Medicine Volume 78 Number 2 March 1999

50-летний опыт лечения саркоидоза в клинике John Hopkins

Carol Johnson Johns M.D. Theresa Marie Michele M.D.
Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland.
This paper is dedicated to the late A. McGehee Harvey, and to Victor A. McKusick, John D. Stobo, David M. Hellmann, and Edward J. Benz, Jr., Directors of the Department of Medicine during the career of the senior author (CJJ).

1. Определение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии. Диагноз основан на клинической картине (при вовлечении по крайней мере 2 органов), гистологическом свидетельстве наличия неказеозных гранулем и исключении других гранулематозных болезней. Понимание болезни развилось из клинических наблюдений, начинающихся с исторических описаний поражений кожи, кости и лимфатических узлов пациента Mrs. Mortimer, описанного Джонатаном Хатчинсоном [8] [25]. Саркоидоз был впоследствии признан системным заболеванием, с характерными гранулематозными поражениями. Эта история была тщательно задокументирована Longcope, Pierson, Freiman [30] [50] [51] [75]. Несмотря на большой прогресс, начиная с исторической монографии о саркоидозе Longcope и Freiman [50], наш текущий опыт все еще подтверждает их мысль, что ''наибольший вклад, который может быть сделан в наше понимание этого специфического состояния - установление его этиологии, но при отсутствии этой необходимой информации, может быть полезнен сбор и корреляция наблюдений, в надежде, что они могут помочь предложить новые методы, которые могут рассеять мрак, окружающий происхождение и причины саркоидоза''.

В работу Longcope и Freiman [50] включены случаи хронического саркоидоза. Степень изменения костей рук была особенно внушительна. Паттерн болезни в их исследовании и в более современных работах не отличался. Их работа заканчивалась сообщениями о нескольких пациентах, ответивших на адренокортикотропный гормон (AКТГ) или кортизон в начале 1950-х. В 1952 г. кроме публикации монографии Longcope и Freiman [50], был опубликован клинический опыт применения кортикостероидов в Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland [74] при участии одного из авторов этой статьи (Carol J. Johns). Эти работы обеспечили непрерывность изучения клиники болезни во второй половине столетия.
В настоящей публикации предпринята попытка продолжительного клинического наблюдения и терапии пациентов с саркоидозом, включая кортикостероиды и связанных с этим клинических решений. Используются результаты предыдущих работ, в которых описаны несколько случаев с короткими периодами наблюдения или одномоментно.

Mayock, Siltzbach и James [58] [75] [77] сопоставили частоту вовлечения органов, на основании литературы и данных, собранных в нескольких крупных городах. В недавно опубликованных обзорах обсуждались исторические аспекты [30], эпидемиология [23], этиология [62], генетика [67], иммунология [44], патология [73], легочный саркоидоз [54], бронхоальвеолярный лаваж [64], магниторезонансная томография (МРТ) [56], кардиологические и неврологические проявления [72], биохимические изменения [12], кортикостероидная терапия [87], альтернативная терапия [7] и трансплантация [4]. Мы не намерены суммировать или дублировать эти работы в настоящей статье.

В этой статье сформулированы общие подходы к лечению саркоидоза, основанные на отдаленных клинических наблюдениях пациентов в крупной клинике, где основным было использование кортикостероидов. Некоторые необычные и поучительные случаи описаны в Приложении. Обсуждается как легочный так и внелегочный саркоидоз.

2. Введение

Активные исследования саркоидоза проводились в Johns Hopkins Hospital (JHH), Baltimore, Maryland в течение почти 40 лет. Johns Hopkins Hospital - крупный центр на 1000 коек, куда направляются пациенты как с восточного побережья так и со всего мира. Carol J. Johns стал директором клиники в 1961 г. и имел возможность изучить несколько групп пациентов. В эту статью включена компиляция данных следующих ранее опубликованных исследований:

• 118 пациентов из клинического исследования 1967 г. [19]
• 60 пациентов из первого исследования 1967 г. [32]
• 192 пациента из ряда с продолжительным легочным саркоидозом 1976 г. [33]
• 181 пациент с хроническим саркоидозом 1984 г. [37] [40]

Дополнительно в этот обзор включены некоторые случаи пациентов с мицетомами (32 пациента) [34] [43], кровохарканьем (53 пациента) [36] и нейросаркоидозом (33 пациента) [80] [81]. В других обзорах обсуждались случаи саркоидоза печени [55], кожи (неопубликованные наблюдения Hackett J, Johns CJ, Hambrick G), глаз [29] и миокардиальным саркоидозом [35].

3. Клинические проявления

Саркоидоз может происходить в любой этнической группе, но в Соединенных Штатах он встречается приблизительно 10 раз чаще и имеет тенденцию быть более серьезным у афро-американцев. Иногда наблюдается семейная группировка саркоидоза [9]. Болезнь наиболее часто воздействует на молодых взрослых в возрасте 20-30 лет, однако, все возрастные группы от детей до пожилых могут иметь саркоидоз.

Саркоидоз - мультисистемная болезнь и может воздействовать на любой орган. Легкие вовлекаются в более чем 90 % случаев. При внелегочных проявлениях наиболее обычно вовлекаются кожа, глаза и суставы. Вовлечение нервной и сердечно-сосудистой систем менее распространено, но может быть фатальным, их трудно диагностировать и лечить. Саркоидоз необходимо дифференцировать от туберкулеза, микобактериальных инфекций, отличных от туберкулеза (MOTT), гистоплазмоза и других грибковых болезней, аллегрического пневмонита, бериллиоза, эозинофильной гранулемы и лимфомы.

Пациенты с саркоидозом могут быть бессимптомны, и болезнь может проявляться только внутригрудной лимфаденопатией, обнаруженной на рентгенограмме легких. Кроме того, болезнь может проявляться постепенно усиливающимся кашлем, одышкой и хрипами. Кровохарканье может происходить у пациентов с запущенной эндобронхиальной болезнью или мицетомами. Пациенты с синдромом Лёфгрена [49] (полиартралгия, узловатая эритема и двусторонняя внутригрудная и часто правосторонняя паратрахеальная лимфаденопатия в сопровождении лихорадки), имеют острое начало заболевания и благоприятный прогноз, обычно с полной ремиссией.

Клинические ''стадии'' определяются внешним видом рентгенограммы: Стадия 0 - нормальная рентгенограмма; Стадия I - двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия; Стадия II - двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия с легочными инфильтратами; Стадия III - диффузные легочные инфильтраты без лимфаденопатии; Стадия IV - легочный фиброз. Так как развитие заболевания от Стадии I до других стадий наблюдается не всегда, термин ''стадии'' может вводить в заблуждение. От 60 до 80 % пациентов со Стадией 0 или Стадией 1 имеют спонтанную ремиссию [79], у пациентов со Стадией II и Стадия III спонтанная ремиссия происходит значительно реже.

4. Ряды пациентов с саркоидозом

Gumpel, 1967г. 118 пациентов [19]

Первое клиническое иследование болезни у пациентов с саркоидозом было опубликовано в 1967 г. [19] и включало 118 пациентов. Критерием включения в исследование был гистологически подтвержденный диагноз саркоидоза при биопсии или при положительном тесте Квейма и клинические проявления по крайней мере в 2 системах организма. Эти 118 пациентов регулярно посещали клинику. В исследование не включались пациенты, обнаруженные консультационной службой или частными практикующими врачами. Из 118 пациентов 92 % были чернокожими, 71 % были женщинами. 70 % пациентов имели начало болезни в возрасте 20-39 лет и только 12 % пациентов были младше 20 лет и 18 % старше 40 лет. В Таблице 1 показаны основные проявления саркоидоза, а в Таблице 2 - особенности при гистологическом подтверждении диагноза.

Johns и Ball, 1967г. 60 пациентов [32]

В это же время [19], были рассмотрены все случаи прогрессирующего легочного саркоидоза, случаи продолжительного (более 5 лет) использования кортикостероидов [32]. В этот ряд были включены 60 пациентов с постоянным ухудшением легочной функции. Как и в предыдущем ряде, 92 % пациентов, были чернокожими, 78 % были женщинами и 72 % имели начало болезни в возрасте 20-40 лет. Интервал между появлением признаков заболевания и началом лечения был меньше 6 месяцев для 50 % пациентов, менее 1 года для 65 % и более 1 года для 22 %. У всех, кроме 6 пациентов, лечение проводилось прежде всего из-за респираторных признаков. Рентгенографическая Стадия I (внутригрудная лимфаденопатия без инфильтратов) была у 4 пациентов, стадия II (внутригрудная лимаденопатия и легочные инфильтраты) у 33, Стадия III (только легочные инфильтраты) у 10 и Стадия IV (легочный фиброз) у 13 пациентов. Период лечения составил минимум 7 месяцев, в среднем 4 года (Таблица 3). 40 пациентов (67 %) наблюдались в течение более 2 лет (в Таблицы 3, 4 и 5 включены данные исследования 1976 г. [33]).

Для терапии наиболее часто использовался преднизон, с начальной дозировкой 40 милиграмм ежедневно. Терапия продолжалась минимум 3 месяца и у всех пациентов кроме 1 произошло улучшение. В Таблице 4 показана продолжительность терапии. У 11 пациентов (18 %) произошло улучшение и не было рецидива после прекращения терапии. У 30 пациентов (50 %) наблюдалось 1-4 рецидива, когда дозировка была менее 15 милиграмм преднизона ежедневно. Для 42 пациентов (68 %) потребовалась длительная терапия. Три пациента умерли.

Жизненная емкость легких увеличилась более чем на 500 мл у 35 пациентов (58 %) и по крайней мере на 300 мл у 47 пациентов (78 %). Диффузная способность увеличилась только у 19 из 42 пациентов (45 %) для которых были доступны адекватные данные. У 18 пациентов проводилось лечение по поводу хронического фиброза легкого. Осложнения при кортикостероидной терапии заключались в чрезмерном увеличении веса (30-50 фунтов) у 11 пациентов и психиатрических нарушениях у 4 пациентов. Мицетомы развились у 4 пациентов, один из которых умер вследствие развития эмпиемы после спонтанного пневмоторакса.

Потребность в длительной кортикостероидной терапии (более 5 лет) подтверждалась частыми рецидивами, когда дозировка стероидов уменьшалась или терапия прекращалась, с последующим ответом на дальнейшую терапию. В результате этого опыта, стероидная терапия у пациентов с прогрессирующим легочным саркоидозом часто продолжалась в течении многих лет.

Johns, 1976 г. - 192 пациента с легочным саркоидозом [33]

В ряде 1976 г. из 192 пациентов с легочным саркоидозом (включая случаи из раннего исследования [32]), 91 % пациентов были чернокожими, 72 % были женщинами. Как и в предыдущих исследованиях, возраст 72 % пациентов был 30-40 лет, 78 % пациентов наблюдались более 2.5 лет. 51% пациентов наблюдался в течение более 5 лет. В Таблицах 3 и 4 произведено сравнение периодов наблюдения и лечения ряда 1967 г. и ряда 1976 г. В последнем исследовании, рецидивы наблюдались у 102 (70 %) из 146 пациентов. У 44 пациентов (30 %), рецидива не было, улучшение сохранялось при прекращении приема преднизона. Из этих 44 пациентов, для 34 (77 %) терапия продолжалась менее 2.5 лет, в отличие от всей группы (192 пациента), где такого короткого периода было достаточно только для 43 %. Рецидивы наблюдались при попытке снижения дозировки преднизона ниже 15 милиграмм ежедневно или при прекращении терапии. Вследствие рецидивов, продолжительная терапия потребовалась для 38 % пациентов. Во всей группе, для 104 (54 %) потребовалось терапия продолжительностью более 2.5 лет, для 34 % по крайней мере 5 лет а для 11% лечение продолжалось более 10 лет (Таблица 4).

Существенное увеличение жизненной емкости легких (обычно 0.5-1.0 литра) наблюдалось у 135 (75 %) из 180 пациентов. Изменение жизненной емкости легких хорошо коррелировало с клиническими признаками болезни и рентгенографическими изменениями. Диффузная способность увеличилась только у 33 % пациентов. Клиническое улучшение и существенное увеличение жизненной емкости легких наблюдались у 83 % пациентов. Обратимые рецидивы происходили в течении 20 лет после снижения дозировки до 10 милиграмм преднизона (Случай 1). В таблице 5 приведены окончательные результаты лечения в группе 1967 г. и 1976 г. В большем ряде, у 34 % пациентов наблюдалось улучшение, у 3 % улучшение не наступило, 19 % было исключено из исследования и 7 % умерло. В ряде 1967 г. и 1976 г., жизненная емкость легких увеличилась у 75 % пациентов, но диффузная способность увеличилась только у 50 % из 42 пациентов в исследовании 1967 г. и у 33 % из 180 пациентов в исследовании 1976 г.

