Легочная гипертония при серьезном саркоидозе: эпидемиология и клинические характеристики

Eur Respir J 2005; 25:783-788

Легочная гипертония при серьезном саркоидозе: эпидемиология и клинические характеристики

A. F. Shorr, D. L. Helman, D. B. Davies and S. D. Nathan
The Pulmonary and Critical Care Medicine Service, Walter Reed Army Medical Center, Washington, The United Network for Organ Sharing, Richmond, and The Inova Fairfax Transplant Center, Falls Church, VA, USA

Реферат

Легочная гипертония (PH) - показатель плохого прогноза при саркоидозе. Об эпидемиологии PH при саркоидозе известно мало. Мы рассмотрели истории болезни пациентов с саркоидозом, внесенным в лист ожидания для трансплантации легкого в США между январем 1995 г. и декабрем 2002 г. PH была определена как среднее давление в легочной артерии >= 25 mmHg и серьезная PH - как среднее давление в легочной артерии > =40 mmHg. Группа исследования включила 363 пациентов, из которых 73.8 % имели PH. Ни спирометрические тесты ни потребность в кортикостероидах не были связаны с PH. Пациенты с PH нуждались в дополнительном кислороде (2.7±1.8 L·min-1 против 1.6±1.4 L·min-1). Сердечный индекс был более низким у индивидуумов с PH, принимая во внимание, что давление заклинивания в легочной артерии было выше. В мультипеременном анализе, дополнительный кислород остался независимым показателем PH, принимая во внимание, что связь между сердечным индексом и PH не была статистически значимой. Как тест для выявления скрытой формы заболевания, потребность в кислороде имела чувствительность и специфичность 91.8 % и 32.6 %, соответственно. Легочная гипертония обычна при серьезном саркоидозе. Потребность в кислороде коррелирует с легочной гипертонией. Так как легочная гипертония связана с плохим прогнозом и простые клинические критерии не позволяют идентифицировать пациентов с саркоидозом и легочной гипертонией, должна быть рассмотрена необходимость более агрессивного скрининга в этой группе пациентов.

Введение

Саркоидоз - болезнь неизвестной этиологии, которая имеет разнообразные проявления. Хотя может быть вовлечена любая система организма, саркоидоз почти всегда поражает легкие и внутригрудные лимфатические узлы. У большинства пациентов саркоидоз разрешается, некоторым требуется терапия (1, 2). Список альтернатив кортикостероидам продолжает расширяться и включает метотрексат и инфликсимаб (3-5). Несмотря на это, у некоторых индивидуумов развивается терминальная стадия болезни легкого. В таких случаях бывает необходима ортотопная трансплантация легкого (OLT).

Решение о внесении пациента в лист ожидания для OLT включает оценку выживаемости, например на 2 года (5). Как и при многих других интерстициальных болезнях легкого, предсказание выживаемости при саркоидозе является трудным (6). Однако, несколько недавних сообщений документировали плохую выжываемость у пациентов с саркоидозом, которые имели легочную гипертонию (PH) (7, 8). Arcasoy с коллегами (7) в обзоре всех пациентов с саркоидозом в их клинике, внесенных в лист ожидания для OLT, обнаружили, что выживаемость была значительно хуже у тех, кто имел давление в правом предсердии > 15 mmHg. Ранее, мы также обнаружили, что присутствие PH ухудшает выживаемость (8). Изменения, внесенные в систему распределения донорских органов в США для трансплантации легкого, учитывали эти результаты (9).

Из-за важности PH как детерминанта прогноза при саркоидозе, мы предположили, что клинические характеристики позволят идентифицировать пациентов с саркоидозом, которые имели сопутствующее увеличение давления в легочной артерии (Ppa). Ретроспективный анализ всех пациентов с саркоидозом в США, внесенных в список для OLT, проводился, чтобы определить, какие факторы были связаны с присутствием PH и оценить точность этих переменных при идентификации пациентов с саркоидозом и PH.

Методы

Пациенты

Для всех пациентов, внесенных в лист ожидания для OLT в США, United Network for Organ Sharing (UNOS) контролирует процесс распределения донорских органов. Как часть деятельности, UNOS ведет регистрацию всех пациентов, в конечном счете внесенных в лист ожидания для OLT и их клинических характеристик. Мы проанализирорвали эти данные и идентифицировали пациентов, внесенных в лист ожидания для OLT независимо от типа трансплантата (одно легкое, оба легких или легкое-сердце) для саркоидоза в течение 7 лет, между январем 1995 г. и декабрем 2002 г. Пациенты в возрасте < 18 лет были исключены из анализа. Диагноз саркоидоз был основан на сообщении соответствующего центра трансплантации. Результаты катетеризации правого желудочка (RHC) использовались, чтобы категоризировать пациентов по присутствию или отсутствию PH. Мы определили PH, как присутствие среднего Ppa > 25 mmHg. Серьезная PH была определена как Ppa > =40 mmHg.

