The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, Vol. 90, No. 12, 6727-6731

1,25 дигидроксивитамин D уменьшает циркулирующие уровни паратгормона у пациента с первичным гиперпаратиреозом и сосуществующим саркоидозом

Yuka Kinoshita, Manabu Taguchi, Akira Takeshita, Daishu Miura, Shinji Tomikawa and Yasuhiro Takeuchi
Divisions of Endocrinology and Endocrine Surgery, Toranomon Hospital Endocrine Center and Okinaka Memorial Institute for Medical Research, Tokyo, Japan

Реферат

У пациентов с первичным гиперпаратиреозом чрезмерная секреция паратгормона приводит к развитию гиперкальциемии и ускоряет ремоделирование костной ткани. Паратгормон стимулирует производство 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(ОH)₂D), что в свою очередь подавляет синтез паратгормона клетками паращитовидной железы. Цель исследования состояла в том, чтобы выяснить, действительно ли 1,25(ОH)₂D уменьшает циркулирующие уровни паратгормона и влияет на ремоделирование костной ткани у пациента с первичным гиперпаратиреозом. Мы оценили уровни паратгормона у пациента с первичным гиперпаратиреозом и сосуществующим саркоидозом, у которого сывороточные уровни 1,25(ОH)₂D были независимы от паратгормона. У нашего пациента лечение преднизолоном проводилось до и после резекции аденомы паращитовидной железы и в обоих случаях были измерены уровни кальций-регулирующих гормонов. Уровни кальция и паратгормона в сыворотке значительно уменьшились после резекции аденомы паращитовидной железы, принимая во внимание, что уровни 1,25(ОH)₂D в сыворотке осталась высокими. Лечение преднизолоном быстро уменьшило уровни 1,25(ОH)₂D в сыворотке и увеличило уровни паратгормона, хотя уровни кальция в сыворотке до и после резекции аденомы остались приблизительно одинаковыми. Уровни паратгормона отрицательно коррелировали с уровнями 1,25(ОH)₂D до и после операции. Уровни N-телопептидов в моче, серологический остеокальцин и костная щелочная фосфатаза (BAP) уменьшились к физиологическим уровням после резекции аденомы паращитовидной железы. Эти результаты говорят, что 1,25(ОH)₂D действительно ингибирует производство паратгормона, что не усиливает гиперкальциемию у пациента с первичным гиперпаратиреозом.

Введение

Паратгормон участвует в регулировании серологической концентрации ионов кальция. Паратгормон стимулирует активность 1альфа-гидроксилазы в почечных канальцах, что приводит к увеличению производства 1,25(ОH)₂D. В свою очередь, 1,25(ОH)₂D ингибирует синтез паратгормона клетками паращитовидной железы и, таким образом, формирует петлю отрицательной обратной связи, хотя наиболее сильно плазменные уровни паратгормона уменьшают высокие плазменные уровни кальция (1). Ингибирующий эффект 1,25(ОH)₂D наблюдался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, связанной с вторичным гиперпаратиреозом (2). Введение достаточного количества 1,25(ОH)₂D₃ или его аналогов уменьшало плазменные уровни паратгормона и позволяло избежать почечной остеодистрофии (2). Очень высокие уровни 1,25(ОH)₂D подавляли плазменные уровни паратгормона у пациентов с туберкулезом с терминальной стадией почечной недостаточности, возможно посредством гиперкальциемии (3). Однако, оставалось неясным, действительно ли при первичном гиперпаратиреозе уровни паратгормона регулируются 1,25(ОH)₂D и как 1,25(ОH)₂D совместно с паратгормоном влияет на ремоделирование костной ткани.

У пациентов с первичным гиперпаратиреозом, чрезмерная секреция паратгормона увеличивает сывороточные уровни кальция и 1,25(ОH)₂D. Поскольку любой из этих параметров может положительно коррелировать с плазменными уровнями паратгормона, действительно ли при первичном гиперпаратиреозе 1,25(ОH)₂D подавляет синтез паратгормона, определить невозможно. Также неясно, усиливает ли 1,25(ОH)₂D вместе с паратгормоном гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо оценить уровни паратгормона у пациента, чьи уровни 1,25(ОH)₂D независимы от паратгормона. Пациенты с гиперкальциемией вследствие саркоидоза, имеют чрезмерно высокие серологические уровни 1,25(ОH)₂D, независимые от паратгормона (4).