В обзоре 250 пациентов в течение 15-летнего периода наблюдения, в который было включено большинство пациентов рядов 1967 г. и 1976 г., наблюдалось 22 случая смерти, из них 18 непосредственно были связаны с саркоидозом [34]. В 13 случаях смерть была вызвана легочной недостаточностью, 2 случая вследствие аспергилломы и 1 из-за массивного кровохарканья.

У 145 из 192 пациентов были проведены детальные компьютеризированные тесты функции легких [33]. В Таблице 6 показана форсированная жизненная емкость (FVC) в начале исследования, в момент максимального улучшения и в отдаленный период. Они сгруппированы по признаку серьезного, умеренного и умеренного уменьшения FVC. В целом, наблюдалось улучшение легочной функции при терапии, иногда сопровождаемое развитием хронической болезни через некоторое время. Развитие хронической болезни можно объяснить рецидивами, вызванными неадекватной дозировкой или несоблюдением схемы терапии, склонности к инфекциям или постепенным прогрессом болезни. Инфекция, легочная гипертония, фиброз и периоды без терапии, также вносят вклад развитие хронической болезни. В Таблице 7 показано время от начала терапии до достижения набольшей жизненной емкости легких у 99 пациентов. Мы обращаем внимание на необходимость адекватной терапии в этот период.

Пациенты, имевшие спонтанную ремиссию без терапии, были выделены в отдельную группу, не включенную в настоящее исследование. В дальнейшем, в исследование включались только пациенты с хронической болезнью и неспособностью к спонтанной ремиссии. Бессимптомные пациенты или пациенты с минимальными проявлениями болезни, наиболее вероятно могли иметь спонтанную ремиссию. Короче говоря, прогноз саркоидоза был связан с серьезностью болезни и потребностью в длительной терапии. Длительные периоды лечения в этом исследовании, использовались, чтобы снизить дозировку или прекратить кортикостероидную терапию. Клиническое улучшение, совпадающее с периодом кортикостероидной терапии и наличие рецидивов когда терапия прекращалась, подтверждают выгоду кортикостероидной терапии для лечения симптоматического легочного саркоидоза.

Johns 1984 г. - 181 пациент с хроническим саркоидозом [37]

В исследовании [37] рассмотрен 181 пациент с хроническим симптоматическим саркоидозом в течение более 5 лет. В это исследование были включены пациенты с внелегочной болезнью. Предполагалось, что в исследовании будет рассмотрено равное количество белых и чернокожих пациентов. В исследование кроме пациентов клиники были включены пациенты из консультационной службы и из частной практики 4 клиницистов, специализирующихся на саркоидозе. Однако, из 181 пациента, были идентифицированы только 40 белых пациентов с хронической болезнью в течение по крайней мере 5 лет. Это говорит о том, что болезнь, сохраняющаяся в течение больше чем 5 лет, менее часта у белых, чем у чернокожих. Неофициальные клинические наблюдения показали, что среди чернокожих пациентов распространена более серьезная, обширная и продолжительная болезнь. В Таблице 8 показаны пол пациентов и расовый состав этой группы. Средняя продолжительность болезни была 14 лет. Наиболее обычным проявлением саркоидоза во всех группах была легочная болезнь, с частотой 88-92 % для обоих полов и расовых групп (Таблица 9). Гипотеза о расовых различиях вела к исследованиям паттернов вовлечения органов у различных рас. В Таблице 10 [37] показана зависимость FVC от расы пациентов. В отдаленный период, FVC менее 80 % от нормы была у 35 % пациентов всей группы, из них 63 % пациентов были белыми и только 27 % чернокожими. Напротив, отношение FEV1/FVC было меньше 0.65 у 16 % чернокожих пациентов и у 33 % белых пациентов, что предполагает тенденцию большей обструкции дыхательных путей у белых пациентов (Таблица 11). Курение и влияние факторов окружающей среды проанализировано не было. Внелегочная болезнь в этой группе обсуждена ниже.

Из 181 пациентов, 171 получали кортикостероиды. Серьезные побочные эффекты кортикостероидной терапии отсутствовали. Увеличение веса более чем на 20 фунтов произошло у 41 пациента (24 %), диабет у 8 %, асептический некроз шейки бедра и язвенная болезнь у 2 % и катаракта у 1 %. Всего произошли 62 осложнения у 53 пациентов. Поддерживающие дозы кортикостероидов менее 15 милиграмм преднизона в день и альтернативные иммуносуппрессивные препараты не использовались. Хлорохин или гидроксихлорохин использовались у 25 чернокожих пациентов с значительными поражениями кожи или слизистой. У некоторых пациентов использовался преднизолон, когда имелась существенная болезнь печени.

Исследования 1979 г. и 1988 г. мицетом (12 пациентов) [43] и кровохарканья (53 пациента) [31] [36] (Таблица 12, 13)

В исследовании 1979 г. было рассмотрено 12 пациентов с мицетомами [43]. Один пациент умер в течение исследования, 9 пациентов выжили: 3 в течение 10-14 лет, 3 в течение 5-7 лет и 3 в течение 3-4 лет. Одним из выводов этого исследования было то, что длительное выживание возможно, несмотря на наличие мицетом.

В 1988 г. проводился ретроспективный обзор кровохарканья при саркоидозе [36]. Обзор всех госпитализаций с 1960 по 1987 г. с использованием компьютерных историй болезни стационарных пациентов, позволил обнаружить 53 пациента с кровохарканьем и саркоидозом. Из них 51 был чернокожим и только 2 были белыми. 40 пациентов были женщинами и 13 мужчинами. 8 пациентов имели единственный эпизод кровохарканья и 41 имели постоянное кровохарканье. У 39 из 48 пациентов (для которых была доступна хорошая рентгенографическая информация), были обнаружены кистозно-фиброзные изменения. Наличие мицетом было подтверждено у 28 и мицетомы вероятно были еще у 4 пациентов. Саркоидоз был диагностирован в период от 3 до 33 лет до обнаружения мицетом. Средний период продолжительности кровохарканья был 15.5 лет. Средний интервал между первым и последним эпизодом кровохарканья был 9.3 года. Два пациента с мицетомами имели ранний эпизод кровохарканья, а затем ни одного случая в течение 16-18 лет, что показывает, что серьезное кровохарканье не всегда связано с мицетомами (Случай 3). Смерть от кровоизлияния произошла у 4 из 13 пациентов с массивным кровотечением, смерть вследствие дыхательной недостаточности у 3 пациентов. Результат в основном зависел от серьезности основной болезни легкого [28] [31].

Другие исследования

Другие исследования в клинике Johns Hopkins были направлены на специфические внелегочные проявления саркоидоза - вовлечение глаз [29], печени [55], невной системы [80] [81], кожи (Hackett J, Johns CJ, Hambrick G, неопубликованные наблюдения), гемоглобинопатию [22] и кардиологические проявления [35] [78]. Результаты этих исследований представлены ниже.

Таблица 1. Основные проявления саркоидоза (118 пациентов)

Таблица 2. Особенности саркоидоза при гистологическом подтверждении диагноза (118 пациентов)

Таблица 3. Течение саркоидоза

Таблица 4. Период лечения

Таблица 5. Результаты лечения

Таблица 6. Форсированная жизненная емкость (145 пациентов)

Таблица 7. Промежуток времени от начала терапии до достижения максимальной форсированной жизненной емкости (99 пациентов)

Таблица 8. Раса и пол при хроническом саркоидозе (> 5 лет)

Таблица 9. Распространенность легочной болезни при хроническом саркоидозе (162 из 181 пациентов)

Таблица 10. Форсированная жизненная емкость (FVC) в зависимости от расы пациентов

Таблица 11. FVC при хроническом саркоидозе

Таблица 12. Кровохарканье при саркоидозе

Таблица 13. Пациенты с мицетомами

5. Проблемы клинического контроля саркоидоза

Представленные ниже руководящие принципы основаны на клиническом опыте, полученном в вышеупомянутых исследованиях.

Диагноз

При отсутствии специфических тестов, саркоидоз часто остается диагнозом исключения, хотя типичная клиническая картина может указывать на диагноз. Важны три критерия: 1) совместимая клиническая картина, 2) исключение других гранулематозных болезней, 3) гистологические свидетельства наличия неказеозных гранулем или положительная реакция Квейма, если доступен надежный диагностический реактив. Другие гранулематозные болезни, которые нужно исключить, представлены Джеймсом [30]. Также должны быть рассмотрены микобактериальные инфекции, гистоплазмоз или другие микозы, бериллиоз и местные реакции на опухоли или лимфому.

Начальные исследования

Клиническая история, детальная профессиональная история, физикальная экспертиза и экспертиза глаз с помощью щелевой лампы - первые шаги при оценке пациента с предполагаемым саркоидозом. Должны быть проведены стандартные гематологические и химические тесты крови. Проводится кожная проба с туберкулином. Сравнение новых и старых рентгенограмм важно при оценке курса болезни. Должна быть выполнена спирометрия с измерением FVC и FEV1. Измерение газообмена и объема легких могут подтвердить наличие рестриктивных нарушений, но эти тесты не требуются, чтобы начать лечение.

Дополнительные лабораторные тесты

Обычные лабораторные тесты являются неспецифическими, но полезными индикаторами внелегочной болезни. Может быть обнаружено увеличение уровня щелочной фосфатазы при вовлечении печени, увеличение уровня креатинина при вовлечении почек и увеличение уровней кальция, связанное с гранулематозным воспалением и увеличением производства 1,25 дигидроксивитамина D2. Из гематологических нарушений, может быть обнаружена анемия, тромбоцитопения или лимфопения.

Компьютерная томография с высоким разрешением

Компьютерная томография с высоким разрешением (КТВР) обеспечивает большую детализацию повреждений легкого. На практике, использование компьютерной томографии (КТ) редко изменяет терапевтические решения и в настоящее время имеет тенденцию быть дополнительным исследованием. Кроме высокой цены исследования, пациент получает дополнительную дозу радиации. Хорошей рентгенограммы бывает достаточно, когда наблюдаются типичные нарушения. Когда желательно иметь более детальную картину анатомических изменений в легком, 4-5 снимков интересующих областей, могут дать дополнительную информацию без чрезмерного облучения пациента.

Гистологическое подтверждение диагноза

Клинические признаки, физикальная экспертиза и характер повреждений должны использоваться, чтобы выбрать участок для биопсии, который может быть достигнут наименее агрессивным способом. Поверхностные повреждения кожи и периферические лимфатические узлы имеют высокую чувствительность и легко достижимы. Трансбронхиальная биопсия легкого имеет чувствительность 60 % в стадии I болезни и 80 % в стадии II и III [66]. Биопсия на открытом легком или торакоскопия редко бывают необходимы.

С появлением гибкого бронхоскопа, биопсия печени редко используется при первичной постановке диагноза, потому что она неспецифична и более болезненна, чем трансбронхиальная биопсия [65]. Биопсии конъюнктивы, губы и слюнных желез иногда могут быть полезны. Если болезнь прогрессирует и пациент ухудшается, перед началом лечения необходимо гистологическое подтверждение. Если болезнь умеренна и возможна спонтанная ремиссия, например при бессимптомной двусторонней внутригрудной лимфаденопатии (синдром Лёфгрена), немедленное гистологическое подтверждение диагноза может не требоваться [86].

Материалы биопсии должны быть рассмотрены опытным патологом. Для саркоидоза характерны неказеозные гранулемы правильной формы с отрицательным окрашиванием для кислотостойких организмов и грибов. Активная болезнь может сопровождаться фибриноидным некрозом.

Патология

Frederic B. Askin, MD, Professor of Pathology, Director of Surgical Pathology, Johns Hopkins University and Hospital, суммировал особенности гистопатологии саркоидоза следующим образом: ''Характерная патологическая особенность саркоидоза - присутствие множественных эпителиоидных гранулем в различных органах. Эти гранулемы могут иметь разнообразные особенности в зависимости от вовлеченного участка''. Как отметил Sheffield [73], эпителиоидные гранулемы можно определить как ''компактное скопление зрелых мононуклеарных макрофагов, которое может сопровождаться или не сопровождаться разнообразными особенностями. Эти особенности могут включать гиалиновый фиброз, разнообразный внешний вид, прозрачные или преломляющие свет гигантские клетки и даже присутствие в центральных областях фибриноидного некроза. Хотя принято определять саркоидоз как ''ненекротическое гранулематозное воспаление'', небольшие области фибриноидного некроза могут быть обнаружены у многих пациентов с саркоидозом. При отсутствии существенного числа полиморфноядерных лейкоцитов, присутствие фибриноидного некроза не исключает диагноз саркоидоз''.