Исследуемые переменные

При внесении пациента в лист ожидания для OLT, UNOS описывает демографические данные, легочную функцию, функциональный статус и сопутствующие болезни пациента. В нашем анализе, мы использовали данные о возрасте, поле и расе пациента. В отношении легочной функции, использовались данные о форсированной жизненной емкости (FVC), объеме форсированного выдоха за первую секунду (FEV1), давлении углекислого газа в артериальной крови (Pa,CO₂) и расстоянии, пройденноч за 6 минут. UNOS не регистрирует информацию о давлении кислорода в артериальной крови (Pa,O₂) и диффузионной способности (DLco). Кроме того, UNOS не регистрировал информацию об отношении FEV1/FVC до 1999 г. Поэтому, эти данные не были включены в анализ. Авторы также использовали данные о сердечном индексе и о давлении заклинивания в легочной артерии (Ppcw).

Относительно функционального статуса, пациенты были категоризированы как не нуждающиеся ни в какой помощи, нуждающиеся некоторой помощи или постоянно нуждающиеся в помощи. Также были определены статус занятости пациента (работающий или безработный), местоположение во время внесения в лист ожидания (амбулаторный или стационарный) и необходимость в искусственной вентиляции легких. Хотя UNOS не предлагает никаких специфических методов лечения саркоидоза, центры трансплантации обычно классифицируют пациентов по необходимости в кортикостероидной терапии; этот фактор также был исследован. В отношении сопутствующих болезней, авторы рассматривали присутствие или отсутствие гипертонии и инсульта.

Результаты

Мы идентифицировали 363 пациента с саркоидозом, внесенных в лист ожидания для OLT, которые имели полные данные RHC. Это составляет 72.5 % всех внесенных в лист ожидания пациентов с саркоидозом. Пациенты с и без полных данных RHC не отличались относительно любых других проанализированных переменных. Средний возраст пациентов был 46 лет, 65 % был женщинами и почти 70 % пациентов были афро-американцами. PH была у 73.8 % пациентов. Серьезная PH наблюдалась почти в трети случаев (n = 131, 36 %).

Демографические переменные не были связаны с присутствием PH. Например, ~70 % белых пациентов имели увеличенное Ppa по сравнению с 76.2 % афро-американцев. Результаты исследования функции легких также не позволяли определить отсутствие или присутствие PH. Однако, пациенты с Ppa > 25 mmHg более часто нуждались в дополнительным кислороде. Средняя потребность в O₂ у этих пациентов была 2.7±1.8 L·min^-1 против 1.6±1.4 L·min^-1 у остальных (p < 0.001). Пациенты с нормальным давлением в легочной артерии в 1.74 раза (95 % CI: 1.07-2.83) более вероятно сообщали об отсутствии функциональных ограничений, чем пациенты с Ppa > 25 mmHg. Наоборот, наличие PH удваивало риск того, что индивидуум с саркоидозом будет безработным из-за болезни (OR: 2.08; 95 % CI: 1.30-3.42). Госпитализация во время внесения в лист ожидания и потребность искусственной вентиляции легких, была редкой и не коррелировала с результатами RHC. Системная гипертония, требующая лечения, была более обычной среди пациентов с Ppa > 25 mmHg. Почти у 25 % пациентов с PH проводилось лечение системной гипертонии, принимая во внимание, что только 13.7 % пациентов без PH получали терапию по поводу увеличения кровяного давления (p = 0.016).

Сердечный индекс у пациентов с PH был 2.66±3.58 L·min-1·m-2 по сравнению с 2.79±0.54 L·min^-1·m^-2 у пациентой с нормальным Ppa (p = 0.03). Ppcw было выше при более серьезной PH (12.69±7.51 mmHg против 7.78±0.79 mmHg, p = 0.009).

Переменные, связанные с Ppa > 25 mmHg коррелировали с присутствием серьезного увеличения Ppa. Кроме того, анализ показал связь между функцией легких и Ppa. FVC был выше, принимая во внимание, что Pa,CO₂ было более низким у пациентов с серьезной PH. Различия в сердечном индексе и Ppcw стали более явными, когда анализ был ограничен пациентами с серьезной PH.

