Postgraduate Medical Journal 2003;79:535-538

Саркоидоз и ВИЧ инфекция: история болезни и обзор литературы

M Trevenzoli, A M Cattelan, F Marino, U Marchioro and P Cadrobbi
Division of Infectious Diseases, General Hospital and University of Padua, Italy

Реферат

Саркоидоз, встречающийся у пациентов с ВИЧ редок. Это редкое сочетание связывали с повреждением иммунной системы, которое может вызывать формирование гранулем у ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако, интенсивная антиретровирусная терапия (HAART) вызывает значительное увеличение числа CD4+ клеток и, следовательно, ведет к развитию так называемой болезни иммунного восстановления. Мы описываем случай ВИЧ-инфицированного пациента, у которого саркоидоз развился после начала HAART.

Введение

В последние годы, понимание основных механизмов иммунологии ВИЧ и биологии специфических оппортунистических патогенов и злокачественных опухолей, вместе с использованием интенсивной антиретровирусной терапии (HAART), привело к значительному уменьшению частоты оппортунистических инфекций и смертности у пациентов с ВИЧ.

После начала HAART, у пациентов с ВИЧ могут происходить так называемые ''парадоксальные реакции'', которые определяются как переходное ухудшение или появление новых признаков, симптомов или рентгенографических проявлений, скорее из-за раннего восстановления ''дисрегулированной'' иммунной реакции хозяина, чем в результате неудачи антиретровирусной терапии или рецидива оппортунистических инфекций (2,3).

Об сочетании ВИЧ инфекции и саркоидоза сообщается редко, поскольку считается, что относительный дефицит CD4+ лимфоцитов может противодействовать развитию саркоидоза, где эти клетки играют центральную роль в формировании гранулемы (4, 5). Так как HAART стала стандартом при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов, частота развития и исход саркоидоза, сопутствующего ВИЧ инфекции должны быть определены.

Мы сообщаем о ВИЧ-положительном пациенте, получающего HAART, у которого развился кожный и легочный саркоидоз, вероятно связанный с синдромом иммунного восстановления. Для контоля болезни потребовалась длительная кортикостероидная терапия.

История болезни

У 44 летнего экс-наркомана, белого мужчины, ВИЧ был диагностирован в декабре 1988 г. В сентябре 2000 г. у него была отмечена персистирующая лихорадка (37.8°C) и уменьшение веса. Лабораторные исследования показали индекс CD4+ T-клеток 130 клеток/µl и уровень РНК ВИЧ-1 в плазме 150 000 копий/мл (обратная транскрипционная полимеразная цепная реакция; нижний предел обнаружения, 40 копий/мл). Была начата антиретровирусная терапия - азидотимидин (300 милиграмм дважды в день), ламивудин (150 милиграмма дважды в день) и ифавиренц (600 милиграмм ежедневно). Пациент имел хороший ответ через четыре месяца (CD4+ = 290 / µl; РНК HIV-1 < 40 копий/мл). 12 месяцами позже, пациент имел жалобы на астению, кашель, одышку и множественные подкожные узелки на предплечье. Никакие симптомы, относящимся к глазам, периферическим нервам, почкам, печени или сердцу обнаружены не были. Лабораторная экспертиза показала индекс белых клеток крови 6560 клеток / µl (полный индекс лимфоцитов 2070 клеток / µl, 31 %) и CD4+ 510 клеток / µl, CD8+ 1053 клеток / µl с отношением CD4/CD8=0.4; уровень РНК HIV-1 3500 копий/мл. Другие результаты были нормальны, за исключением умеренного увеличения реакции оседания эритроцитов (35 мм/час; норма < 28) и увеличения уровня АПФ (200 UI/ml; норма < 52 UI/ml). Туберкулиновая кожная проба была отрицательной. Культуральные исследования крови, мокроты и мочи были отрицательны для бактерий, микобактерий, грибов а также Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetii, Legionella spp.

Рентгенограмма легких КТ показали диффузные ретикулонодулярные инфильтраты, средостенную и внутригрудную лимфаденопатию. Была выполнена бронхоскопия. Морфологический и иммунофенотипический профиль БАЛ показал умеренное увеличение полного индекса клеток (300 000/ml: макрофаги 90 %; лимфоциты 9 %) и субпопуляций лимфоцитов, индекс CD4+ 52 %, CD8+ 43 %, с отношением CD4/CD8 1.2. От проведения трансбронхиальной биопсии пациент отказался. Была проведена биопсия подкожного узелка. Гистологическая экспертиза показала эпителиоидные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками. Окрашивание для бактерий, кислотостойких организмов, паразитов и грибов были отрицательны. Был диагностирован саркоидоз с кожным и легочным вовлечением и начато лечение преднизолоном с дозировкой 50 милиграмм в день. За следующие 2-3 недели, все кожные узелки и легочные симптомы исчезли и уровень АПФ вернулся к норме. Индекс CD4+ клеток был 720 / µl и РНК HIV-1 1200 копий/мл. Однако месяцем позже, пациент внезапно прекратил прием стероидов и в пределах нескольких дней у него развились новые кожные узелки, что потребовало возобновления стероидной терапии. Лечение было продолжено в течение 2 месяцев и затем постепенно прекращено без рецидива болезни.

