Eur Respir J 2001; 17:1046-1048

Гены человеческого лейкоцитарного антигена могут перевешивать этнический фактор при производстве специфического иммунного ответа при саркоидозе

J. Grunewald and A. Eklund
Dept of Medicine, Division of Respiratory Medicine, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden

Реферат

Представлена пациентка с саркоидозом африканского происхождения, которая была удочерена и жила в Швеции с раннего детства. Она имела иммунный ответ, идентичный ранее сообщенному у HLA-DR17+ белых пациентов с саркоидозом в Скандинавии, с накоплением AV2S3+ T-клеток в легких. HLA типирование установило, что пациент был DR17+, что является редким для индивидуумов Африканского происхождения. По данным авторов, о таком специфическом иммунном ответе у пациентов африканского происхождения ранее не сообщалось. Кроме того, клинические проявления саркоидоза были подобны проявлениям у скандинавских пациентов, сильно связанных с HLA-DR17, то есть с синдромом Лёфгрена. Случай, представленный здесь говорит, что некоторые гены HLA сильно связаны со специфическим иммунным ответом, который идентичен, независимо от расовых факторов. Если такой иммунный ответ является важным для последующих клинических проявлений, этот случай является доводом в пользу важности генов HLA в генетической предрасположенности к саркоидозу.

Введение

Существование генетической восприимчивости к саркоидозу поддерживается расовыми различиями заболеваемости, клинических проявлений и увеличенным семейным риском саркоидоза. Также рассматривается воздействие пока еще неизвестного антигена (или антигенов) (1, 2). Большое количество данных указывают, что гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) участвуют в генетической предрасположенности к саркоидозу. Некоторые аллели HLA, например HLA-B8, -DR17 (3), как известно, связаны с болезнью и/или ее клиническими проявлениями (3-8). Функцией этих аллелей HLA может быть презентация специфических антигенных пептидов таким образом, что затем T-лимфоциты инициируют специфическое воспаление с патологическими последствиями. Однако, было предположено, что в генетическую восприимчивость вносят вклад многие гены, включая гены, участвующие в презентации антигена, гены транспортера (TAP) ( 9), гены низкомолекулярных полипептидов (LMP) (10, 11) и гены T-клеточного рецептора (ТКР) (12). Кроме того, полиморфизм гена кодирующего ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (13-16), рецепторы витамина D (VDR) (17) и цитокины IL-1 alpha и фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha ) (12, 18, 19), связаны с проявлениями болезни.

Случай, представленный здесь приводит доводы в пользу того, что гены HLA вносят основной вклад в генетическую восприимчивость к саркоидозу. HLA-DR17+ пациент имел африканское происхождение и имел иммунный ответ, идентичный у DR17+ белых пациентов. Пациент также имел клинические проявления, подобные проявлениям у HLA-DR17+ скандинавских пациентов.

История болезни

28 летняя чернокожая африканская пациентка, которая была удочерена в 6-месячном возрасте шведскими родителями и с тех пор жила в Швеции, обратилась в клинику с историей 4-5 месячных симптомов, типичных для саркоидоза. Пациент прекратил курить за 2 года до обращения в клинику (общий стаж курения 2.5 года). Начало болезни было острым, с лихорадкой и артралгиями. Примерно через месяц появилась узловатая эритема на нижних конечностях. У пациента была рентгенографическая стадия I (двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия без легочных инфильтратов), и, таким образом, был выполнен критерий для синдрома Лёфгрена. Через два месяца после начала болезни, развился двусторонний ирит, который может происходить при саркоидозе, но не является частью синдрома, первоначально описанного Свеном Лёфгреном. Также развился односторонний лицевой парез. В момент обращения в клинику, эти симптомы регрессировали без лечения.

Легочная функция была нормальна, кроме небольшого уменьшения диффузионной способности (86 %). Лабораторные исследования включавшие дифференциальный индекс клеток крови, скорость оседания эритроцитов, аутоантитела, АПФ, электролиты и ферменты печени были нормальны кроме немного увеличенной серологической аспартат-аминотрансферазы s-(ASAT) (0.66; норма < 0.6 µkat·L^-1) и серологической гамма глютамилтрасферазы s-(GT) (0.9; норма < 0.8 µkat·L^-1). Последние параметры нормализовались в течение 2 месяцев. Была выполнена бронхоскопия и трансбронхиальная биопсия, которая показала ненекротические эпителиоидноклеточные гранулемы, поддерживающие диагноз саркоидоз. В бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) было обнаружено увеличение числа клеток (663.2x10⁶·L^-1; норма 50-150x10⁶·L^-1). Дифференциальный индекс клеток БАЛ показал небольшое уменьшение альвеолярных макробактериофагов (81 %) и увеличение лимфоцитов (18.8 %). Отношение CD4/CD8 в БАЛ было увеличено (16.5, норма < 3.5). Никаких микроорганизмов обнаружено не было. Было сделано заключение, что пациент имел признаки классического синдрома Лёфгрена, и кроме того у него развился ирит и неврологические симптомы. Через 2 месяца наблюдения, пациент улучшился без лечения, кроме местных кортикостероидов для лечения ирита. Через 6 месяцев после первого посещения, наблюдалась усталость, небольшая потеря веса и иридоциклит. Было начато лечение системными кортикостероидами. В настоящее время проводится наблюдение. Через 18 месяцев после первых клинических симптомов болезни, пациент находится на поддерживающей стероидной терапии с низкой дозировкой.

