E Hoitsma, CG Faber, M Drent, OP Sharma
Невропатия мелких волокон
Введение
Саркоидоз был известен в течение более 100 лет и впервые был описан дерматологом Хатчинсоном и несколькими годами позже, двумя другими дерматологами, Бенье и Беком.
Саркоидоз - полиорганная воспалительная болезнь, которая характеризуется специфическим морфологическим признаком, неказеозной гранулемой (рис 1.1) (1-4). Хотя точная этиология саркоидоза остается неизвестной, текущие данные поддерживают концепцию, что в патогенезе саркоидоза участвует высоко поляризованный Th1 иммунный ответ на патогенные тканевые антигены или специфические факторы окружающей среды (1). Формирование гранулем регулируется сложным взаимодействием между лимфоцитами T-хелпер и макрофагами, в котором цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) играют важную роль (рис. 1.2) (4-7).
Рис. 1.1 Неказеозная гранулема при биопсии левой четырехглавой мышцы бедра пациента с саркоидозом (увеличение х100).
Лечение саркоидоза направлено на противодействие процессам формирования гранулемы и использует противомалярийные лекарственные средства, которые ингибируют презентацию антигена или неспецифические противовоспалительные средства, такие как глюкокортикостероиды, метотрексат или азатиоприн (4). Успешно применяются антагонисты TNF-alpha, такие как инфликсимаб (4,8-15). Разработка новых терапий связана с получением более глубоких знаний о иммунологических процессах в различных стадиях болезни (16).
Рис. 1.2 Гипотетическая модель патогенеза саркоидоза. Причинный агент стимулирует антиген-специфическое Th1 гранулематозное воспаление с производством Th1 цитокинов, таких как интерферон гамма (IFN-gamma) и интерлейкин-2 (IL-2). Макрофаги, непосредственно активизированные причинным агентом и IFN-gamma, производят IL-12, TNF-alpha, IL-6 и другие цитокины, важные для активации, пролиферации и рекрутирования клеток. Активизированные макрофаги и T-клетки наряду с эффекторными клетками, такими как фибробласты, организуют сложный процесс формирования гранулемы, которые находится под под влиянием местного производства цитокинов. Удаление причинного агента позволяет иммуносупрессивным цитокинам, таким как TGF-beta регулировать иммунный ответ с возвращением к гомеостазу цитокинов. Регресс гранулемы вероятно происходит при апоптозе клеток. Персистирующее антигенное возбуждение приводит к нарушению регуляции проризводства цитокинов и, возможно, к аутоиммуннному ответу. Хроническое антигенное возбуждение и производство цитокинов в отсутствие лечения приводит к повреждению ткани, которое вследствие производства профибротических цитокиной ведет к необратимому фиброзу (адаптировано из (6) с разрешения автора).
Клинические особенности саркоидоза
Клинический курс саркоидоза высоко вариабельный и зависит от этнической принадлежности, продолжительности болезни, пораженной ткани, степени поражения органа и активности гранулематозного процесса, который может усиливаться и ослабляться. Способ начала саркоидоза изменяется от бессимптомного до острого в виде синдрома Лёфгрена с узловатой эритемой, лихорадкой, артралгией и увеличенными лимфатическими узлами на рентгенограмме или постепенного начала с хроническим течением, который часто сопровождается неспецифическими конституциональными симптомами, такими как усталость, боль и генерализованная слабость мышц. Истинное число бессимптомных пациентов не может быть точно определено, поскольку у многих из них диагноз не установлен. Фактически, может вовлечен любой орган. Однако, большинство пациентов (> 90 %) имеют респираторные симптомы, такие как кашель, одышка и/или патологию рентгенограммы грудной клетки. Кроме того, могут быть поражены лимфатические узлы, кожа, глаза, сердце, нервная система, печень и другие органы (1,4,17).
