Chest. 2003;124:929-935.

Саркоидоз после ВИЧ инфекции. Свидетельства участия CD4+ лимфоцитов

David G. Morris, MD; Robert M. Jasmer, MD; Laurence Huang, MD, FCCP; Michael B. Gotway, MD; Stephen Nishimura, MD and Talmadge E. King, Jr, MD, FCCP
From the Interstitial Lung Disease Program (Drs. Morris, Gotway, Nishimura, and King) and the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine (Drs. Jasmer and Huang), Department of Medicine, San Francisco General Hospital, University of California, San Francisco, CA.

Реферат

Введение: хроническое гранулематозное саркоидное воспаление наиболее вероятно происходит при участии CD4+ лимфоцитов T-хелпер. Как ранее сообщалось, ВИЧ инфекция, которая уменьшает число этих клеток, уменьшает проявления саркоидоза. Цель исследования: мы определили, связано ли развитие симптоматического саркоидоза с уменьшением индекса CD4+ лимфоцитов вследствие ранней ВИЧ инфекции. Дизайн: мы выполнили ретроспективный обзор всех пациентов, у которых развилось гранулематозное воспаление после ВИЧ инфекции. Измерения: мы идентифицировали 7 пациентов с саркоидозом и сравнили индекс CD4+ лимфоцитов с группой из 16 пациентов, у которых было найдено подобное гранулематозное воспаление, но которые не имели саркоидоза. Затем мы сравнили наши случаи с другими, используя обзор литературы. Результаты: индекс CD4+ лимфоцитов был > 200 клеток / µL у всех наших пациентов с ВИЧ инфекцией, когда у них развился саркоидоз. Однако, специфическая этиология гранулематозного воспаления была найдена у всех 10 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые имели гранулематозное воспаление и индекс CD4+ лимфоцитов < 200 клеток / µL, с инфекционной этиологией, у 8 пациентов. В ранее сообщенных случаях, индекс CD4+ лимфоцитов у 14 из 19 пациентов (74 %) был > 200 клеток / µL. Заключение: мы считаем, что развитие хронического гранулематозного саркоидного воспаления, возможно, зависит от сохранения или восстановления индекса CD4+ лимфоцитов, и что в большинстве случаев индекс CD4+ лимфоцитов превышает 200 клеток / µL. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных пациентов с индексом CD4+ лимфоцитов < 200 клеток / µL, были идентифицированы специфические альтернативные этиологии гранулематозного воспаления.

Введение

Саркоидоз - мультиорганная, воспалительная болезнь, которая имеет переменный клинический курс. Категорический диагноз требует демонстрации присутствия характерных эпителиоидноклеточных гранулем у пациента с соответствующей клинической историей, гранулематозные болезни известной причины должны быть исключены (1). Этиология саркоидоза остается неизвестной, хотя рассматривались инфекционные, генетические факторы а также факторы окружающей среды (1). Концепция, что CD4+ лимфоциты играют важную роль в патогенезе саркоидоза, порождена наблюдениями, что несмотря на небольшую периферическую лимфопению, пациенты с саркоидозом имеют интенсивное накопление CD4+ лимфоцитов на участках гранулематозного воспаления (2,3). Эти CD4+ лимфоциты секретируют Th1 цитокины (интерферон гамма, интерлейкин-2) (4,5). Эти результаты позволили выдвинуть гипотезу, что CD4+ лимфоциты, имеющие Th1 фенотип, необходимы для развития саркоидоза.

Природный эксперимент, который позволяет проверить эту гипотезу, происходит при лечении ВИЧ инфекции, поскольку согласно этой гипотезе, у ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых численность субпопуляции CD4+ лимфоцитов T-хелпер значительно уменьшена, саркоидоз развиваться не должен. Фактически, до появления интенсивной антиретровирусной терапии (HAART), развитие саркоидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов было весьма редким (6-10). В случаях, когда это произошло, индекс CD4+ лимфоцитов был нормален или немного уменьшен (7-11). Интересно, что увеличение частоты использования HAART среди ВИЧ-инфицированных индивидуумов, с индуцированным HAART эффектом иммунного восстановления, совпало с очевидным увеличением частоты сосуществования этих двух различных болезней (12-19).