Гистологические ошибки

Изолированные гранулемы с атипичным расположением могут вводить в заблуждение. Таким образом, другие гранулематозные болезни должны быть рассмотрены и исключены. Лимфомы и опухоли могут быть ответствены за местные саркоидные реакции. Гранулемы, ассоциированные с лимфомой несколько раз вели к ошибочному диагнозу (например Случай 14). Атипичные признаки, ''похожие на саркоидоз'' могут приводить к ошибочному диагнозу и заканчиваться ненужной продолжительной терапий. Необходимы длительные клинические наблюдения и рассмотрение альтернативных диагнозов, когда клинические особенности болезни атипичны.

Полезность реакции Квейма

Тест Квейма-Зильцбаха выполняется с помощью внутрикожной инъекции препарата гомогенизированной селезенки или лимфатического узла пациента с саркоидозом. При биопсии участка кожи через 4-6 недель у большого процента пациентов обнаруживаются типичные саркоидные гранулемы, особенно у пациентов с повреждениями кожи или лимфаденопатией.

Реактив Квейма не получил одобрение FDA и не является широко достуным в связи с опасением возможности передачи инфекции, например вируса иммуннодефицита человека (ВИЧ) при проведении теста. Кожная проба была исследована L. E. Siltzbach [76] в Нью-Йорке и D. N. Mitchell [60] [61] в Лондоне и все еще используется в Mount Sinai Hospital in New York и в Лондоне, где исследования показали чувствительность и специфичность теста а используемый реактив Квейма был получен до широкого распространения ВИЧ в мире [83] [84]. Реактив Квейма был подготовлен по методу Chase [10] из селезенки пациента, описанного в Случае 15, и дает удовлетворительное совпадение с результатами, полученными при использовании материала Зильцбаха (Johns CJ, неопубликованные наблюдения).

Рис. 1

A) Характерное гранулематозное воспаление у пациента с легочным саркоидозом. В легком гранулемы обнаруживаются прежде всего в легочном интерстиции, хотя они могут присутствовать и в подслизистом слое дыхательных путей, в междольковых перегородках, вокруг сосудов и в плевре. Гранулемы четко разграничены со смежной тканью легкого. Увеличение х40.

B) При увеличении х250 видны повреждения в виде скопления мононуклеарных макрофагов и многоядерных гигантских клеток. Хотя видны отдельные лимфоциты, они не входят в компактную структуру гранулемы.

Рис. 2

A) Фибриноидый некроз в области гранулематозного воспаления в легком пациента с саркоидозом. Увеличение х100.

B) Центральная область фибриноидного некроза. Обратите внимание на отсутствие полиморфноядерных клеток в области некроза, их присутствие - редкая особенность саркоидоза. Увеличение х250.

Рис. 3 Случай 9.

A) Узловой (''альвеолярный'') саркоидоз. Дискретная область гранулематозного воспаления граничит с областью относительно нормальной паренхимы легкого. Увеличение х40.

B) Узелки состоят из гранулем без признаков некроза. Увеличение х160.

Рис. 4. Вовлечение скелетной мышцы.

A) Диффузные области гранулематозного воспаления внутри и вокруг скелетной мышцы. Увеличение х40.

B) Область гранулематозного воспаления при увеличении х100.

Рис. 5. Случай 19. Биопсия дельтавидной мышцы показала наличие гранулем.

A) Вид при увеличении х40

B) Вид одной из дискретных, ненекротических гранулем. Скелетная мышца была полностью заменена фиброзно-жировой тканью и гранулемами. Увеличение х160.

Роль измерения ангиотензинпревращающего фермента

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) производится эпителиоидными клетками гранулем, и таким образом, его уровни могут быть увеличены у пациентов с саркоидозом. Уровни АПФ также могут быть увеличины при других заболеваниях, включая диабет, силикоз, цирроз и аллегрический пневмонит, что в случае саркоидоза делает этот тест скорее подтверждающим чем диагностическим [11] [12]. Увеличение уровней АПФ часто связано с активной болезнью и обычно они уменьшаются при использовании кортикостероидов. Измерение уровня АПФ не является полезным при принятии решения о начале терапии, поскольку уровни АПФ не обязательно коррелируют с признаками болезни, функцией легкого или рентгенограммами и не помогает в определении отдаленного прогноза [85].

Полезность сцинтиграфии легких с галлием-67

Сцинтиграфия легких с галлием-67 является неспецифическим тестом, при котором радиоактивный изотоп накапливается в очаге любой воспалительной болезни. Отрицательный результат этого теста может подтверждать гипотезу наличия бездействующей болезни, не требующей терапии. Несколько исследований [56] [85] показали слабую корреляцию между результатами сцинтиграфии, клиническим курсом болезни и другими объективными данными, что делает этот тест ненужным при принятии решения о начале терапии.

Показания для бронхоскопии

Бронхоскопия используется для получениия образцов ткани легкого или слизистой дыхательных путей для гистологического подтверждения при первоначальной постановке диагноза. Поскольку лимфоцитоз обычен для саркоидоза, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) является полезным инструментом исследования, но результаты исследования БАЛ неспецифичны для саркоидоза [65]. Бронхоальвеолярный лаваж не является необходимой частью обычного исследования, кроме тех случаев, когда необходимо исключить или идентифицировать альтернативные диагнозы, такие как туберкулез, хроническая бериллиевая болезнь или гистиоцитоз X [85].

Показания для терапии

Немедленное начало лечения показано для симптоматической, быстропрогрессирующей болезни. Когда признаки отсутствуют или умеренны в период наблюдения от нескольких месяцев до 1- 2 лет, это указывает на естественное течение болезни. Многие исследователи считают, что у белых пациентов, болезнь может быть умеренной и, вероятно, разрешится спонтанно. Это происходит значительно менее часто у чернокожих пациентов. Частота спонтанных ремиссий без лечения достаточно высока, что указывает на важность оценки вероятного клинического течения болезни [21] [79]. Когда ремиссия происходит спонтанно, без лечения, последующий рецидив происходит редко. Вообще, чем более серьезны признаки болезни, тем меньше вероятность спонтанной ремиссии, больше потребность в терапии и более вероятно, что будет необходимо продолжительное лечение.

Изучение рентгенограмм за весь предшествующий период наблюдения, исследование функции легких, обзор клинической истории и физикальная экспертиза, обычно ясно указывают на клиничекий курс и серьезность болезни. При наличии признаков стабилизации или улучшения, без наличия признаков функциональных нарушений и усиления болезни, длительное наблюдение без лечения, вероятно, оправдано. Однако, при постепенном ухудшении рентгенограммы, даже при полном отсутствии или минимальных признаках ухудшения легочной функции, должна быть рассмотрена возможность начала кортикостероидной терапии. Это продемонстровано в Случае 2. С такой противоречивой ситуацией, где признаки отстают от прогресса болезни, наиболее часто сталкиваются у белых пациентов и редко у чернокожих. Как отметил DeRemee [13] [14], в ожидании, пока не развиваются признаки заболевания имеется риск, потому что, возможно, уже произошел необратимый фиброз.

Лечение

Системные стероиды

Кортикостероиды продемонстрировали существенное влияние как на симптоматические клинические проявления болезни, такие как кашель и одышка, так и на объективное улучшение рентгенограммы, легочной функции и других ненормальностей. Препараты класса преднизона остаются наиболее надежными средствами, дающие выгоды, превышающие отрицательные эффекты. Когда кортикостероиды используются без чрезмерно высоких дозировок и продолжительного использования, побочные эффекты редки. Главная трудность в лечении саркоидоза заключается в определении, для каких пациентов и какой продолжительности кортикостероидная терапия является необходимой.

Ингаляционные стероиды

Аналогично использованию при астме, ингаляционные стероиды были применены в нескольких исследованиях саркоидоза. Теоретически, ингаляционные кортикостероиды являются привлекательными, потому что препарат с известной эффективностью доставляется непосредственно в легкие. Кроме того, даже высокие дозы ингаляционных стероидов, имеют меньшее количество побочных эффектов, чем системные стероиды. Однако, маловероятно, что при ингаляции препарат лучше проникает в периферические отделы легких. Так как саркоидоз - системная болезнь, также возможно, что ингаляционные стероиды не будут иметь другого эффекта, кроме уменьшения индуцированной антигеном увеличенной реактивности дыхательных путей.

Selroos [70] и Alberts [3] сообщили о небольшой выгоде применения ингаляционных стероидов, которая, однако, не была подтверждена другими исследователями [47] [59] [59A] [68] [69]. Эти исследования были усложнены как включением в них пациентов с минимальной болезнью - тех, кто вероятно будет иметь спонтанную ремиссию, так и включением пациентов, получающих системные кортикостероиды, для кого дополнительное использование ингаляционных стероидов вряд ли будет иметь эффект. Для того, чтобы оценить какую роль, если таковая вообще имеется, ингаляционные кортикостероиды должны играть в лечении саркоидоза, необходимы дополнительные, тщательно разработанные клинические исследования.

Дозировка кортикостероидов

В Таблице 14 показан рекомендуемый подход к лечению, используемый в клинике Johns Hopkins и успешно применяемый для терапии симптоматического легочного саркоидоза. Ежедневная терапия рекомендуется для первоначального подавления воспаления. Начальные дозы выше чем 40 милиграмм преднизона ежедневно при легочном саркоидозе требуются редко. Офтальмологи, неврпатологи и нейрохирурги обычно начинают с более высоких доз (например, преднизон 60-100 милиграмм в день или метилпреднизолон внутривенно), из-за опасения серьезных повреждения глаз или нервной системы. Побочные эффекты применения высоких доз могут создавать серьезные проблемы. Очевидное преимущество низких доз - отсутствие серьезного синдрома Кушинга.

Рекомендуется уменьшение дозировки преднизона до 5 или 10 милиграмм ежедневно через 2-х-недельные интервалы, через дозировку 30, 25, 20 милиграмм ежедневно в течение первых 8 недель. Ответ на терапию обычно легко обнаруживается. Затем, используя поддерживающую дозировку 15 милиграмм ежедневно, рекомендуется закончить 8 месяцев лечения. Иногда бывает достаточно дозировки 5 или 10 милиграмм ежедневно. Использование 5 милиграммовых таблеток в течение терапии помогает избежать путаницы и облегчает снижение дозировки. Снижение дозировки обычно производится ежемесячно с шагом 2.5 милиграмма (1/2 таблетки). Преднизолон может использоваться при наличии серьезной болезни печени, когда есть проблемы с метаболизмом преднизона.

Популярной альтернативой ежедневному дозированию преднизона является терапия через день, позволяющая минимизировать побочные эффекты и подавление надпочечников.

Для большинства пациентов, суточная доза 10-15 милиграмм дает удовлетворительный клинический эффект при минимальных побочных эффектах.

Таблица 14. Обычная схема применения преднизона

Продолжительность терапии

Продолжительность терапии зависит от клинического ответа. Существенное улучшение может начинаться в пределах от недели до 10 дней и через 4-6 недель становится очевидным. Улучшение спирометрии и рентгенограммы обычно происходит параллельно. Увеличение жизненной емкости легких в большинстве случаев происходит медленнее и не является надежным признаком для изменения дозировки стероидов. Увеличение FVC более чем на 300 мл при улучшении рентгенограммы и уменьшении признаков заболевания является наиболее полезным признаком эффективности терапии.

Объективные свидетельства ответа на терапию необходимы, поскольку эйфория, произведенная быстрым действием кортикостероидов является субъективной и ненадежной. Суточные дозы 10-15 милиграмм преднизона в первые 8 месяцев терапии рекомендуется постепенно уменьшать с шагом 2.5-5 милиграмм (половина 5 милиграммовой таблетки ) в месяц, чтобы закончить терапию приблизительно за год. Документирование изменений рентгенограммы и спирометрии через 2, 6, 8 месяцев и в конце терапии полезны для оценки динамики. Рецидив или усиление болезни могут происходить при дозировке меньше 15 милиграмм ежедневно. Субъективное симптоматическое ухудшение должно быть подтверждено объективными исследованиями, если предполагается увеличение дозировки. Объективные исследования должны быть выполнены через 2 месяца после прекращения терапии, чтобы обнаружить возможный рецидив. Если ухудшение не произошло через 6 месяцев после прекращения терапии - рецидив маловероятен, но ежегодные исследования желательно производить в течение нескольких лет. Пациента нужно уведомить о необходимости войти в контакт с врачом, если возвращается кашель или одышка. При прогрессе заболевания, за период 1-3 года без лечения происходит развитие необратимых кистозно-фиброзных изменений.