Мы описываем пациента с саркоидной гиперкальциемией и сосуществующим первичным гиперпаратиреозом. Клиническое исследования этого пациента до и после и после резекцииаденомы паращитовидной железы дало полезные данные относительно регулирования 1,25(ОH)₂D уровней паратгормона, кальция и ремоделирования костной ткани у пациентов с первичным гиперпаратиреозом.

История болезни

В июне 2004 г. 70-летняя женщина с персистирующей гиперкальциемией проходила оценку в Toranomon Hospital Endocrine Center. В 1983 г. у нее был диагностирован саркоидоз и лечение преднизолоном продолжалось до 1992 г. После прекращения терапии глюкокортикоидами развилась персистирующая гиперкальциемия, без специфических клинических симптомов. Физикальная экспертиза была без особенностей, хотя рентгенограмма показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, типичную для саркоидоза. Семейной истории мочекаменной болезни, эндокринных нарушений или гиперкальциемии не было.

Лабораторные исследования показали гиперкальциемию (кальций 10.9 mg/dl; норма 8.7-10.1) с неповрежденным паратгормоном 35.4 pg/ml (норма 15-65), уровень которого был необычно высоким в присутствии гиперкальциемии. Серологический уровень 1,25(ОH)₂D (108.0 pg/ml; норма 20-60) также был высоким. Уровень АПФ также был увеличен (44.2 IU/liter; норма 7.0-25.0), что часто наблюдается у пациентов с активным саркоидозом. Лечение преднизолоном (20 мг в день в течение 10 дней) не имело влияния уровни кальция в сыворотке и моче. Почечная функции не была нарушена и никаких признаков мочекаменной болезни на ультрасонограмме не наблюдалось.

Персистирующая гиперкальциемия вместе с чрезмерно высокими уровнями неповрежденного паратгормона предполагали сосуществующий первичный гиперпаратиреоз. Сцинтиграфия с 99mTc-MIBI и ультрасонограмма шеи показали аденому в левой нижней доле паращитовидной железы. Поскольку плотность кости, оцененная с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии была достаточно низкой и была диагностирована как остеопороз, была выполнена резекция аденомы паращитовидной железы. Патологическая экспертиза подтвердила наличие большой аденомы (205 милиграмм) в левой нижней доле паращитовидной железы. После операции уровень кальция нормализовался.

Результаты исследований

Регулирование уровней кальция в сыворотке паратгормоном и 1,25(ОH)₂D

До резекции аденомы паращитовидной железы, уровень кальция в сыворотке был постоянно увеличен 11.0 ± 0.3 mg/dl (19 последовательных измерений за 30 месяцев). Плазменные уровни паратгормона (37.5 ± 5.7 pg/ml) не подавлялись даже в присутствии существенной гиперкальциемии, указывая на независимую секрецию паратгормона. Уровни 1,25(ОH)₂D были постоянно высокими (79.3 ± 17.5 pg/ml). Корреляции между уровнями кальция или паратгормона или 1,25(ОH)₂D не имелось. Напротив, среди пациентов с первичным гиперпаратиреозом, уровни кальция положительно коррелировали с паратгормоном (P < 0.001) или с 1,25(ОH)₂D (P < 0.03).

При лечении преднизолоном (20 мг в день в течение 10 дней), уровни 1,25(ОH)₂D существенно уменьшились, с 108.0 до 33.0 pg/ml, как и ожидалось для пациента саркоидозом (4). Однако, плазменные уровни паратгормона неожиданно увеличились, с 32.4 до 56.3 pg/ml, принимая во внимание, уровень кальция был постоянным. Экскреция кальция с мочой не изменялась. Уровни АПФ уменьшились одновременно с уровнями 1,25(ОH)₂D, что обычно наблюдается у пациентов с саркоидозом.

После резекции аденомы паращитовидной железы, уровни кальция значительно уменьшились (9.6 ± 0.4 mg/dl) и затем нормализовались после уменьшения плазменного уровния паратгормона с 37.5 ± от 5.7 до 21.9 ± 8.3 pg/ml (P < 0.001), принимая во внимание, что уровни 1,25(ОH)₂D (68.9 ± 21.9 pg/ml) не уменьшились и оставались немного выше верхней границы нормы. Уровень кальция после опреации отрицательно коррелировал с уровнем паратгормона, но не коррелировал с уровнями 1,25(ОH)₂D. Экскреция кальция с мочой заметно уменьшилась.