Однако, важные клинические проблемы, зависит ли фактически развитие саркоидоза от индекса CD4+ лимфоцитов и может ли индекс CD4+ лимфоцитов использоваться при оценке подозреваемого саркоидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов, остаются нерешенными. Поэтому, в настоящем исследовании, мы задали вопрос, какой индекс CD4+ лимфоцитов был у пациентов с ранее существовавшим ВИЧ, когда у них развился симптоматический саркоидоз и отличался ли этот индекс у пациентов с ВИЧ, у которых развились другие гранулематозные болезни. Мы также сравнили наших пациентов со всеми подобными случаями, ранее сообщенными в литературе. Мы определили величину индекса CD4+ лимфоцитов, при превышении которого обычно развивается саркоидоз и определили клинические особенности саркоидоза, развивающегося в контексте ранее существовавшей ВИЧ инфекции.

Материалы и методы

San Francisco General Hospital (SFGH) - центр изучения ВИЧ инфекции, микобактериальных болезней и интерстициальных болезней легкого. Используя базу данных отделения патологии SFGH, мы определили группу пациентов, у которых диагноз саркоидоз рассматривался как возможный, ретроспективно выделяя пациентов, у которых заключительный диагноз патологического исследования любой ткани включал слово ''гранулема'' в период январь 1994 - май 2002 г. Эти результаты затем были рассмотрены одним из авторов (DM) и пациенты, у которых была очевидна другая этиология гранулематозного воспаления, были исключены из исследования. Остальные пациенты, с ''идиопатическими'' гранулемами, рассматривались как случаи возможного саркоидоза. Список этих пациентов затем был сравнен со списком всех пациентов в базе данных клинической лаборатори SFGH, у которых были измерены индекс CD4+ лимфоцитов или вирусная масса ВИЧ. Эта база данных включает всех пациентов в сети SFGH (Community Health Network) начиная с 1996 г. Четыре специалиста по легочным болезням (DM, RJ, LH и TK), радиолог (MG) и патолог (SN) рассмотрели клинические, рентгенографические и патологические особенности каждого случая и согласились не согласились с заключительным диагнозом саркоидоз. HAART была определена как лечение тремя или более антиретровирусными средствами, включая ингибиторы протеазы. Индекс CD4+ лимфоцитов, используемый в анализе, был получен в течение 3 месяцев до проведения биопсии у всех пациентов. University of California, San Francisco Institutional Review Board и SFGH General Clinical Research Center одобрили протокол исследования.

Мы также рассмотрели все опубликованные истории болезни до мая 2002 г. Рефераты были получены из PubMed, используя поиск по ключевым словам ''саркоидоз'' и ''ВИЧ'' или ''иммунное восстановление''. Также были рассмотрены ссылки на цитируемые статьи, чтобы гарантировать, что другие истории болезни не были пропущены при поиске в PubMed. Были использованы только случаи, в которых у пациентов развился саркоидоз совпадающий или следующий за диагнозом ВИЧ инфекции, которые соответствовали критериям включения и критериям исключения, применяемым к нашим пациентам при включении в анализ. С авторами опубликованных исследований мы вошли в непосредственный контакт, чтобы оценить данные их пациентов, если эти данные не были опубликованы.