Осложнения при терапии

Увеличение веса больше чем на 20 фунтов - наиболее частая проблема. Диабет происходит чаще у пациентов с существенной болезнью печени и у больных с семейной историей диабета. Может потребоваться использование инсулина. Развитие Кушингоида при терапии привело к более частому использованию метотрексата как средства, позволяющему уменьшить дозировку стероидов [7] [52] [53]. Остеопороз - признанная проблема длительной кортикостероидной терапии. У пожилых пациентов, особенно женщин, должны проводиться измерения плотности кости. Должно быть рассмотрено использование алендроната (Фосамакс) и дополнительное употребление кальция. Это не актуально для молодых пациентов с продолжительностью кортикостероидной терапии до года. Поскольку возможно подавление функции надпочечников, показано использование дополнительных доз кортикостероидов при стрессах, операциях и т.д. Медленное снижение дозировки кортикостероидов помогает восстановлению функции надпочечников. Иногда показаны специальные тесты с использованием адренокортикотропного гормона (АКТГ), чтобы исключить постоянное подавление надпочечников.

Контроль хронической легочной болезни

Недостаточная эффективность кортикостероидной терапии может быть следствием разнообразных обстоятельств: недостаточная дозировка или продолжительность терапии, необратимый фиброз, несоблюдение схемы или невосприимчивость к кортикостероидам. Когда результаты терапии неудовлетворительны, врач, вероятно, будет увеличивать дозировку стероидов или применять другие методики лечения. Однако, серьезная болезнь часто приводит к необратимым изменениям, особенно после длительного периода без лечения. Ухудшение или отсутствие улучшения может быть следствием необратимых изменений несмотря на противовоспалительную и иммуносупрессивную терапию. Другие факторы, такие как инфекция, легочная гипертония, легочное сердце или несоблюдение схемы терапии, вероятно, являются причиной отсутствия улучшения или ухудшения, если пациент находится на поддерживающей дозировке 10-15 милиграмм преднизона. Очень часто, увеличенние дозировки стероидов как ответ на усиление одышки, приводит к Кушингоиду. Принимая во внимание, что необратимые повреждения не могут быть изменены, использование оптимальных поддерживающих мер - антибиотиков, мочегонных средств, дополнительного кислорода может быть полезным.

Препараты, позволяющие снизить дозировку стероидов, такие как метотрексат, могут помочь уменьшить дозировку преднизона прежде всего из-за повышенной мотивации как пациента так и врача и надежды, основанной на применение новой терапии [7] [52] [53]. К данным некоторых исследований о роли других иммуносупрессивных средств, метотрексата, хлорамбуцила, азатиоприна и циклофосфамида нужно относиться с осторожностью. Возможно новые средства, более эффективные чем преднизон, будут найдены в будущем.

Дополнительные проблемы при лечении саркоидозом

При лечении легочного саркоидоза могут возникнуть разнообразные проблемы. Они включают обструктивную болезнь легкого, мицетомы, кровохарканье, эндобронхиальную болезнь, буллезную болезнь, пневмоторакс, плевральную болезнь, беременность, детский саркоидоз и туберкулез.

Обструктивная болезнь легкого

Саркоидоз - чаще всего болезнь рестриктивного типа, что является следствием не только альвеолярного и интерстициального вовлечения но и гиперреактивности дыхательных путей. Обструктивная болезнь более обычна для белых пациентов. Воспалительный процесс может создавать частичную непроходимость или искажение архитектуры бронхов с кистозно-фиброзными изменениями, бронхоэктазами или большими буллезными повреждениями. При эндобронхиальной болезни, воспаление дыхательных путей может вести к нарушениям рестриктивного типа, которые обнаруживаются при исследованиях функции легких. Кроме того, саркоидоз наблюдается у пациентов с астмой или при болезнях, связанных с курением. При саркоидозе необходимо прекратить курение и предотвратить воздействие выявленных аллергенов. Иногда бывают полезны бронхолитические средства, особенно, если на спирограмме имеется обратимый обструктивный компонент.

Мицетомы

Как было указано выше, мицетомы или грибковый шар часто развиваются у пациентов со значительными кистозно-фиброзным изменениями. Наиболее часто они вызываются Aspergillus fumigatus и часто бывают множественными. Воздушная тень создает внешний вид ''полумесяца '' на рентгенограмме. Спонтанное изменение размера и местоположения мицетом может происходить, когда части грибковых масс откашливаются из кистозных полостей (Случай 4). Противогрибковые средства, такие как амфотерицин, не могут проникать в грибковые массы и не решают проблему. Инвазивный аспергиллез не наблюдался даже при аутопсиях у наших пациентов, которые имели нормальный индекс лейкоцитов в отличие от онкологических пациентов, которые имеют нейтропению. Таким образом, ни у одного из наших пациентов амфотерицин не использовался. Наиболее частые осложнения мицетомы - хронический кашель и гнойная мокрота с бактериальной инфекцией, что имеет сходство с бронхоэктазами. Кровохарканье может создавать угрозу жизни (Случаи 6 и 8). Однако, иногда множественные мицетомы являются стабильными в течение многих лет без кровохарканья (Случай 3). Использование ежемесячной ротации антибиотиков, амоксициллина, триметоприма, тетрациклина или доксициклина и эритромицина, позволяет контролировать бактериальную инфекцию. Это может уменьшить вероятность кровохарканья, хотя управляемые исследования по этой теме не проводились. Цефалоспорины и хинолоны должны использоваться при более серьезных рекуррентных инфекциях.

Кровохарканье

Кровохарканье может быть массивным и фатальным (Случаи 6 и 8) и часто сопровождает мицетомы, с постоянной гнойной мокротой. Это происходит, когда грибковый шар в сопровождении бактериальной инфекции и гранулематозного воспаления, поражает легочные сосуды. Кровохарканье также может происходить при эндобронхиальной болезни в отсутствии мицетомы. Хирургическая резекция мицетомы выполнима при ограниченной легочной болезни, как и при туберкулезе, если кровохарканье является проблемой. Однако, при саркоидозе, мицетомы часто являются множественными и двусторонним. Кроме того, при саркоидозе, легкое не может расшириться, чтобы заполнить место, созданное резекцией. Операция в таких случаях - последнее средство. После резекии может образоваться бронхо-плевро-кожная фистула или эмпиема (Случай 6). Может потребоваться торакопластика. Частичное восстановление легочной функции возможно хирургическим путем. Разумное использование широкого спектра антибактериальных средств, кажется выгодным для уменьшении кровохарканья, мокроты и кашля. Использование вазографии и эмболизации легочной артерии дает временную выгоду, когда имеется серьезное кровотечение. Когда пациент поправляется после эпизода массивного кровохарканья, дальнейшее кровотечение не обязательно неизбежно. Один пациент (Случай 5) имел 8 эпизодов кровотечения и потретребовалось 31 единица упакованных эритроцитов в течение 3 месяцев, но с тех пор пациент прожил более 12 лет и имел беременность без массивного кровохарканья.

Эндобронхиальная болезнь

Эндобронхиальные гранулемы при саркоидозе могут производить нарушения обструктивного типа, которые обнаруживаются при исследованиях функции легких. Вовлечение бронхов может вести к ателектазу, особенно средней доли, или пневмонии. Такие нарушения часто отвечают на преднизон [33].

Буллезная болезнь

Большие буллы могут развиваться и увеличиваться, с компрессией легкого и ухудшением его функции (Случаи 5 и 7). Булла - позднее проявление саркоидоза и встречается у пациентов с диффузной болезнью легкого и фиброзом. Возможный механизм формирования буллы - обструкция дыхательных путей при перибронхиальной болезни с ''воздушными ловушками''. Пациенты с буллезной болезнью склонны к бронхо-легочной инфекции и выделению обильных количеств гнойной мокроты. Как и при мицетоме, антибиотики могут играть важную роль и быть полезны при ротационном применении. Использование буллэктомии кажется соблазнительным, но эта процедура - потенциально жизнеугрожающая. Один пациент (Случай 5) имел большое одиночное буллезное повреждение в течение более 12 лет и даже имел нормально закончившуюся беременность. Другой пациент (Случай 7) имел существенное улучшение при длительной терапии преднизоном.

Пневмоторакс

Спонтанный пневмоторакс может происходить при разрыве субплевральных пузырьков. Он может быть рекуррентным и требовать проведения плевродеза. Иногда, разрыв кисты, содержащей грибы может приводить к эмпиеме, которая может быть фатальна. Обычно, лечение пневмоторакса является симптоматическим.

Плевральная болезнь

Плевральные выпоты для саркоидоза нехарактерны. Однако, иногда, аутопсия показывает обширные гранулематозные плевральные повреждения без другой очевидной причины, кроме легочного саркоидоза [78] (Случай 6). Утолщение плевры является обычным при хронических воспалительных кистозно-фиброзных изменениях с мицетомами. В некоторых случаях, при аутопсии нелеченного саркоидоза, вовлечение плевры было обширным [50] [78].

Беременность

Основное правило может быть сформулировано следующим образом: ведите беременность, как если бы не имелось никакого саркоидоза и лечите саркоидоз, как если бы не было никакой беременности. Принимающие стероиды женщины имеют большую вероятность забеременнеть, чем не принимающие, и беременность может закончиться удовлетворительно, даже при существенной болезни легких (Случаи 4 и 5). У некоторых женщин может наблюдаться улучшение саркоидоза в течение беременности, так как собственное производство кортикостероидов увеличивается. Неразумно прекращать прием стероидов в течение беременности, поскольку внезапное уменьшение производства эндогенных кортикостероидов после родоразрешения может закончиться рецидивом. Рентгенограмма после сразу после родоразрешения и через 6-8 недель после родов позволяют определить, произошел ли рецидив или усиление болезни.

Детский саркоидоз

Хотя саркоидоз описан во всех возрастах, он наиболее часто наблюдается в доподростковом и подростковом возрасте. Также как и у взрослых, наблюдается вовлечение лимфатических узлов, легких, глаз, кожи, печени, селезенки и почек. Необходимо тщательно подбирать дозировку кортикостероидов, чтобы не возникли серьезные проблемы с ростом, поэтому необходимо рассмотреть возможность применения схемы приема через день.

Саркоидоз и туберкулез

Одина из гипотез этиологии саркоидоза - то, что это особая форма туберкулеза. Гранулемы - особенность, общая для этих двух болезней. Микобактерии туберкулеза не были обнаружены в тканях в большинстве случаев саркоидоза. Если они найдены, болезнь считается туберкулезом. Несколько исследований саркоидных тканей, использующих метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружили Mycobacterium tuberculosis. Другие исследования не подтвердили это. Существует возможность, что организмы без клеточной стенки (L-формы) ответствены за саркоидоз.

Из-за ослабления реакции на туберкулин, при саркоидозе часто подозревалась увеличенная восприимчивость к туберкулезу. Фактически, в течение многих лет мы обычно лечили саркоидоз кортикостероидами и изониазидом, в качестве профилактической терапии для чернокожих пациентов, которые, как считалось, более восприимчивы к туберкулезу, даже если кожная реакция на туберкулин была отрицательной. После того, как начинали появляться признаки токсического действия изониазида на печень, он применялся только при наличии положительной кожной пробы на туберкулин.

Небольшое число пациентов очевидно имело туберкулез до развития саркоидоза (Случай 4). О группе пациентов с туберкулезом и саркоидозом было сообщено Haroutunian [20]. В группе из 14 пациентов, у 5 саркоидоз развился после диагностирования активного туберкулеза. У 6 пациентов сначала начался саркоидоз, затем развился туберкулез. У 3 пациентов болезни сосуществовали. С уменьшением общей заболеваемости туберкулезом, такие случаи отмечаются нечасто.

Внелегочные проявления саркоидоза

Хотя саркоидоз наиболее часто вовлекает легкие, разнообразные внелегочные проявления делают лечение болезни более трудным. Поскольку внелегочные проявления происходят как необычные проявления сравнительно редкой болезни, редкий клиницист имеет большой опыт диагностирования и лечения внелегочного саркоидоза. Должно быть отмечено, что небольшие бессимптомные гранулемы, отмеченные в различных тканях (например в печени и мышцах) - проявление мультисистемности саркоидоза. Они не должны трактоваться как внелегочные проявления болезни, если не имеется очевидных клинических свидетельств саркоидоза. Исследование [37] [40] 181 пациента с хроническим саркоидозом и постоянной болезнью в течение более 5 лет, дало краткий обзор внелегочных проявлений болезни, с которыми можно столкнуться в клинической практике (Таблица 15). Паттерны болезни показаны в Таблице 16.