Прогноз саркоидоза острого начала хороший, спонтанная ремиссия обычно происходит в пределах двух лет, в то время как хронический саркоидоз чаще имеет постепенное начало. Курс хронического саркоидоза часто рецидивирующий с менее вероятной ремисией. В некоторых случаях болезнь прогрессирует. Развитие фиброза легкого, кардиосаркоидоза и нейросаркоидоза связано с плохим прогнозом. Смертность при саркоидозе составляет менее 5 % (2).
Как было упомянуто выше, многие пациенты с саркоидозом страдают от неспецифических симптомов, таких как боль и усталость (18-21). Однако, эти симптомы часто не отражают активность болезни. Пока они остаются загадкой для врачей и являются важной проблемой, которая значительно снижает качество жизни пациентов с саркоидозом (21-24).
Следующие случаи иллюстрируют некоторых из этих симптомов.
Случай 1
55-летний мужчина с легочным саркоидозом, диагностированным 2 года назад поступил в отделение неврологии с серьезной болью в руках и ногах с парестезиями. Он не использовал постельное белье и носил короткие брюки без носков даже зимой, потому что не мог переносить прикосновение к голеням. Кроме того, он имел серьезную усталость, сильную потливость, диарею, трудности опорождения мочевого пузыря, сухой синдром, учащенное сердцебиение с головокружением и обмороками и эректильную дисфункцию. Неврологическая экспертиза не показала никаких ненормальностей, кроме дизестезии голеней и ступней. Дифференциальный диагноз включал невропатию с вовлечением вегетативных нервных волокон. Электромиография (ЭМГ) не показала ненормальностей. Проверка теплового порога (TTT) показала патологию чувствительности к температуре, совместимую с SFN. Проводилось лечение преднизоном и впоследствии метотрексатом без улучшения. Лечение габапентином, амитриплитином, карбамазепином и капсаицином местно также не дало результатов [25-28]. Опиаты дали некоторое уменьшение боли и улучшение диареи. Однако, через несколько недель развилась задерка мочи. В настоящее время пациент нетрудоспособен, главным образом из-за серьезной боли и усталости.
Случай 2
39-летний мужчина с легочным саркоидозом и неврологической болезнью (гидроцефалия) начиная с 2000 г., в 2003 г. поступил в отделении неврологии с симптомами чрезвычайной усталости, ментальными нарушениями, болью в ладонях и ступнях, слабостью ног, головокружением и ухудшеним резкости зрения в вертикальном положении. Он страдал от этих симптомов в течение 2 лет. МРТ головного мозга показала гидроцефалию без паренхиматозных повреждений, люмбарная пункция показала нормальное давление и нормальные индексы клеток, уровни глюкозы и белка. Симптомы, зависимые от положения тела вместе с болью в ладонях и ступнях, были суггестивны для SFN. Была выполнена ТТТ, которая показала нарушение температурной чувствительности. Была обнаружена вегетативная дисфункция. Хотя имелся нормальный ответ кровяного давления после изменения положения тела с горизотального (лежа на спине) на вертикальное, наблюдалось патологическое увеличение частоты сердечных сокращений (до 63 ударов в минуту, норма менее 30 ударов в минуту). Кроме того, частота модуляции кровяного давления в вертикальном положении была слишком низкой (0.051 Гц). Эти результаты являются совместимыми с диагнозом ортостатической тахикардии. Проводилось лечение гидратацией, увеличенным потреблением соли, больной носил элластичные поддерживающие чулки без большой выгоды. В настоящее время, он находится на 50 милиграммах флюдрокортизона ежедневно, с некоторым улучшением симптомов.
Мы наблюдали, что подобный паттерн симптомов, состоящий из периферической боли, усталости и вегетативных симптомов, таких как диарея, нарушения мочеиспускания, эректильная дисфункция, сухой синдром, потливость, непереносимость жары, приливы крови к лицу, ортостатическая боль в области плеч и постоянный упадок сил наблюдаются у пациентов с саркоидозом. Мы предполагаем, что этот паттерн симптомов суггестивен для присутствия SFN, как обычного осложнения при саркоидозе.