Результаты

Пациенты SFGH

Мы идентифицировали семь пациентов, у которых саркоидоз развился в контексте ранее существовавшей ВИЧ инфекции. Эти случаи были идентифицированы среди 474 пациентов, у которых слово ''гранулема'' было включено в заключительный патологический диагноз. Из этих пациентов, 324 имели специфические особенности патологического диагноза, которые были несовместимы с диагнозом саркоидоз (гнойная гранулема - 102 пациента; кольцевидная гранулема - 41 пациент; гранулематозное воспаление с идентифицированными микроорганизмами - 49 пациентов; другие несаркоидные гранулематозные реакции - 132 пациента). Из оставшихся 150 пациентов с возможным саркоидозом, у 126 не был инфицирован ВИЧ, остальные 24 ВИЧ-инфицированных пациента, возможно имели саркоидоз. Эти пациенты были включены в наше исследование. Диагноз саркоидоз не был подтвержден у 16 из 24 пациентов на основании клинической информации, указывающей на инфекцию или другую этиологию гранулематозного воспаления (Mycobacterium avium complex, 4 пациента [индекс CD4+ лимфоцитов 68, 93, 149 и 235 клеток / µL]; Mycobacterium tuberculosis, 3 пациента [индекс CD4+ лимфоцитов 13, 58 и 190 клеток / µL]; Mycobacterium fortuitum, 1 пациент [индекс CD4+ лимфоцитов 9 клеток / µL]; Mycobacterium leprae, 1 пациент [индекс CD4+ лимфоцитов 320 клеток / µL]; хронический лимфаденит Staphylococcus aureus, 1 пациент [индекс CD4+ лимфоцитов 6 клеток / µL]; аллергический пневмонит, 1 пациент [индекс CD4+ лимфоцитов 220 клеток / µL]; лимфома, 2 пациента [индекс CD4+ лимфоцитов 137 и 18 клеток / µL]), или на основании несовместимой гистологии, отмеченной при исследовании материала биопсии (несаркоидный гранулематозный дерматит, три пациента [индекс CD4+ лимфоцитов 329, 427 и 684 клеток / µL]). Болезнь одного пациента классифицировать не удалось (изолированые ''саркоид-подобные'' кожные гранулемы [индекс CD4+ лимфоцитов 720 клеток / µL]) и он был исключен из дальнейшего анализа. Таким образом, 7 ВИЧ-инфицированных пациентов имели саркоидоз. Индекс CD4+ лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентах с саркоидозом затем был сравнен с ранее выделенной группой из 16 ВИЧ-инфицированных пациентов с гранулематозным воспалением, у которых диагноз саркоидоз не был подтвержден. Об одном пациенте в нашей группе ранее было опубликовано сообщение (13), поэтому данные этого пациента были включены в анализ нашей группы и были исключены из группы пациентов, идентифицированных при изучении литературы.

Средний возраст при постановке диагноза саркоидоз был 40.5 лет (диапазон от 26 до 52 лет). 4 пациента имели половое поведение с высоким риском или внутривенное использование наркотиков как основной фактор риска приобретения ВИЧ инфекции. 5 пациентов были мужчинами. Индекс CD4+ лимфоцитов при диагностировании саркоидоза был > 200 клеток / µL у всех пациентов. Средний индекс CD4+ лимфоцитов при диагностировании саркоидоза был 383 клеток / µL (диапазон от 210 до 916 клеток / µL). Напротив, средний индекс CD4+ лимфоцитов у 16 пациентов с болезнями, иными чем саркоидоз, был 143 клетки / µL (диапазон от 6 до 684 клеток / µL; p = 0.005). Все 7 пациентов с саркоидозом и ВИЧ, 5 из которых получали HAART, имели относительно нормальный индекс CD4+ лимфоцитов в клинически наихудшей точке болезни, который превышал 100 клеток / µL во всех случаях (в среднем 364 клетки / µL; диапазон от 123 до 686 клеток / µL). 5 пациентов имели озноб, ночную потливость, лихорадку или усталость (то есть, симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса). 3 пациента имели кашель или одышку.

Как и ожидалось, гранулематозное воспаление наблюдалось в вовлеченных тканях у всех пациентов. Интенсивность воспалительного процесса различалась от пациента к пациенту, но всегда наблюдалась группировка эпителиоидных гистиоцитов с переменным числом гигантских клеток, с обрамлением из зрелых лимфоцитов. Во всех случаях никаких инородных тел в очагах гранулематозного воспаления обнаружено не было, как и грибковых или кислотостойких организмов.

Компьютерная томография с высоким разрешением (КТВР) показала перилимфатические или субплевральные узелки у 3 из 5 пациентов. Рентгенограмма у всех 7 пациентов показала внутригрудную лимфаденопатию, которая была совместима с диагнозом саркоидоз у 4 пациентов.