Наиболее обычным проявлением саркоидоза во всех группах была легочная болезнь, с заболеваемостью 88-92 % во всех расах. У отдельных пациентов болезнь проявлялась 2 или более внелегочными клиническими признаками. Вовлечение кожи, глаз, слизистой и хроническая болезнь более часто наблюдались у чернокожих пациентов, в то время как вовлечение сердца и гиперкальцемия наблюдались более часто у белых пациентов. Вовлечение костей, околоушных и слезных желез в этой группе пациентов наблюдались только у чернокожих. Внелегочная болезнь была более обычной у чернокожих пациентов (303 различных проявления у 141 пациента и 68 у 40 белых пациентов).

Анализ клинических паттернов болезни у мужчин и женщин был выполнен Wahid N и Johns CJ (неопубликованное исследование). Никаких существенные различий обнаружено не было, кроме большего числа женщин в исследовании - 125 (69 %). Объединение пациентов с вовлечением определенных органов в подгруппы, позволило устранить статистически существенные различия. Большинство пациентов имело соответствие между основной начальной особенностью болезни и проявлениями саркоидоза в отдаленный период. Новые ''неожиданные'' проявления были редки, хотя иногда они развивались позже, поле снижения дозировки преднизона. Соответствие признаков болезни в начальной и отдаленный период наблюдалось у 169 (93 %) пациентов, включая 73 (40 %), у которых новых проявлений не наблюдалось (Таблица 17). Однако, имелись исключения. Один пациент первоначально имел гиперкальцемию и гепатоспленомегалию, а впоследствии у него развились поражение нервной системы и аритмия после снижения дозировки стероидов, а позже наступила внезапная смерть после прекращения терапии (Случай 15).

Таблица 15. Вовлечение органов при хроническом саркоидозе

Таблица 16. Клинические паттерны хронического саркоидоза (181 пациент)

Таблица 17. Особенности раннего и позднего течения саркоидоза

Вовлечение суставов

Ранние проявления вовлечения суставов характерны для синдрома Лёфгрена [49]. При этом синдроме, когда внезапно развивается узловатая эритема, повреждения связаны с лихорадкой и серьезными болями в суставах ног и голеностопных суставах. Боль в пятке может быть значительной. Болезненный отек голеностопных суставов бывает похож на тромбофлебит. Узелки от отека могут мигрировать к различным областям, оставляя за собой области пониженной пигментации. Биопсия повреждений кожи обычно показывает неспецифический васкулит без гранулем, но иногда неожиданно бывают обнаружены характерные неказеозные гранулемы. Рентгенограмма легких показывает типичную двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, часто с вовлечением паратрахеальных узлов. Как правило, в этих случаях используются нестероидные противовоспалительные средства и постельный режим, иногда может потребоваться короткий курс кортикостероидов с низкой дозировкой. Ответ на стероиды обычно хороший. Начальные дозы преднизона составляют 30-40 милиграмм ежедневно, с уменьшением на 5 милиграмм за 2 недели. Скорость снижения дозировки может быть уменьшена, если симптомы появляются вновь. 2- 3 месяцев лечения обычно бывает достаточно. Прогноз благоприятен. Другие причины этого синдрома включают стрептококковые инфекции, туберкулез и грибковые болезни, например гистоплазмоз.

В исследовании Gumpel [19], болезнь суставов была обнаружена у 29 из 118 пациентов (24.6 %), но только 13 имели узловатую эритему. Позже, неспецифическая хроническая болезнь суставов наблюдалась у 16 пациентов (13.5 %). Болезнь чаще всего поражала коленные, локтевые, плечевые и голеностопные суставы. Иногда происходило хроническое поражение суставов рук и ног, включая эрозии или кистозные изменения кости, часто с прилежащими кожными гранулематозными узелками и веретенообразными повреждениями фаланг. Обширные повреждения в виде масс иногда отмечаются в пястно-фалангеальных областях (Случай 13). Рентгенограмма кисти показывает повреждения, которые могут полностью исчезнуть после использования низких доз преднизона - 10 милиграмм ежедневно в течение нескольких лет (Случай 10). Другой пациент с хроническим саркоидозом имел поразительный регресс таких повреждений после 2 месчного курса хлорохина - 500 милиграмм через день.

Миокардиальный саркоидоз

43 пациента [35] с миокардиальным саркоидозом были идентифицированы в исследовании 1991 г. в Johns Hopkins Hospital, в которое были включены все отчеты об аутопсиях с 1889 г. до 1991 г, рассмотренные в работе Silverman [78]. Другие пациенты были идентифицированы благодаря поиску в компьютерных историях болезни стационарных пациентов с 1960 г. до 1991 г. и анализе 600 эндомиокардиальных биопсий, выполненных с 1983 г. до 1991 г. при кардиомиопатии, когда подозревался саркоидоз. Пациенты с легочным сердцем - вторичным проявлением болезни легкого и пациенты с кардиомиопатией без свидетельств саркоидоза были исключены из исследования. Группа из 43 пациентов включала 23 мужчины и 20 женщин, 33 чернокожих и 10 белых. У 13 пациентов первоначальный диагноз был поставлен при аутопсии, что несомненно искажает данные о смертности. Пациенты часто имели больше чем одно проявление миокардиального саркоидоза (Таблица 18). Кардиомиопатия была отмечена у 21 пациента (49 %) при смертности 62 %. Обмороки были отмечены у 14 пациентов (33 %) и блокады сердца у 13, тахиаритмия у 12, регургитация крови при недостаточности митрального клапана у 6 и болезнь перикарда у 3 пациентов.

Кортикостероиды использовались для лечения 27 пациентов. У 2 пациентов были установлены временные кардиостимуляторы, 2 пациента имели постоянные кардиостимуляторы. У 4 пациентов был установлен автоматический имплантируемый дефибриллятор. 21 пациент (49 %) умер, из них в 14 случаях, вследствие саркоидоза. 7 пациентов имели миокардиальный саркоидоз, диагностированный при аутопсии, но пациенты умерли от других причин. 7 пациентов с тахиаритмией умерли внезапно. У 2 других была легочному эмболия.

Две молодые чернокожие женщины, никогда не получавшие кортикостероиды, в возрасте 20 и 28 лет, умерли вследствие послеродовой кардиомиопатии, диагностированной только после аутопсии. Важность предположения диагноза саркоидоз у молодых чернокожих женщин является очевидной.

У чернокожего спортсмена с обморками и желудочковой тахиаритмией (Случай 16), было отмечено увеличение цервикальных лимфатических узлов и при биопсии был установлен диагноз саркоидоз. После терапии, аритмия не наблюдалась в течение 16 месяцев.

Важными средствами в случае миокардиального саркоидоза являются кортикостероиды, кардиостимулятор, автоматический имплантируемый дефибриллятор и антиаритмические средства, например амиодарон. Дозировка преднизона должна начинаться с 40-60 милиграмм ежедневно, постепенно снижаясь до 10-15 милиграмм ежедневно в течение многих месяцев или лет. Чрезмерно высоких доз кортикостероидов нужно избегать. К сожалению, некоторые пациенты могут иметь застойную прогрессирующую сердечную недостаточность с кардиомиопатией, несмотря на длительное лечение преднизоном [35].

Таблица 18. Кардиологические проявления саркоидоза (43 пациента)

Вовлечение глаз

В группе из 181 пациента с хроническим саркоидозом [37], Jabs и Johns [29] исследовали 47 пациентов (26 %) с вовлечением глаз; все кроме 3 были чернокожими и 32 (68 %) были женщинами. Увеит был обнаружен у 35 пациентов, из них только у 3 при постановке диагноза. 15 пациентов имели единственный эпизод острого увеита, без повторения. Задний увеит был отмечен у 13 пациентов и был связан с передним увеитом всего у 2 пациентов. Глаукома была обнаружена у 12 пациентов, и, как мы считаем, у 11 из них была следствием заднего увеита. Эта вторичная глаукома закончилась серьезным ухудшением зрения у 8 из 11 пациентов. Ответ на лечение глаукомы и результат операции были плохими. Катаракты были обнаружены у 8 пациентов, 7 из которых имели увеит. Вовлечение слезных желез было отмечено у 13 пациентов, конъюнктивальные узелки у 8, узелки на веке у 5 и вовлечение зрительного нерва у 1 пациента. Также наблюдался кератоконъюнктивит с синдромом сухого глаза; успешно применялись искусственные слезы.

Вовлечение глаз у большинства пациентов с хроническим саркоидозом проявлялись рано в течение болезни и большинство пациентов уже имели повреждения глаз при первоначальной постановке диагноза. Возможно, продолжительное использование кортикостероидов могло бы быть выгодным для пациентов, которые имеют серьезное ухудшение зрения. Местное применение капель и мазей часто дает удовлетворительный результат, но задний увеит требует испоьзования системных стероидов. Из-за повторных повреждений сетчатки, 63-летний инженер из Пакистана, получавший лечение более 15 лет, все еще требует поддерживающих доз преднизона 15 милиграмм ежедневно.

Волечение кожи

Кожные проявления саркоидоза могут быть разделены на 2 категории: 1) узловатая эритема 2) другие хронические кожные проявления, включая папулы, узелки и бляшки и подкожную индурацию. При биопсии узловатой эритемы, гранулемы обычно не обнаруживаются, чаще наблюдается неспецифическое воспаление и иногда васкулит. Повреждения быстро исчезают при использовании небольших доз преднизона или нестероидных противовоспалительных средств. Саркоидоз с подобным острым началом имеет благоприятный прогноз, с высокой вероятностью спонтанной ремиссии. Иногда наблюдается хроническая узловатая эритема с панникулитом, однако скорее всего она имеет отличную от саркоидоза причину.

Папулы, узелки и бляшки связаны с хроническим, но не обязательно серьезным саркоидозом. При биопсии обычно обнаруживают классические неказеозные гранулемы с гигантскими клетками. Повреждения имеют тенденцию быть персистирующими и обширными. Косметические аспекты этих повреждений вызывают основное беспокойство у пациентов. Повреждения обычно располагаются на лице, вокруг углов глаз, носа, рта, на щеках, шее, ниже линии волос. Часто наблюдаются повреждения на конечностях. Обычно наблюдаются сухие, чешуйчатые повреждения вокруг локтей и коленей. Подкожные инфильтраты могут иметь прилегающие области уменьшенной пигментации. Иногда в таких областях располагается эритема и наблюдается повышенная температура (Случай 19). Иногда наблюдаются очаговые инфильтраты кожи головы с прилежащими областями алопеции.

В неопубликованном обзоре 1975 г. J. P. Hackett и G. W. Hambrick обнаружили, что из 484 пациентов с гистологически подтвержденным саркоидозом, 120 имели кожные проявления. 39 имели типичные повреждения в виде узловатой эритемы и у 81 в повреждениях кожи были обнаружены гранулемы. Они произошли у 99 чернокожих пациентов, 20 белых и у 1 индейца, из них 95 женщин и 25 мужчин. Возраст пациентов: 25 пациентов - до 20 лет, 51 пациент - 21-30 лет, 23 пациента - 31-40 лет, 12 пациентов - более 40 лет. Дополнительно, при поражениях кожи вовлекались ВГЛУ у 95 пациентов, периферические лимфатические узлы у 44, легкие у 53, печень у 46, глаза у 35, слизистая у 26 (у 15 придаточные пазухи носа), суставы у 16, селезенка у 16, околоушные железы у 13, нервная система у 5, слезные железы у 4, аритмия у 3, почки у 3 с почечными камнями у 1, кости у 2 пациентов и 1 пациент имел вовлечение мышц. Триада, состящая из гранулематозного синусита, повреждения слизистой носа, повреждения гортани и кожных бляшек вокруг глаз, носа и рта - обычный паттерн болезни.

Повреждения гортани приводят к хрипоте и могут вызвать обструкцию, требующую трахеостомии. Инфильтативные повреждения кожи часто отвечали на хлорохин. Терапия продолжалась в течение 6 месяцев, с 6 месячным перерывом, чтобы избежать возможного повреждения глаз. Часто требуются повторные курсы хлорохина. Повреждения кожи улучшались при использовании хлорохина у 15 из 18 пациентов. 11 из 18 пациентов улучшились при использовании системных стероидов, 3 из 5 пациентов имели улучшение при местном применении стероидов. Преднизон использовался у 32 пациентов, обычно из-за вовлечения других органов, с общим улучшением у 22 и улучшением повреждений кожи у 12 пациентов. Часто преднизон и хлорохин использовались вместе с хорошим результатом. Гидроксихлорохин может быть заменен на хлорохин, но может быть менее эффективен.