Пациент имел значительно увеличенное число CD4+ T-лимфоцитов в БАЛ, экспрессирующих вариабельный (V) сегмент гена ТКР-alpha 2.3 (AV2S3) (19.0 %; норма 3.5 % (21)). В периферической крови, AV2S3+ T-клетки составляли только 4.5 % CD4+ лимфоцитов, указывая на миграцию этих клеток в легкие пациента. Тип HLA был A*24, 33, B*07, 58, DRB1*0301, 0404, DRB3*0202, DRB4*0101, DQA1*0303, 0501 и DQB1*0201, 0401. Интересно, что по крайней мере в некоторых регионах Африки, доминирующем DRB1*03 аллелем является *0302, чем *0301 (O. Olerup, Huddinge Hospital, Sweden, персональная связь). Таким образом, наш пациент имел тип HLA (DRB1*0301 то есть, DR17) необычный для африканских индивидуумов, но сильно связанный с клиническими характеристиками скандинавских пациентов, то есть синдром Лёфгрена и хорошим прогнозом (8).

Обсуждение

В генетическую предрасположенность к сакроидозу могут вносить вклад множество полиморфизмов, которые, как известно, влияют на заболеваемость и клинические проявления саркоидоза. Представленный нами случай важен, так как предполагает, что гены HLA могут производить специфический иммунный ответ на предполагаемый антиген, независимый от расы пациента. Такой иммунный ответ может быть важен для развития воспаления и клинических проявлений болезни.

AV2S3+ CD4+ T-клетки, накапливающиеся в легких, ранее были идентифицированы только у HLA-DR17+ скандинавских белых пациентов с саркоидозом (20, 22). Фактически, связь между накоплением CD4+ AV2S3+ T-лимфоцитов и HLA-DR17 у скандинавских пациентов с легочным саркоидозом чрезвычайно строга, если имеется активная болезнь (20, 22). Кроме того, недавно было обнаружено, что AV2S3+ T-клетки в БАЛ коррелируют с клиническими особенностями болезни (23) и экспрессируют группу маркеров активации, указывающих на селективную активацию специфических субпопуляций клеток (24). Секвестрирование альфа-цепи ТКР также поддерживает концепцию, что эти клетки стимулируются пока неизвестным антигеном (25). Эти результаты в целом являются доводом в пользу существования специфического антигена, который презентируется HLA-DR17 молекулами и AV2S3+ T-клетками. Представленный нами пациент был рожден в Африке, но рос в Швеции с 6 месячного возраста и вероятно был подвергнут воздействию ''саркоидного антигена'' в Швеции. С этой точки зрения, было бы интересно проанализировать специфический иммунный ответ у HLA-DRB1*0301 (DR17)+ пациентов с саркоидозом, живущих вне Скандинавии и выяснять, будет ли этот генетический фон связан с таким же иммунным ответом в других частях мира. По данным авторов, анализ AV2S3+ T-клеток в БАЛ афро-американских пациентов с саркоидозом не проводился. HLA-DRB1*0301 - часть обычного ''аутоиммуннного'' HLA гаплотипа A*01, B*08, DRB1*0301 у белых, который необычен для африканских индивидуумов. Изолированная экспрессия DRB1*0301, но не A*01 или B*08 у этого пациента, поддерживает важность HLA-DR-DQ региона в генетической предрасположенности к саркоидозу.

Наконец, интересно, что клинические проявления у нашего пациента были совместимы с синдромом Лёфгрена, который является обычным для скандинавских пациентов (26) и связан с HLA-DR17 (8). Мы наблюдаем, разовьется ли у нашего пациента доброкачественная форма болезни, как ранее сообщалось для HLA-DR17+ скандинавских пациентов (8). Эта специфическая группа скандинавских пациентов почти всегда имеет полную ремиссию в пределах 2 лет, если они имели начало болезни в виде классического синдрома Лёфгрена (8). Наш пациент помимо синдрома Лёфгрена имел ирит и неврологические симптомы, которые могут указывать на более длительный курс болезни. Обычно, синдром Лёфгрена не требует лечения стероидами, однако они использовались у нашего пациента из-за рекуррентного ирита и общего недомогания.

У HLA-идентичных пациентов с саркоидозом может развиваться идентичный иммунный ответ, независимо от их расы, что свидетельствует в пользу существования специфического антигена.