Случаи, ранее описанные в литературе

Поиск в PubMed позволил идентифицировать 207 сообщений. Из этого списка, мы выделили 12 сообщений, содержащих истории болезни 22 пациентов, у которых развитие саркоидоза совпадало или следовало за диагнозом ВИЧ инфекции. В этой группе, 3 пациента имели инфекции с обнаружением микроорганизмов, способных вызывать гранулематозное воспаление (M avium complex, 2 пациента; Torulopsis glabrata, 1 пациент) до постановки диагноза саркоидоз и были исключены из анализа (L. Haramati; персональная связь; 2 октября, 2002). Мы ограничили дальнейший анализ индексов CD4+ лимфоцитов 19 пациентами, чтобы более точно оценить минимальный индекс CD4+ лимфоцитов, необходимых для развития клинически очевидного саркоидоза. Большинство этих ВИЧ-инфицированных пациентов были симптоматическими (18 из 19 пациентов; 95 %), что подобно нашей группе. В 2 случаях (16, 17) была отмечена узловатая эритема. Средний индекс CD4+ лимфоцитов в случаях, ранее описанных в литературе, где клинические проявления саркоидоза развились одновременно или после постановки диагноза ВИЧ инфекции был 250 клеток / µL (диапазон от 25 до 550 клеток / µL).

Обсуждение

Главная находка этого исследования заключалась в том, что у всех пациентов из SFGH, у которых развился симптоматический саркоидоз в контексте ВИЧ инфекции, индекс CD4+ лимфоцитов был > 200 клеток / µL. Еще одна важная находка этого исследования то, что специфические альтернативные причины гранулематозного воспаления были найдены у всех ВИЧ-инфицированных пациентов с гранулематозным воспалением и индексом CD4+ лимфоцитов < 200 клеток / µL в периферической крови. Наблюдение зависимости саркоидоза от индекса CD4+ лимфоцитов усиливается сообщениями случаями саркоидоза, развивающегося в контексте ВИЧ инфекции. В 89 % случаев (17 из 19 случаев), индекс CD4+ лимфоцитов был > 100 клеток / µL, и в 74 % случаев (14 из 19 случаев) индекс CD4+ лимфоцитов был > 200 клеток / µL. Эти результаты совместимы с гипотезой, что CD4+ лимфоциты являются наиболее важными в развитии персистирующего гранулематозного воспаления, которое характеризует саркоидоз (2, 3, 4).

Клинические, рентгенографические и патологические особенности саркоидоза в контексте ранее существовавшей ВИЧ инфекции были подобны известным особенностям саркоидоза у индивидуумов без ВИЧ инфекции. Респираторные симптомы наблюдались у 3 из 8 пациентов (38 %), конституционные жалобы (то есть, лихорадка, обильный ночной пот или озноб) были замечены у половины пациентов, что подобно частоте этих проявлений в отсутствии ВИЧ инфекции (1). Интересно, что подобный клинический синдром конституционных жалоб иногда наблюдается как часть синдрома иммунного восстановления (типично при лечении оппортунистических инфекций после начала HAART) (20, 21, 22).

Рентгенографические результаты в нашей группе пациентов включали паренхиматозные узелки (обычно перилимфатические), а также внутригрудную и средостенную лимфаденопатию. Хотя известно, что аденопатия характерна для саркоидоза, также часто отмечаются паренхиматозные и субплевральные узелки. Фактически, в ретроспективном исследовании 15 пациентов с доказанным биопсией саркоидозом, Lynch (23) продемонстрировал узелки при КТВР у 13 пациентов (87 %) с саркоидозом в отсутствии ВИЧ инфекции. Хотя в нашей группе пациентов не было обнаружено повреждений по типу ''матовое стекло'' при КТВР, Haramati (17) в ретроспективном обзоре пациентов с саркоидозом и ВИЧ инфекцией сообщил о помутнениях по типу ''матовое стекло'' у 50 % пациентов, в дополнение к обнаружению узелков и лимфаденопатии.