Вовлечение печени

Вовлечение печени при саркоидозе происходит приблизительно у 25 % пациентов. Проявления могут быть от бессимптомного, умеренного увеличения печени с умеренными нарушениями функции печени, до цирроза с портальной гипертонией и эзофагеальным варикозом. При раннем саркоидозе, гранулемы могут обнаруживаться в 75 % биопсий печени. Такие гранулемы неспецифичны, но могут подтверждать диагноз при типичных клинических признаках.

В 1970 г. Maddrey [55] исследовал 20 пациентов, у которых были обнаружены существенные ненормальности функции печени с клиническими признаками саркоидоза. Пациенты были разделены на 4 группы. В группу I были включены пациенты с гранулемами, обнаруженными при биопсии печени, которая была сделана для подтверждения диагноза саркоидоз. Ни один из этих пациентов не был включен в ряд 1970 г, потому что они не имели существенной болезни печени. В группу II попали пациенты с гепатомегалией или спленомегалией с умеренным нарушением функции печени, но без признаков недостаточности печени или портальной гипертонии. В эту категорию попали 11 пациентов. Увеличение печени (2-6 см ниже правого подреберья) было отмечено у 10 из этих пациентов. 7 пациентов имели увеличение селезенки. 7 пациентов имели лихорадку, 5 имели уменьшение веса более чем на 10 фунтов. Умеренное увеличение уровней щелочной фосфатазы было отмечено у 6 из этих пациентов, 5 имели небольшое увеличение уровней серологической глютаминовой оксалоацетиновой трансаминазы (SGOT).

В группу III были включены 5 пациентов с существенным клиническим признаками гепатоцеллюлярной болезни с или без портальной гипертонии. Все они имели гепатомегалию (5-12 см ниже правого подреберья), 3 имели спленомегалию (8-12 см ниже левого подреберья). Все имели фокальные гепатоцеллюлярые повреждения и неспецифическое воспаление, септальные рубцы с различной степенью цирроза. Эти пациенты имели желтуху и нарушения функции печени как преобладающие клинические проявления саркоидоза.

В группу IV были включены 4 пациента с портальной гипертонией с давлением 17-34 mmHg и существенной болезнью печени. Свидетельства портальной гипертонии были значительно серьезнее наблюдаемых ненормальностей функции печени. Состояние одного пациента значительно улучшилось после спленэктомии, портальная гипертония уменьшилось с 25 mmHg до нормы. Механизм портальной гипертонии изучен плохо. Одно из объяснений - обструкция венозного потока гранулемами и связанным с ними воспалением. Определенный результат могут дать небольшие артерио-венозные шунты, увеличивающие портальный поток.

У пациентов со стадией II и III болезни, кортикостероидная терапия имеет наибольший эффект. Признаки саркоидоза в виде лихорадки и потери веса с существенным увеличением уровней щелочной фосфатазы наблюдаются наиболее часто. Небольшие поддерживающие дозы преднизона 5-15 милиграмм ежедневно позволяют контролировать болезнь, однако после прекращения приема преднизона может возникнуть рецидив (Случай 18). Если болезнь прогрессирует к внутрипеченочной билиарной обструкции, желтухе или портальной гипертонии, возможно, произошло необратимое повреждение и может быть достигнуто только небольшое улучшение.

У чернокожей женщины в Группе III (Случай 5) в группе пациентов с болезнью печени, описанных Maddrey [55], кортикостероиды не использовались из-за диабета и недостаточности клинических признаков. Экспертиза показала 20 см увеличение печени в возрасте 37 лет. За следующие 22 года, болезнь печени постепенно прогрессировала, с постоянной желтухой, увеличением околоушных желез, спленомегалией, гиперспленизмом, портальной гипертонией и асцитом. Пациент умер вследствие эзофагеального варикоза и печеночной комы. Возможно, решение не использовать преднизон было ошибочным. При диабете, часто наблюдаемом при саркоидозе печени, может быть использован инсулин (Случай 12). Такие пациенты имели выгоду при продолжительной поддерживающей терапии преднизоном. Два чернокожих пациента, 35-летняя женщина (Случай 18) и 44-летний мужчина, имели существенную потерю веса 35 и 80 фунтов соответственно, и значительное увеличение уровней щелочной фосфатазы. Оба пациента имели выгоду при лечении преднизоном.

Нейросаркоидоз

В обзоре Stern [80] [81] из 649 стационарных пациентов клиники Johns Hopkins в период с 1975 по 1980 г, нейросаркоидоз был обнаружен у 33 пациентов (5.1 %). Из них, 16 (48 %) имели неврологические проявления болезни. Черепная невропатия - наиболее частое проявление саркоидоза, была обнаружена у 24 пациентов. Из них 16 имели лицевой паралич (паралич Белла), который был двусторонним у 6 пациентов. Другие проявления: асептический менингит (6 пациентов), гидроцефалия (3 пациента), паренхиматозная болезнь нервной системы (7 пациентов, из них 5 гипоталамус), периферическая невропатия (2 пациента) и миопатия (4 пациента). Средний возраст при постановке диагноза был 33 года (диапазон - 20-63 лет). Среди пациентов было 64 % женщин и 85 % чернокожих. Более чем одно проявление болезни наблюдалось у 30 % пациентов. Другие системные проявления саркоидоза наблюдались у 97 %, но 1 пациент имел только синдром конского хвоста (cauda equina) и положительный результат теста Квейма. МРТ показала увеличение поглощение гадолиния, особенно в базальных мозговых оболочках, гипоталамусе и конском хвосте. Клинический результат был благоприятен у 27 из 33 пациентов. Паралич Белла может исчезать спонтанно, а также отвечает на преднизон. 25 пациентов находились на дозировке до 100 милиграмм преднизона ежедневно, с хорошим ответом у 19 из 21 пациентов, для которых имелись адеквантные данные. 4 пациента имели хороший исход без лечения. Дополнительно, 41 пациент с подтвержденным саркоидозом (6.7 %) были оценены на возможный нейросаркоидоз, результаты оказались неопределенными и они не были включены в исследование.

Наиболее озадачивающая проблема, с которой сталкиваются при нейросаркоидозе - наличие изолированной неврологической болезни без других системных особенностей саркоидоза, что часто приводит к сомнениям относительно диагностирования этой обычно мультисистемной болезни. Иногда наблюдаются изолированные повреждения спинного мозга. Иногда биопсия конъюнктивы или слюнной железы подтвеждает наличие мультисистемной болезни, хотя другие более обычные диагностические тесты не были успешными. Может быть полезен обзор всех доступных рентгенограмм и результаты трансбронхиальной биопсии. Гематоэнцефалический барьер обычно бывает нарушен, когда присутствует активное воспаление. Не ясно, требует ли нейросаркоидоз предельно высоких доз кортикостероидов, хотя они используются наиболее часто.

Пульс-терапия сверхвысокими дозами метилпреднизолона 0.5-1 милиграмм/кг часто не дает объективного улучшения. Продолжительное лечение высокими дозами кортикостероидов может привести к серьезному Кушингоиду. Отсутствие ответа на кортикостероидную терапию должно поднять вопрос о правильности постановки диагноза. Недавние сообщения [72] [72B] указывают на полезность использования хлорохина при нейросаркоидозе.

Экспериментальные исследования позитронно-эмиссионной томографии, с использованием 18 флюородеоксиглюкозы, могут быть полезны при определении участков для проведения биопсии [46] [56]. Необходимы тщательные исследования, чтобы определить полноценность, чувствительность и специфичность этого метода для диагностирования саркоидоза [46].

Вовлечение кости

Наиболее обычными повреждениями при саркоидозе является поражение фаланг на руках и иногда на ногах. Они обычно сопровождаются изменениями прилежащих участков кожи. При отсутствии видимых повреждений, проведение рентгенограммы вряд ли оправдано. У чернокожей женщины (Случай 10) которую мы наблюдали в течение 18 лет, после курса преднизона с дозой 10 милиграмм ежедневно и 6-месячных курсов хлорохина, литические повреждения исчезли. Обширные повреждения кожи и слизистой оболочки гортани, пазух и легких потребовали длительной терапии. 15 лет назад, когда прием преднизона был прекращен, развилась боль в конечностях и лихорадка. После возобновления приема преднизона боль и лихорадка исчезли.

Иногда идентифицированные литические повреждения позвоночника отвечают на применение преднизона. В таких случаях часто подозревается опухоль, но гранулематозные изменения, обнаруженные при биопсии, без свидетельств инфекции, могут предполагать саркоидоз как вероятный диагноз. Изменения в кости, обнаруженные на МРТ, могут быть отмечены у пациентов с саркоидозом и может подозреваться метастатическая опухоль. Эти ненормальности могут иметь регресс при применении кортикостероидов; в дальнейшем МРТ улучшается. Это предполагает обратимые гранулематозные изменения. Такой случай недавно произошел у 2 пациентов, обратившихся для консультации в нашу клинику. Понимание такой возможности может помочь уменьшить неуместное беспокойство относительно опухоли, когда саркоидоз - разумный диагноз.

Вовлечение мышц

Гранулематозные изменения в мышцах, как часть мультисистемной болезни, вероятно происходят намного более часто, чем предполагается. Иногда биопсия мышцы обеспечивает гистологическую поддержку диагноза (см. фото 4). Клинически, вовлечение мышцы проявляется болью, слабостью и увеличением уровней креатининфосфокиназы или альдолазы. Иногда наблюдаются поражения кожи, с индурацией и подкожной инфильтрацией, простирающейся в ткань мышцы. В таких областях часто наблюдается эритема и увеличение температуры (случай 19); этот пациент похож на случай, описанный Zisman [90]. Биопсия показала серьезное повреждение мышечных волокон (см. фото 5), ответившие на терапию преднизоном и хлорохином. Однако через 2 года возник рецидив, что потребовало продолжения терапии, которая продолжается до настоящего времени.

Длительная кортикостероидная терапия с высокой дозировкой сама может производить существенную миопатию и может создать диагностическую и терапевтическую дилемму. Психологическая зависимость пациента от преднизона может сдерживать уменьшение дозировки. Необходимо убеждать пациента о необходимости постоянного снижения и, в конечном итоге, прекращении стероидной терапии, так как это приведет к восстановлению силы мышц, тем более, что саркоидоз менее вероятно является причиной мышечной слабости, чем высокие дозы кортикостероидов.

Вовлечение придаточных пазух и слизистой носа

Гранулематозные повреждения слизистой могут сопровождать обширные поражения кожи при саркоидозе и быть связаны с хроническим течением болезни. Повреждения могут быть идентифицированы с помощью биопсии слизистой. Основной жалобой является постоянная двусторонняя обструкция носового дыхания. При этом нормальный дренаж пазух затруднен, что приводит к острому или хроническому синуситу. Необходимо разумное использование антибиотиков. Часто используется ингаляция кортикостероидов, но терапия хлорохином или гидроксихлорохином в этом случае более эффективна. Небольшие дозы преднизона могут добавляться к противомалярийным средствам. 6-месячные курсы хлорохина с 6-месячным перерывом, чтобы избежать поражения глаз, обеспечивают удовлетворительный результат (Случай 10). Повреждения слизистой гортани могут приводить к хрипоте и даже затруднению дыхания. Иногда требуется трахеостомия.

Почки

Вовлечение почек может приводить к диффузному интерстициальному нефриту, часто без формирования гранулем. В некоторых случаях наблюдался нефротический синдром. В терминальной стадии почечной недостаточности может требоваться диализ или трансплантация почки. Гранулемы могут быть идентифицированы с помощью УЗИ или КТ и подтверждены при биопсии. Они могут быть отзывчивы к лечению преднизоном без существенного ухудшения функции почек.

Иногда, во время резекции почечноклеточной карциномы, были обнаружены гранулематозные реакции в лимфатических узлах. Хотя местные саркоидные реакции могут происходить в лимфатических узлах, дренирующих опухоль, должно быть рассмотрено их возможное сосуществование.

При саркоидозе часто происходит гиперкальциурия, которая может вести к нефрокальцинозу или почечным камням. Хирургическое удаление камней потребовалось 2 из наших пациентов. Наличие камней в почках может предполагать диагноз саркоидоза. Использование фосфатов может помочь предотвратить дальнейшее формирование камней. Также может наблюдаться обширный легочный кальциноз. Использование преднизона полностью устраняет патологию метаболизма кальция.

