развития саркоидоза или отсутствия улучшения гепатита. Разрешение саркоидоза в этих случаях происходило в пределах нескольких месяцев. В 4 случаях, режим терапии не изменялся и саркоидоз разрешился в течение терапии или через несколько месяцев после ее окончания. У 2 пациентов кортикостероиды привели к быстрому разрешению саркоидоза. Хотя наш пациент имел признаки легочной болезни, которая разрешилась после окончания терапии интерфероном альфа, он не имел существенного ухудшения легочной функции и продолжал ежедневные пешие прогулки и игру в теннис.

Саркоидоз с повреждениями кожи, который происходит при лечении интерфероном альфа гепатита C, часто имеет доброкачественный курс и лечение гепатита может быть продолжено, контролируя развитие системных проявлений, например ухудшения легочной функции. На основании анализа опубликованных сообщений о развитии саркоидоза с поражением кожи при лечении интерфероном альфа, можно ожидать, что саркоидоз разрешится в пределах 6 месяцев после окончания терапии. В нескольких случаях, саркоидоз разрешлся спонтанно, несмотря на продолжение терапии интерфероном альфа и рибавирином. Стероиды, которые являются основой лечения системного саркоидоза, при гепатите C увеличивают вирусную массу in vitro и in vivo (20). Таким образом, системные кортикостероиды в таких случаях должны использоваться с острожностью.

Мы сообщаем о третьем случае развития кожного саркоидоза при лечении пегилированным интерфероном альфа и рибавирином гепатита С. Поскольку эта схема терапии используется все более часто из-за удобства и большей эффективности, развитие саркоидоза является становится признанным неблагоприятным эффектом терапии. Поскольку симптомы саркоидоза, такие как лихорадка, усталость и анорексия, являются неспецифическими и подобны неблагоприятным эффектам, связанным с лечением гепатита C, при дерматологической экспертизе может быть быстро установлен привильный диагноз.

Дерматологи и другие врачи должны знать о возможности развития для кожного и системного саркоидоза у пациентов, получающих интерферон альфа для лечения гепатита C. В случаях с повреждениями кожи, лечение интерфероном альфа может продолжаться. Кортикостероиды должны использоваться с острожностью, особенно при умеренным курсе саркоидоза. Дальнейшие исследования возможной связи гепатита C как антигенного триггера вместе с усилением Th1 ответа, связанного с лечением интерфероном альфа, могут вносить вклад в понимание этиологии и патогенеза этой таинственной болезни.