Невропатия мелких волокон
SFN - невропатия, селективно поражающая миелинизированные и немиелинизированные нервные волокна небольшого диаметра. Интерес к этому состоянию значительно увеличился в течение нескольких последних лет. Электродиагностические исследования, в которых тестируется функция больших миелинизированных волокон, у этих пациентов чаще всего бывают нормальными.
Синдром SFN часто является загадкой для практикующих врачей из-за необъяснимого контраста между серьезной болью в конечностях и отсутствия патологии неврологической и электрофизиологической экспертизы. Новые диагностические методы (TTT, функция сердечно-сосудистой вегетативной нервной системы и интраэпидермальная плотность нервных волокон (IENFD) оцененная при биопсии кожи) облегчают объективное подтверждение клинического диагноза и характеристики поражения нервных волокон при SFN. Диагноз SFN устанавливается на основании клинических особенностей, нормальных результатах исследования проведения нервов и патологических специализированных тестов мелких нервных волокон.
Цели и задачи
Целью настоящеей публикации является исследование присутствия и различных аспектов неврологической болезни, боли и особенно SFN при саркоидозе.
В главе 2 рассмотрена литература по нейросаркоидозу, с целью дать краткий обзор текущих знаний и проблем, которые стоят перед клиницистами при диагностировании и лечении пациентов с нейросаркоидозом. Обсуждается подход к диагностированию а также стратегии лечения нейросаркоидоза.
В главе 3 рассмотрена литература по SFN. Кроме того, в этой главе описаны гипотезы относительно патофизиологии и лечения и предложены направления дальнейших исследований SFN.
В главе 4 исследовано присутствие боли при саркоидозе. Это исследование было выполнено среди Голландских пациентов с саркоидозом (n=821) с использованием анкетных опросов.
В главе 5 проанализировано присутствие нарушений сна, синдрома беспокойных ног и периодических движений нижних конечностей при саркоидозе.
В главе 6 мы описываем различные способы оценки SFN при саркоидозе: исследование температурного порога, симпатический кожный ответ (SSR) и функцию сердечно-сосудистой вегетативной неврной системы.
В главе 7 описано использование биопсии кожи для опредления присутствия SFN при саркоидозе.
В главе 8 мы определили список исследований для скрининга присутствия SFN. Этот список также может быть полезен для будущих исследований.
В главе 9 мы исследовали, может ли SFN при саркоидозе быть связан с дисфункцией сердечно-сосудистой вегетативной неврной системы. Поэтому, помимо рутиной оценки состояния сердечно-сосудистой системы, мы выполнили сцинтиграфию с 123- мета-йодобензилгуанидином (123I-MIBG), исследование функции сердечно-сосудистой вегетативной неврной системы и температурного порога чтобы оценить, имеется ли связь между SFN с дисфункцией сердечно-сосудистой вегетативной неврной системы.
В главе 10 мы проанализировали роль генетических факторов в развитии SFN при саркоидозе. Для этого исследовалась связь между человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), SFN и курсом болезни.
В главе 11 описано улучшение SFN у пациента с рефрактерным саркоидозом после лечения инфликсимабом.
В главе 12 мы обсуждаем полученные результаты направления будущих исследований.
Примечание переводчика.
Эта статья предствляет собой введение к монографии E Hoitsma, CG Faber, M Drent, OP Sharma и других известных специалистов по саркоидозу, посвященной избранным вопросам нейросаркоидоза, невропатии мелких волокон (SFN) и связи этой патологии с болью, нарушениями сна, синдромом беспокойных ног и периодических движений нижних конечностей при саркоидозе. Монография на английском языке обпубликована в свободной доступе на Голландкаом сайте, посвященной интерстициальным болезням легкого (http://www.ildcare.eu/index.php?id=19). Поскольку главы этой книги в разное время были опубликованы в различных журналах, на сайте эта серия статей в отдельную монографию выделятся не будет.