Гиперкальциемия

Известно, что эпителиоидные клетки саркоидных гранулем могут производить 1,25 дигидроксивитамин D2 или кальцитриол. Увеличение реабсорбции кальция может происходить в кишечнике, что приводит к гиперкальциемии. Гиперкальциурия наблюдается более часто чем гиперкальциемия. Воздействие солнечного света или употребление витамина D может усиливать гиперкальциемию и приводить к анорексии, тошноте и рвоте. Другие возможные причины гиперкальциемии (болезнь паращитовидной железы или злокачественных опухоль) также должны быть рассмотрены.

Симптоматическая или существенная гиперкальциемия может быть полностью устранена низкими дозами преднизона. Увеличение употребление жидкости и мочегонные средства также полезны. В этом случае может быть эффективнен хлорохин [1], но чаще используется преднизон.

Мы наблюдали существенную гиперкальциемию у 2 пациентов со спленомегалией. У первого пациента, истинным диагнозом была лимфома (Случай 14). В другом случае (Случай 15), у 42-летнего белого пациента с гепатоспленомегалией после элективной спленэктомии были обнаружены высокие уровни витамина D. После этого развилась гиперкальциемия и потребовалось применение преднизона, чтобы контролировать различные проявления саркоидоза, включая аритмию и вовлечение нервной системы. Другой пациент, 12-летняя белая девочка (Случай 13) со спленомегалией, гиперкальциемией, внутригрудной лимфаденопатией и тромбоцитопенией, нуждалась в спленэктомии. Биопсия селезенки показала изменения, характерные для саркоидоза. Для контролирования болезни потребовались низкие дозы преднизона.

Гематологические проявления

Гематологические проявления - редкие проявления саркоидоза, хотя спленомегалия наблюдается приблизительно у 10 % пациентов. Спленомегалия часто связана с лейкопенией и тромбоцитопенией. Это состояние может сохраниться в течение многих лет без клинических проявлений. Гематологические проявления саркоидоза включают умеренную анемию, которая обычно сопутствует хроническому течению болезни. Лимфопения - наиболее обычное проявление болезни, является следствием увеличения числа T-клеток на участках гранулематозного воспаления.

Тромбоцитопеническую или идиопатическую пурпуру, с серьезным кровотечением, иногда связывают с саркоидозом. 5 таких случаев были замечены у наших пациентов. Один случай произошел у чернокожего мужчины с серповидно-клеточной анемией. Он имел значительную лимфаденопатию, повреждения кожи и слизистой гортани, что в конечном счете потребовало трахеостомии. Два других случая произошли у белых девочек 12 и 15 лет; у обеих была проведена успешная спленэктомия. В одном случае потребовалось применение преднизона из-за начавшийся гиперкальцемии (Случай 13). Для всех пациентов требовались низкие поддерживающие дозы преднизона. У 1 пациента был рецидив тромбоцитопенической пурпуры и потребовалось продолжение кортикостероидной терапии (Случай 12). Такие необычные проявления редки и их связь с саркоидозом остается неясной.

Изучение гемоглобинопатии у пациентов в Johns Hopkins Hospital было проведено Hirschman и Johns в 1965 г. [22]. Из 106 чернокожих пациентов, исследования электрофореза гемоглобина были выполнены у 88 пациентов. Из 18 пациентов с аномальным уровнем гемоглобина, 14 имели серповидно-клеточный признак и 1 имел серповидно-клеточную анемию. Два пациента с серповидно-клеточным признаком были кузенами, но других семейных случаев отмечено не было. Заболеваемость составила 17 %, что значительно выше средней в этой же самой клинике, где у 7.2 % из 500 пациентов и у 7.0 % из 1000 пациентов акушерского отделения была обнаружена подобная патология. Возможно, такая разница объясняется различным расовым составом групп. Известны другие случаи сочетания серповидно-клеточной анемии и саркоидоза, но их связь остается неясной.

Редко, гранулематозные инфильтраты в костном мозге могут быть обнаружены при биопсии. Следовательно, биопсия костного мозга может обеспечивать гистологическую поддержку диагноза. Вероятно, этот пример мультисистемности саркоидоза. Такие изменения могут объяснять поражения кости, обнаруженные с помощью МРТ.

Вторичная полицитемия может быть вызвана гипоксией при серьезной болезни легкого. Сообщалось о гемолитической анемии.

Иногда саркоидоз можно спутать с лимфомой. Несколько таких пациентов были идентифицированы в нашем исследовании. В других случаях остается неуверенность относительно правильности поставленного диагноза. Белая женщина, наблюдаемая C. L. Conley, MD, имела сочетание лимфомы и саркоидоза (Случай 14). Болезнь проявилась в возрасте 59 лет гиперспленизмом, умеренной лейкопенией и тромбоцитопенией, впервые отмеченной в возрасте 45 лет и постоянной спленомегалией. Гиперкальцемия развилась, когда пациент в возрасте 61 года переехал в жить в штат Флорида и подвергался интенсивному воздействию солнечного света. Спленэктомия 3 месяцами позже показала лимфому и неказеозные гранулемы в селезенке. Вес селезенки составил 2,000 г. После проведения спленэктомии в возрасте 62 лет, она хорошо себя чувствует в возрасте 76 лет.

Развитие разнообразных миелопролиферативных болезней связывалось с саркоидозом, хотя их причинная связь остается сомнительной. Гранулематозные повреждения не являются абсолютно специфичными для саркоидоза и могут быть связаны с другими болезнями а также быть неспецифическими местными реакциями. Они включают острый миелолейкоз, лимфому, миеломную болезнь, полицитемию а также миелодисплазию или миелофиброз.

8. Обсуждение

Во второй половине этого столетия, после публикации монографии Longcope и Freiman [50], появились новые методы диагностирования и лечения саркоидоза. Появление гибкого бронхоскопа облегчило проведение трансбронхиальной биопсии легкого. Велось активное изучение реакции Квейма. Исследование бронхоальвеолярного лаважа позволили получить новую информацию о клетках и цитокинах в ЖБАЛ, отражающих воспалительный процесс. Многие исследования проводились для установления маркеров существующей или будущей ''активности'' саркоидоза, включая уровни АПФ и сцинтиграфию с галлиием-67. В конечном счете никаких надежных маркеров обнаружено не было [63]. Оценка клинических признаков, рентгенограмм, измерение легочной функции и других параметров (например, исследование функции печени или измерение уровней кальция) лучше отражают курс болезни. Новые методы отображения - КТ и МРТ оказались полезными для локализации болезни, особенно в нервной системе и костях.

Главная трудность, с которой сталкивается клиницист в изучении литературы по саркоидозу - малое число рандомизированных управляемых исследований. Поскольку саркоидоз имеет столь различные проявления, серьезность и течение, корректные проспективные плацебо-управляемые исследования терапии саркоидоза выполнить практически невозможно. Такие исследования усложняются необходимостью длительного периода наблюдения большого количества пациентов [15]. Учитывая доказанность кратковременной выгоды применения кортикостероидов для улучшения функции легкого и при серьезной внелегочной болезни [24] [32] [33] [37] [39] [74], этические соображения делают невозможным включение пациентов с серьезной болезнью в рандомизированное плацебо-управляемое исследование. Исследования, основанные на продолжительном наблюдении большого количества пациентов, таким образом, необходимы для проведения дальнейших исследований.

Хотя клинические наблюдения позволили сформировать основные позиции для изучения саркоидоза, остается много вопросов. Определение саркоидоза остается неточным, пока неизвестна этиология болезни. Многие клиницисты и исследователи сомневаются, является ли саркоидоз специфической болезнью, вызываемой единственным или несколькими агентами, или это несколько болезней с перекрывающимися характеристиками, что делает определение болезни трудным. Возможная роль наследственно-регулируемой иммунной реакции на инфекционные агенты требует дальнейшего изучения.

Наследственные факторы могут влиять на восприимчивость к болезни и ее течение. Иногда наблюдается семейная группировка саркоидоза, однако саркоидоз редко происходит у супругов, что подтверждает большую важность генетических факторов, чем инфекционного агента. Есть надежда, что проект ACCESS, проспективное исследование, проводимое в нескольких центрах, поддержанное National Heart, Lung and Blood Institute, в котором учавствуют 720 пациентов, прольет свет на этиологию саркоидоза. В проект включены исследования семейственности саркоидоза, исследования ДНК и тщательный поиск инфекционных агентов. Эпидемиологическая часть исследования была опубликована (Baughman RP, ACCESS Research Group). Вовлеченность органов была исследована Judson and the ACCESS Research Group [42], с целью идентификации клинических проявлений, степени, серьезности и клинического курса болезни.

Роль кортикостероидов

Отсутствие рандомизированных управляемых исследований породило продолжительные дебаты относительно влияния кортикостероидов на отдаленный прогноз. Признано, что кортикостероидная терапия не показана при бессимптомной болезни. Период наблюдения позволяет определить возможность естественного разрешения болезни. Многие исследования [17] [24] [26] [85] показали быстое влияние кортикостероидов на улучшение рентгенограммы и легочной функции. Однако, выгоду в отдаленный период определить труднее. При использовании кортикостероидов наблюдались ранние рецидивы в период от 10 дней до нескольких недель после прекращения терапии [74]. Продолжительность терапии была значительно увеличена и дозировка кортикостероидов постепенно снижалась до минимальной дозы, требуемой, чтобы поддержать улучшение. Рецидивы, когда ежедневная доза преднизона была ниже 15 милиграмм, привели к необходимости продолжительной терапии с низкой дозировкой как и в предыдущих группах пациентов [32] [33] [37] [38] [39] [40]. Попытки сравнить результаты продолжительной терапии с нелеченными пациентами оказались неудовлетворительными. Использование короткого курса кортикостероидной терапии и наблюдение в течение 1 или большего количества лет, не дало положительных результатов [26] [88]. Исследования, в которые были включенны пациенты со Стадией 0 и Стадией 1 без существенной болезни, не требующей лечения, также не продемонстрировали выгодные эффекты кортикостероидов [89]. К сожалению, продолжительное плацебо-управляемое исследование действия кортикостероидов при саркоидозе не может быть выполнено по этическим соображениям [71].

В недавнеем неконтролируемом исследовании [17] 149 пациентов наблюдалось в течение 5 лет. Пациенты, получавшие продолжительную кортикостероидную терапию с целью оптимизации как рентгенографических признаков так и симптомов заболевания, имели значительно лучший отдаленный функциональный результат, по сравнению с пациентами, получавшими терапию только при прогрессе одного из признаков заболевания. На основании этих данных и наших собственных результатов [33], кажется разумным использовать низкие дозы стероидов, пока это позволяет поддерживать симптоматическое, функциональное и рентгенографическое улучшение.

Высокая частота рецидивов и необходимость длительной поддерживающей терапии для пациентов, принимающих кортикостероиды, привела некоторых исследователей к выводу, что кортикостероидная терапия может отрицательно влиять на возможность спонтанной ремисии [11] [18] [24] [27]. Gottlieb [18] наблюдал 337 пациентов с саркоидозом в течение 4 лет. Спонтанная ремисия наблюдалась у 118 пациентов, в то время как у 219 потребовалась кортикостероидная терапия. Из них у 103 пациентов улучшение сохранялось в течение более 1 месяца а 116 потребовалась непрерывная терапия. В группе, принимавших кортикостероиды частота рецидивов была 74 %, а в группе со спонтанной ремиссией - 8 %, привело авторов к предложению, что стероиды были вредны. Конечно возможно, что использование преднизона нарушает естественное разрешение воспалительного процесса. Однако, другим объяснением может быть то, что пациенты, у которых наблюдается рецидив, имеют более серьезную болезнь с большей антигенной стимуляцией, что требует более длительной иммуносуппрессии.

Hunninghake [24] выполнил проспективное исследование 98 пациентов с саркоидозом в Штате Айова, в котором 55 пациентов наблюдались без терапии. Умеренное течение болезни, наблюдаемое в этом исследовании может отражать этнический состав группы, в которой 85 % пациентов были белыми и из них 38 % имели стадию 0 или I саркоидоза. Терапия проводилась только у тех пациентов, у кого имелись объективные признаки ухудшения легочной функции. У 36 из 37 пациентов принимавших стероиды ремиссия сохранялась по крайней мере в течение 1 года после прекращения терапии. На основаннии нашего клинического опыта можно утверждать, что симптоматические пациенты с прогрессирующей болезнью могли бы иметь более серьезные или даже фатальные последствия без такой терапии. У тех пациентов, у которых начались кистозно-фиброзные изменения в легких, без терапии в течение 2 лет развиваются необратимые повреждения. Очевидно, что этого можно избежать при раннем начале терапии.