Связь между уровнями паратгормона и 1,25(ОH)₂D

До резекции аденомы паращитовидной железы, плазменные уровни паратгормона отрицательно коррелировали с уровнями 1,25(ОH)₂D, принимая во внимание, что уровни кальция оставались постоянными. При мультивариантном анализе, ни один параметр кроме 1,25(ОH)₂D не показал корреляции с уровнями паратгормона. Напротив, среди пациентов с обычным первичным гиперпаратиреозом, уровни 1,25(ОH)₂D и паратгормона демонстрировали положительную корреляцию (P < 0.04).

Когда проводилось лечение преднизолоном, до или после резекции аденомы паращитовидной железы, серологические уровни 1,25(ОH)₂D быстро уменьшались, принимая во внимание, что уровни паратгормона обратно пропорционально увеличивались, без существенного изменения уровня кальция в сыворотке. Отрицательная корреляция между 1,25(ОH)₂D и паратгормоном все еще оставалась статистически значимой после проведения операции. Эти результаты говорят, что 1,25(ОH)₂D отрицательно регулирует уровни паратгормона у пациента с или без первичного гиперпаратиреоза и что уровень кальция регулируются настолько строго, что остается устойчивым даже у пациента с саркоидозом и сосуществующим первичным гиперпаратиреозом.

Маркеры метаболизма кости и кальцийтропные гормоны

Маркеры остеогенеза, серологический остеокальцин, костная щелочная фосфатаза, маркеры резорбции кости, N-телопептиды, после резекции аденомы паращитовидной железы постепенно уменьшились до нормы. Поскольку уровни 1,25(ОH)₂D существенно не уменьшились, можно предположить, что в процессах увеличенного костного метаболизма прежде всего участвовали высокие уровни паратгормона.

Обсуждение

У пациентов с первичным гиперпаратиреозом, чрезмерная секреция паратгормона приводит к усилению трансформации 25-гидроксивитамина D в 1,25(ОH)₂D и увеличению сывороточных уровней кальция. Циркулирующие уровни паратгормона положительно коррелируют с уровнями 1,25(ОH)₂D у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. В нашем исследовании было показано, что сильное увеличение секреции паратгормона, связанное с аденомой паращитовидной железы, играет основную роль в активации 1,25(ОH)₂D. У женщин в постменопаузе без первичного гиперпаратиреоза, паратгормон также положительно коррелировал с уровнями 1,25(ОH)₂D (5). Однако, наши наблюдения показали, что даже в присутствии первичного гиперпаратиреоза, плазменные уровни паратгормона отрицательно коррелировали с плазменными уровнями 1,25(ОH)₂D, даже до проведения резекции аденомы паращитовидной железы, когда активация 1,25(ОH)₂D происходила вследствие саркоидоза.

Трансформация 25-гидроксивитамина D в 1,25(ОH)₂D у пациентов с саркоидозом происходит автономно, при участии альвеолярных макрофагов (6, 7). Поскольку этот процесс не регулируется кальцием или паратгормоном (7, 8), серологические уровни 1,25(ОH)₂D у этих пациентов не зависят от уровней кальция и паратгормона. Поскольку наш пациент имел высокие серологические уровни 1,25(ОH)₂D после резекции аденомы паращитовидной железы, источником 1,25(ОH)₂D могли быть саркоидные гранулемы. Трансформация 25-гидроксивитамина D в 1,25(ОH)₂D зависит от экспрессии 1альфа-гидроксилазы у макрофагов в саркоидных гранулемах (4). Поскольку экспрессия этого фермента подавляется при лечении глюкокортикоидами (7, 9), преднизолон эффективно уменьшает уровни 1,25(ОH)₂D в течение недели (10). После резекции аденомы паращитовидной железы у нашего пациента, лечение 20 мг преднизолона в день, как и ожидалось, значительно уменьшило уровни 1,25(ОH)₂D, принимая во внимание, что уровни кальция остались постоянными а уровни паратгормона увеличились, предполагая, что 1,25(ОH)₂D подавлял синтез паратгормона паращитовидной железой. До резекции аденомы паращитовидной железы, лечение 20 мг преднизолона в день также уменьшило уровни 1,25(ОH)₂D и уровни кальция также остались постоянными, но плазменные уровни паратгормона увеличились более чем вдвое.