Обсуждение

Обзор англоязычной медицинской литературы позволил идентифицировать 20 случаев саркоидоза у пациентов с ВИЧ инфекцией: 14 (6-16) и 6 (17-22) случаев до и после начала HAART, соответственно. У 13 из 14 пациентов, саркоидоз предшествовал диагнозу ВИЧ и индекс CD4+ клеток был главным образом > 200 клеток / µl. У пациента, у которого диагноз ВИЧ был установлен до диагноза саркоидоз, индекс CD4+ клеток был > 600 клеток / µl. Эти наблюдения позволяют предположить существование двух независимых состояний, скорее чем причинную связь между этими двумя болезнями. Однако, после начала HAART наблюдаются различные сценарии: саркоидоз развивается, когда происходит уменьшение вирусной массы и когда происходит восстановление иммунной системы. Это произошло и у пациентов с впервые выявленным саркоидозом и у 3 пациентов, у которых был диагностирован рецидив саркоидоза.

Начиная с 1998 г, когда были описаны первые 5 случаев фокального гранулематозного лимфаденита вследствие инфекции Mycobacterium avium complex после начала HAART, исследования были сосредоточены на синдрорме восстановления иммунной системы, индуцированной HAART (23). Другие клинические проявления этой необычной ''инфекционно-воспалительной реакции'', встречающейся у пациентов с ВИЧ после началая HAART, включают витрит, цитомегаловирусный ретинит, парадоксальные реакции, связанные с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, некроз печени из-за реактивации хронического гепатита C и воспаление лимфатических узлов, связанного со латентной криптококковой инфекцией (24-27). Эти случаи известны как ''болезни иммунного восстановления'' и поддерживают идею, что усиление иммунной реакции в начальной фазе HAART может изменять клинический, рентгенографический и гистопатологический паттерн оппортунистических инфекций.

Саркоидоз - системная болезнь: все доступные данные говорят, что активный саркоидоз является следствием усиления клеточной иммунной реакции в ответ на неизвестный антиген или антиген является триггером активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Th1 лимфоциты вероятно являются главными эффекторными клетками при этой болезни. Th1 лимфоциты производят цитокины, такие как интерферон-гамма, интерлейкин-2 и фактор некроза опухоли, которые совместно усиливают активацию иммунной системы. Результат - усиление Th1 ответа, производство Th1 цитокинов в вовлеченных органах и, таким образом, привлечение и активация мононуклеарных фагоцитов, которые стимулируют формирование гранулемы (5).

Поэтому, развитие саркоидоза обычно происходит, когда наблюдается значительное увеличение индекса CD4+ клеток, индуцированное HAART. У нашего пациента, РНК HIV-1 полностью не была уничтожена, несмотря на хороший иммунологический ответ. Возможно, что устойчивое иммунное восстановление, скорее чем невыявленная вирусная масса, может играть главную роль в динамике развития саркоидоза.

Известно, что саркоидная реакция характеризуется скоплением макрофагов и активизированных Т-лимфоцитов, которые могут составлять до 90 % полного числа лимфоцитов. Большинство клеток имеют CD4+ фенотип, с увеличенным в несколько раз отношением CD4/CD8, хотя в редких случаях преобладающими являются CD8+ клетки (28,29). Эти иммунологические особенности не присутствуют при сосуществовани саркоидоза и ВИЧ инфекции. До начала HAART у пациентов наблюдается лимфоцитарный альвеолит из-за увеличения числа CD8+ клеток, с очень низким отношением CD4/CD8, что является характерным для ВИЧ инфекции, но не для саркоидоза (9,12).

В двух случаях, сообщенных Naccache (17), интенсивный CD4+ лимфоцитарный альвеолит со значительным увеличением отношения CD4/CD8 в БАЛ, был связан с местным легочным иммунным воспалительным ответом, индуцированном HAART. В нашем случае, исследование БАЛ не показало никаких признаков существенной иммунной реакции, хотя различие в отношении CD4/CD8 в периферической крови и БАЛ (0.4 и 1.2, соответственно) может предполагать положительную корреляцию между развитием саркоидоза и улучшением ВИЧ.

Кроме того, стоит отметить, что во всех сообщенных случаях, саркоидоз развился через несколько месяцев после начала HAART. Это более длинная задержка по сравнению с началом другой типичной болезни иммунного восстановления, связанной с инфекцией Mycobacterium avium complex.

Потребность в начале стероидной терапии при синдроме иммунного восстановления остается спорной. В случае саркоидоза все кажется более легким: стероиды - препараты выбора для лечения саркоидоза у пациентов без ВИЧ. Стероиды, по крайней мере по мнению некоторых авторов, должны иметь более высокий приоритет, чем антимикробная терапия при синдроме иммунного восстановления у ВИЧ-положительных пациентов (3,5,31). В нашем случае, решение о начале кортикостероидной терапии было основано на ухудшении состояния пациента. Терапия была успешной, хорошо переносилась и никаких осложнений не наблюдалось. Наконец, так как саркоидоз имеет тенденцию улучшаться спонтанно, системная кортикостероидная терапия должна быть зарезервирована для симптоматических случаев активного саркоидоза.