Использование противомалярийных средств: хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин особенно полезны при поражениях кожи и слизистой, включая синусит и поражения гортани с хрипотой и обструкцией дыхательных путей (Случаи 10 и 11). Поразительное исчезновение больших хронических узловых повреждений на руке наблюдалось при использовании хлорохина у чернокожей женщины с обширными хроническими поражениями кожи (Johns C.J., неопубликованное наблюдение). Иногда, одно из этих средств может быть объединено с с низкими дозами преднизона, чтобы лечить кожные проявления саркоидоза вместе с вовлечением легких или печени. В больнице Johns Hopkins, использование хлорохина ограничено 6-месячным периодом, чтобы избежать повреждения глаз. Начальная доза хлорохина составляет 500 милиграмм ежедневно в течение 2 недель, затем 250 милиграммов ежедневно или 500 милиграммом через день. 6 месячный период без терапии должен следовать за 6 месячным курсом терапи. Хлорохин и гидроксихлорохин также применяются при индуцированной саркоидозом гиперкальцемии [1], их комбинация с низкими дозами преднизона увеличивает потребление жидкости и, возможно, применение мочегонных средств может быть предпочтительнее. Хлорохин и гидроксихлорохин, как сообщалось [72] [72A] [72B] иногда успешно применялись у небольшого количества пациентов с нейросаркоидозом.

Альтернативные терапевтические средства

Множество альтернативных средств было испытано для лечения саркоидоза [6] [7] с различной эффективностью. Некоторые пациенты фактически отказывались продолжать принимать стероиды из-за серьезных побочных эффектов. Из всех средств, метотрексат использовался наиболее интенсивно. Первые сообщения об использовании метотрексата появились в 1968 и 1969 году. Метотрексат был успешно применен James при озноблённой волчанке. Lower и Baughman [52] [53] обосновали применение метотрексата у пациентов с запущенным заболеванием, при серьезных побочных эффектах кортикостероидной терапии.

Неконтролируемые клинические исследования показали выгоду применения метотрексата как средства, позволяющего снизить дозировку стероидов, хотя имеется риск повреждения печени, увеличение риска развития пороков эмбрионального развития и онкогенность. Lower и Baughman [52] использовали метотрексат в течение 6 месяцев у 15 пациентов с прогрессирующей болезнью и чрезмерными побочными эффектами кортикостероидов. 12 пациентов имели улучшение объективных параметров, у 5 имелись рецидивы после прекращения терапии. В более позднем исследовании [53] при применении мететрексата было показана возможность уменьшения дозировки стероидов у 33 из 50 симптоматических пациентов. Существенные побочные эффекты, повреждения печени, лейкопения и кашель были отмечены у 8 из 50 пациентов. У 7 детей с подтвержденным биопсией саркоидозом 6-месячное использование метотрексата дало уменьшение клинических признаков и позволило уменьшить дозировку стероидов. Несмотя на то, что эти результаты обнадеживают, необходимы управляемые исследования, чтобы оценить истинную эффективность метотрексата прежде, чем мы можем заключить, что его использование имеет приемлемое отношение выгода/риск.

Сомнительные выгоды и признанный риск таких средств как циклофосфамид, азатиоприн и хлорамбуцил, требуют их осторожного применения. Информация относительно использования этих средств, в лучшем случае, скудна. Особенно неутешителеным было применение циклоспорина (ухудшение у 4 из 6 пациентов с нейросаркоидозом) [82]. Другими возможными терапевтическими средствами являются пентоксифиллин (трентал) [88A] и талидомид.

Снижение дозировки стероидов, как конечная точка в терапии саркоидоза может быть невозможным, если пациенты принимали чрезмерные дозы преднизона в начале терапии.

Трансплантация органов

Трансплантация одного и двух легких использовалась в терминальной стадии саркоидоза [4]. Также были выполнены трансплантации сердца, печени и почек. Так как саркоидоз - системная болезнь, кандидаты на трансплантацию должны быть тщательно отобраны, чтобы выбрать пациентов, у которых кроме поражения одного органа нет других существенных повреждений, хотя иммуносуппрессивная терапия для подавления отторжения трансплантата, вероятно, будет благоприятна для саркоидоза. Был отмечен ряд случаев повторного развития саркоидных гранулем в пересаженном органе. В некоторых случаях рецидив был симптоматическим [57] или вел к недостаточности трансплантата [63], в то время как в других случаях признаки болезни не были очевидными [41]. В одном случае симптоматического повторения болезни, саркоидоз ответил на большие дозы преднизона [57].

Саркоидоз может происходить в пересаженных легких без рентгенографических ненормальностей, гранулемы могут быть замечены как микроузловая болезнь на КТВР [45]. Поскольку гранулемы могут располагаться очагами, трансбронхиальная биопсия может давать отрицательный результат, и для постановки диагноза симптоматической болезни требуется открытая биопсия легкого [63]. Johnson [41] сообщил о большей серьезности лимфоцитарного бронхита при саркоидозе по сравнению с несаркоидными реципиентами. Несмотря на эти проблемы, процент выживших пациентов после 1 года - такой же, как и у несаркоидных реципиентов [48]. В целом, трансплантация - потенциально жизнесохраняющая операция в терминальной стадии саркоидоза.

Оценка и документирование течения и результата болезни

Руководящие принципы для определения вовлеченности органов и документирования течения и исхода саркоидоза были систематизированы для исследования ACCESS [42]. Это метод был предложен для регистрации данных в исследовании как легочной, так и внелегочной болезни. Начальная сортировка - присутствие или отсутствие узловатой эритемы, так как это коррелирует с острым началом и благоприятным прогнозом. Последующая оценка включает хронологию, проводимое лечения, степень и серьезность вовлечения органов. Делается запись о возрасте пациента и даты первого гистологического подтверждения саркоидоза, которое должно быть сделано в пределах 6 месяцев от начала исследования. В объективные проявления болезни включены патология рентгенограммы легких, узловатая эритема, степень одышки, FVC, ненормальности физикальной экспертизы и лабораторных тестов. Болезнь может быть охарактеризована как внутригруднная, внелегочная или и то и другое. В категорию ''внелегочное вовлечение'' включено вовлечение лимфатических узлов иных, чем внутригрудные, вовлечение кожи иное, чем узловатая эритема, вовлечение слезных и слюнных желез, печени, селезенки, мышц, костей/суставов, сердца, почек, иное чем нефролитиаз, нервной системы а также гиперкальциемия / гиперкальциурия / нефролитиаз. Также признана полезность регистрации системных признаков, таких как усталость, лихорадка и потеря веса. Вовлеченность для каждого органа должна быть зарегистрированы по следующим категориям:

- нет вовлечения (none)
- возможное вовлечение (possible)
- вероятное вовлечение (probable)
- есть вовлечение (definite)

серьезность вовлечения:
- отсутствует
- клиническое вовлечение при нормальном функционировании
- недостаточность органа

Продолжительность использования и дозировка преднизона или других препаратов отмечаются в пункте ''статус лечения''. Наконец, в пункте ''результат'' отражается исход болезни: ''спонтанное разрешение'', ''улучшение'', ''ухудшение'', ''без изменения'' или ''неопределено''. Термин ''неопределено'' используется если результаты лечения переменные или не контролируются. ''Спонтанное разрешение'' определяется как полное исчезновение признаков болезни за период по крайней 1 год без лечения. Категория ''улучшение'' включает пациентов у которых наблюдается уменьшение внутрилегочной болезни без ухудшения внелегочной, и наоборот. Категория ''ухудшение'' включает пациентов с усилением внутрилегочной болезни без улучшения внелегочной, и наоборот. Статус ''без изменения'' означает, что пациент не имел ''улучшения'' или ''ухудшения'' после прекращения терапии в течение 1 года. В категорию ''неопределено'' включены пациенты, которые не попали ни в одну из 4 категорий, описанных выше.

Часто в литературе используются другие термины. ''Спонтанная ремиссия '' - уменьшение степени болезни, которое происходит без лечения. ''Ремисия'' может быть или частичной или полной. ''Рецидив'' - ухудшение, которое происходит после существенного периода улучшения, обычно после снижения дозировки или прекращения кортикостероидной терапии. Эти определения и методология могут использоваться в будущих исследованиях, чтобы фиксировать больше информации относительно курса и серьезности болезни. Исследование этиологии саркоидоза ACCESS - серьезная работа, возможно позволящая получить новое понимание причин и курса саркоидоза.

Резюме

Саркоидоз - загадочная болезнь с чрезвычайно разнообразными проявлениями, серьезностью и течением. Со времени публикации монографии Longcope Freiman в 1952г. [50] в первой половине этого столетия, были разработаны новые методики оценки болезни и лечения. Основным является применение кортикостероидов. Раннее диагностирование облегчает лечение, которое часто полностью устраняет многие из проявлений болезни и улучшает качество и продолжительность жизни пациентов. Руководящие принципы управления болезнью, описанные в этой публикации как для легочного так и внелегочного саркоидоза, основаны на нескольких исследованиях, проведенных в Johns Hopkins Hospital и 50-летнего клинического опыта одного из авторов (CJJ). Истории болезни представлены в Приложении.

Очевидно, что кортикостероиды являются наиболее эффективным терапевтическим средством для саркоидоза, обычно с хорошим и быстрым ответом. Других, более эффективных иммуносупрессивных или противовоспалительных средств пока обнаружено не было. Нежелательные побочные эффекты кортикостероидов минимальны, если избегать использования чрезмерных доз. Эффективность средств, таких как метотрексат, остается неясной. Хотя необратимые повреждения ткани вследствие болезни уменьшают эффективность терапии, выгоды применения кортикостероидов превышают отрицательные побочные эффекты. Так как может произойти спонтанная ремиссия без лечения, необходим период наблюдения 2 года или более, если пациент относительно бессимптомен.

Постепенное ухудшение рентгенографической картины в течение 2 или более лет, даже без основных признаков заболевания или ухудшения легочной функции, указывает на необходимость рассмотрения возможности применения кортикостероидов, особенно у белых пациентов, у которых развитие клинических признаков может отставать от рентгенографических изменений. Рецидивы после прекращения терапии часты, особенно у чернокожих пациентов, которые имеют тенденцию иметь более серьезную и длительную болезнь чем белые пациенты. Рекомендуется минимум 1-летняя терпия, если улучшения не отмечено после первых 3 месяцев. Длительное применение преднизона с низкой суточной дозой 10-15 милиграмм, полезно для предотвращении рецидивов и дальнейшего прогресса болезни. Периодические попытки снижения дозировки оправданы. Повторные рецидивы могут указывать на потребность в пожизненной кортикостероидной терапии. Когда имеются необратимые изменения, особенно при хронической фиброзной болезни, должна измениться цель лечения. Обеспечение оптимальной заместительной терапии может быть лучше, чем нереалистичные ожидания от увеличения дозировки кортикостероидов или применения других потенциально токсичных иммуносупрессивных средств.

Многие проблемы, связанные с саркоидозом требуют дальнейшего исследования. Наиболее важный вопрос, стоящий перед исследователями сегодня - этиология саркоидоза. Трудно планировать специфическую терапию, когда фундаментальные причины и механизмы болезни не установлены. Наряду с мнением, что болезнь имеет единственную причину, возможно, что множество генетических факторов и/или инфекционных агентов из окружающей среды вызывают иммунный ответ, который проявляется как саркоидоз. Понимание основных причинных механизмов может помочь объяснять различные проявления болезни и помочь в проектировании лечения саркоидоза. Такие этиологические вопросы также должны исследоваться и с помощью эпидемиологии. Терапевтические выгоды новых препаратов, таких как пентоксифиллин и талидомид, необходимо использовать при невозможности использования кортикостероидов. Наконец, для пациентов, у которых болезнь привела к недостаточности органа, должны быть решены проблемы рецидива саркоидоза в пересаженной ткани после трансплантации.

Исследователи в поддержанном National Institutes of Health эпидемиологическом исследовании ACCESS, ищут факторы риска, генетические маркеры и потенциальные инфекционные агенты. Модель проведения исследования в нескольких клинических центрах, может облегчить будущие совместные исследования саркоидоза, некоторые из которых быть международными.

Приложение: истории болезни

Основные особенности пациентов внесены в Таблицу 19.

Таблица 19. Истории болезни 20 пациентов (АА - афро-американец, W - белый)