Поскольку сывороточные уровни кальция и экскреция кальция с мочой были постоянными и оставались в пределах физиологической нормы при лечении преднизолоном до резекции аденомы паращитовидной железы, уровни паратгормона могли увеличиваться в ответ на уменьшение уровня 1,25(ОH)₂D или уровня кальция в сыворотке, вторичные к предполагаемому уменьшению абсорбции кальция в кишечнике. Если бы имелось существенное уменьшение уровния кальция в сыворотке, которое вызвало бы увеличение уровней паратгормона, экскреция кальция с мочой должна была бы уменьшиться. Последняя возможность не может объяснить увеличение уровней паратгормона в 2 раза. Увеличение уровней паратгормона, которые стимулируют гиперкальциемию, может объяснять постоянную гиперкальциурию. Небольшое уменьшение фракционной кальция (кальций в сыворотке/ кальций в моче * креатинин в сыворотке/ креатинин в моче) с 0.026 до 0.020 после лечения преднизолоном, могло бы отражать увеличение активности паратгормона. Имеется еще одна возможность, по которой лечение преднизолоном могло стимулировать секрецию паратгормона: преднизолон подавляет абсорбцию кальция в кишечнике и увеличивает экскрецию кальция с мочой. Однако, такой сценарий не наблюдался у человека. Сообщалось, что кратковременное (11) или продолжительное (12) лечение глюкокортикоидами не увеличивало плазменные уровни паратгормона. Таким образом, можно предположить, что уменьшение уровня 1,25(ОH)₂D в сыворотке непосредственно участвует в увеличении уровней паратгормона у нашего пациента. Соответственно, можно предположить, что 1,25(ОH)₂D ингибирует синтез паратгормона, даже у пациента с первичным гиперпаратиреозом.

На основании наблюдения нашего пациента можно предположить, что введение 1,25(ОH)₂D₃ или его аналогов пациентам с первичным гиперпаратиреозом может подавлять секрецию паратгормона, но не усиливать гиперкальциемию. Хотя эта возможность у людей не исследована, у пациента с первичным гиперпаратиреозом с серьезным фиброзно-кистозным остеитом, внутривенное введение 1,25(ОH)₂D₃, которое привело к удвоению уровней 1,25(ОH)₂D, было связано с существенным снижением уровней паратгорма без изменения уровней кальция в сыворотке (13). Поскольку лечение 1,25(ОH)₂D₃ может увеличивать экскрецию кальция с мочой, это требует повышенного внимания к почечной функции.

Недавно Grey с коллегами (14) показали, что лечение высокими дозами витамина D пациентов с первичным гиперпаратиреозом и сосуществующим дефицитом витамина D, уменьшило уровни паратгормона без существенного изменения уровней кальция в сыворотке, хотя статистически значимой корреляции между уровнями 1,25(ОH)₂D и паратгормона в сыворотке не было. В этом сообщении не было получено доказательств, что увеличение уровней 1,25(ОH)₂D участвует в подавлении секреции паратгормона, но были представлены данные, что процессы ремоделирования костной ткани ослаблялись при уменьшении уровней паратгормона после лечения витамином D (14).

Среди пациентов с первичным гиперпаратиреозом, активность ремоделирования костной ткани, которая проявляется увеличением в моче уровней N-телопептидов, положительно коррелировала с уровнями паратгормона или 1,25(ОH)₂D. У нашего пациента, небольшое уменьшение уровней паратгормона после резекции аденомы паращитовидной железы было связано с существенным уменьшением маркеров деградации костной ткани, N-телопептидов в моче, серологического остеокальцина и BAP, принимая во внимание, что существенного изменения уровней 1,25(ОH)₂D в сыворотке не наблюдалось. Это наблюдение говорит, что паратгормон, но не 1,25(ОH)₂D, играет основную роль в усилении активности ремоделирования костной ткани при первичном гиперпаратиреозе. Экскреция кальция с мочой у нашего пациента значительно уменьшилась после резекции аденомы паращитовидной железы и было связана с ослаблением резорбции костной ткани, на что указывало уменьшение уровней N-телопептидов в моче.