В мультивариантном анализе, только две переменные были связаны с присутствием PH. Для каждого дополнительного необходимого литра кислорода в минуту, риск PH приблизительно удваивался (OR: 2.47; 95 % CI: 1.61-3.79). Любая потребность в дополнительном кислороде и потребность в дополнительном кислороде >=3 L·min-1, были связаны с присутствием PH (OR: 8.39, 95 % CI: 3.44-20.47 для любой потребности в O₂; OR: 3.04, 95 % CI: 1.47-6.31 для потребности в O₂ > =3 L·min^-1). Ppcw также независимо коррелировало с PH. Для увеличения Ppcw на каждый 1 mmHg выше среднего значения, вероятность PH увеличивалась на 29 % (OR: 1.29; 95 % CI: 1.18-1.41).

Для серьезной PH, вероятность наличия этого состояния также удваивалась для каждого дополнительного необходимого литра кислорода в минуту (OR: 2.56; 95 % CI: 1.03-6.24). Пациенты с серьезной PH почти в семь раз более вероятно (OR: 10.28; 95 % CI: 2.67-39.24) нуждались в дополнительном кислороде. Потребность в лечении системной гипертонии отрицательно коррелировала с присутствием серьезной PH (OR: 0.28; 95 % CI: 0.08-0.94). Ухудшение сердечного индекса было более сильным в случае более серьезной PH. С увеличением сердечного индекса на каждый 1 L·min^-1·m^-2, по отношению к среднему значению, вероятность серьезной PH уменьшалась на 34 % (95 % CI: 0.17-0.70).

Хотя потребность в кислороде была независимо связана с PH, ее прогностическая ценность была ограничена. Например, потребность в дополнительном кислороде, как тест для выявления скрытой формы заболевания при идентификации пациентов с Ppa > 25 mmHg, имела чувствительность и специфичность 91.8 и 32.6 %, соответственно. Положительная и отрицательная прогностическая ценность составили 79.4 и 58.5 %, соответственно. Таким образом, полная точность (истинно-позитивная + истинно-отрицательная), составила только 68.6 %. Увеличение порога использования кислорода до > =3 L·min^-1, ухудшало чувствительность при улучшении специфичности (44.9 и 77.9 %, соответственно). Полная точность уменьшилась до 52.9 %. Исследование потребности в кислороде в случае серьезной PH показало подобные результаты. Объединение присутствия системной гипертонии с потребностью в дополнительном кислороде не улучшало результаты скрининга, основанного на клинических критериях. Для любой PH, чувствительность и специфичность комбинации системной гипертонии и потребности в дополнительном кислороде была 23.5 и 90.5 %, соответственно. Хотя чувствительность увеличивалась при этом подходе, точность уменьшилась до 41.0 %.

Обсуждение

Ретроспективный анализ большой группы пациентов с серьезным саркоидозом показал, что PH и серьезное увеличение Ppa обычны при этом состоянии. Тем не менее, клинические критерии имеют ограниченную ценность как тест для выявления скрытой формы заболевания, при идентификации пациентов с саркоидозом, которые имеют сопутствующую PH.

Механизмы PH при саркоидозе остаются неясными. Как и при других интерстициальных болезнях легкого, Ppa может увеличиаться в результате прогрессирующего фиброза и деструкции альвеолярных капиллярных мембран (11). Кроме того, наши результаты относительно частоты PH, совместимы с наблюдениями Gluskowski (12), что 50 % пациентов со стадией III саркоидоза имеет увеличенное Ppa.

Однако, у пациентов с умеренным увеличением Ppa, авторы не смогли обнаружить корреляцию между функцией легкого и результатами инвазивного гемодинамического мониторинга, что подразумевает, что в этих случаях основную роль играют альтернативные механизмы. Фактически, при серьезной PH, была обнаружена обратная связь между FVC и Ppa. Системный васкулит, который поражает легочную сосудистую сеть, может осложнять саркоидоз. Fernandes с коллегами (13) описали это явление в детальном обзоре опубликованных сообщений о васкулите при саркоидозе. На основани артериографии, пациенты имели свидетельства васкулита как крупных, так и мелких сосудов. Многие из этих пациентов, однако, были детьми, принимая во внимание, что наш анализ был ограничен взрослым. Васкулит достаточно редок при саркоидозе, в англоязычной литературе описано менее 20 таких случаев (13). Более вероятным фактором, который может вносить вклад в развитие PH при саркоидозе, является увеличение вазоотзывчивости легочной сосудистой сети при этой болезни. В проспективном исследовании 8 пациентов с саркоидозом и PH, Preston с коолегами (14) отметили существенное уменьшение Ppa в ответ на ингаляционнную окись азота (iNO). Кроме того, несмотря на умеренное ухудшение функции легкого (FVC ~ 50 % от должного), среднее Ppa составляло 55 mmHg, указывая на разногласие между функцией легкого и PH. Наши наблюдения подтверждают слабую связь между функцией легкого и PH при саркоидозе.