Патологические особенности саркоидоза в нашей группе пациентов с ВИЧ инфекцией не различались от результатов, наблюдаемых у пациентов без ВИЧ инфекции, хотя один пациент имел относительно ''плохо'' сформированные гранулемы. Интересно, что этот пациент также имел самый низкий индекс CD4+ лимфоцитов. Очевидно, это может отражать порог клеточной иммунной функции (что отражается индексом CD4+ лимфоцитов) который требуется хозяину, чтобы проявить клинически очевидный саркоидоз.

Такая зависимость гранулематозного воспаления от индекса CD4+ клеток также была замечена при исследовании животной модели другой обычной гранулематозной болезни, туберкулеза. При этой болезни, успешное формирование гранулем является важным для ограничения распространения патогена. Фактически, мыши, которые имеют дефицит CD4+ лимфоцитов, не в состоянии развить такой защитный гранулематозный ответ на инфекцию M tuberculosis и имеют более высокую смертность (24, 25). Точно так же, у людей дефицит CD4+ лимфоцитов при ВИЧ инфекции связан с ускоренным прогрессом инфекции M tuberculosis (26, 27). Наши результатов подтверждают концепцию, что формирование гранулемы (в этом случае, в ответ на пока еще неопознанный агент) зависит от наличия достаточного числа циркулирующих CD4+ лимфоцитов.

Необходимо упомянуть о некоторых методологических проблемах и ограничених этого исследования. Первое и главное ограничение этого исследования - его ретроспективный дизайн. Однако, учитывая относительную малочисленность пациентов с обоими диагнозами, ретроспективный дизайн был неизбежен. Второе ограничение - то, что наши критерии включения в исследование были весьма строги для исключения пациентов с предшествующими гранулематозными оппортунистическими инфекциями, хотя другие авторы включали таких пациентов в свои исследования (17). Поэтому, возможно, мы не смогли обнаружить некоторых пациентов с оппортунистическими инфекциями и низким индексом CD4+ лимфоцитов, у которых впоследствии развился саркоидоз. Однако, мы рассматривали возможный диагноз саркоидоз в условиях любой предшествующей инфекции организмами, способными вызывать гранулематозное воспаление, такие как грибы или атипичные микобактерии. Кроме того, более важно, что наши критерии не исключили из исследоваия пациентов с низким индексом CD4+ лимфоцитов, которые имели гранулематозное воспаление, когда все другие причины были исключены при тщательной клинической и микробиологической оценке.

Хотя мы предположили, что индекс CD4+ лимфоцитов > 200 клеток / µL был необходим для развития саркоидоза при лечении ВИЧ инфекции, 5 пациентов, о которых было сообщено ранее, у которых развился очевидный саркоидоз, имели индекс CD4+ лимфоцитов < 200 клеток / µL, и удовлетворяли нашим требованиям включения в исследование (10, 15, 17). Из этих пациентов, 2 имели индекс CD4+ лимфоцитов < 100 клеток / µL (25 и 60 клеток / µL) (17). Хотя время измерения этих индексов относительно времени развития саркоидоза из сообщения не ясно, результаты говорят, что индекс CD4+ лимфоцитов > 200 клеток / µL наблюдается в большинство случаев и > 100 клеток / µ L фактически во всех случаях.

Наше исследование, в котором была проведена оценка самого большого ряда пациентов из одной клиники, объединенное со случаями, опубликованными в литературе, настоятельно предполагает, что для ВИЧ-инфицированных индивидуумов необходим более высокий уровень клеточного иммунного ответа, чтобы проявить гранулематозное воспаление в ответ на неизвестный ''саркоидный'' агент (эндогенный или экзогенный), чем уровень, требуемый для ответа на другие агенты, такие как микобактерии или хронические инфекции. Интересно, что хотя в SFGH имеется большое число пациентов с ВИЧ инфекцией или саркоидозом, мы смогли идентифицировать только небольшое число пациентов с обеими болезнями несмотря на тщательный поиск. Мы полагаем, что редкость сосуществования этих обычных болезней, подчеркивает главную роль иммунного ответа в развитии саркоидоза.