Факторы, связанные с состоянием сердца, также могут объяснять наличие PH при саркоидозе. Во-первых, пациенты с саркоидозом имеют опасность прямого вовлечения миокарда. Из-за болезни легкого, у этих индивидуумов может дополнительно развиваться сердечная недостаточность как последствие дисфункции левого желудочка. В мультипеременном анализе, однако, сердечный индекс не был независимым показателем PH, что подразумевает, что кардиосаркоидоз не вносил существенный вклад в PH. Однако, хотя сердечный индекс был статистически ниже у пациентов с PH, среднее различие 0.13 L·min^-1·m^-2 не обязательно может быть клинически незначительным. Во-вторых, связь между Ppcw и PH указывает, что небольшое ухудшение работы сердца, тем не менее, может существовать. Эта связь, возможно, может отражать наличие диастолической дисфункции и нарушение мышечной релаксации. Связь между PH и системной гипертонией, наблюдаемая у пациентов с серьезной PH, поддерживает гипотезу о значении диастолической дисфункции. Эти наблюдения также совместимы с заключениями Scharf с коллегами (15). В детальном анализе легочной гемодинамики у 120 пациентов с эмфиземой, эти исследователи продемонстрировали, что PH была обычной и не была связана с систолической функцией. Однако, они обратили внимание, что диастолическая дисфункция вносила вклад в PH (14). Как и во многих исследованиях легочной гемодинамики у пациентов с саркоидозом, оцениваемых для трансплантации легкого, RHCs были выполнены в состоянии покоя. Более агрессивный тест, выполненный под нагрузкой, мог бы показать ухудшение, не очевидное в состоянии покоя. Следовательно, важность систолической дисфункции в развитии PH при саркоидозе не может быть полностью исключена.

При более серьезной PH, систолическая функция может быть непосредственно вовлечена в развитие в PH. Если бы это имело место, Ppcw, в свою очередь, так же было бы увеличено. Однако, несмотря на то Ppcw, было более высоким у пациентов с ерьезной PH, Ppcw независимо не было связано с присутствием серьезной PH. Теоретически PH могла бы компрометировать функциональное состояние сердца посредством изменения формы желудочка. Это явление происходит, когда дисфункция одного желудочка влияет на функцию другого посредством уменьшения диастолического заполнения. Scharf с коллегами (15) не наблюдали подобную взаимозависимость в анализе пациентов с эмфиземой. К сожалению, из-за недостатка данных, мы не смогли оценить, в какой степени взаимозависимость желудочков является проблемой при серьезном саркоидозе.

Гипоксимическая вазоконстрикция также может вносить вклад в этиологию PH при саркоидозе. Альвеолярная гипоксия, независимо от причины, может приводить к вазоконстрикции и ремоделированию сосудов. Клинически, пациенты с подобной превнесенной PH, более вероятно будут нуждаться в дополнительном кислороде. Следовательно, увеличенная потребность в кислороде среди пациентов с PH не обязательно подразумевает причинную обусловленность. Другими словами, это может просто быть сопутствующим признаком и являться маркером этого процесса.

Мы обнаружили связь между функциональным статусом пациента и PH. Это не удивительно, так как PH (Ppa > =40 mmHg) как известно, является изнуряющим для пациента состоянием, независимо от его этиологии. Однако, предшествующие исследования не описали связь между функциональным статусом пациента и PH при саркоидозе. Факт, что почти 70 % пациентов с Ppa > =40 mmHg нуждались в частичной или полной помощи для поддержания функциональной активности, подчеркивает важность PH при саркоидозе. Поэтому, врачи, имеющие дело с серьезным саркоидозом должны предпринимать шаги, чтобы идентифицировать и лечить это осложнение. Например, если PH относительно умеренна, это должно побудить врача сделать оценку для скрытой кислородной десатурации и рассмотреть более активное использование дополнительного кислорода. Кроме того, существуют другие терапевтические подходы. Preston с коллегами (14) исследовали продолжительную терапию iNO и эпопростенолом и получили благоприятные результаты. Блокаторы рецепторов эндотелина показали многообещающие результаты при лечении вторичной PH (16). В исследовании ингибиторов фосфодиэстеразы при фиброзе легкого и PH, это средство производило большую вазодилацию и увеличение PaO₂ по сравнению с эпопростенолом (17).

Роль стандартной терапии саркоидоза для лечения PH при этой болезни неясна. Некоторые авторы сообщили об успешном использовании кортикостероидов, в то время как другие не отметили улучшения легочной гемодинамики при лечении кортикостероидами (12, 14). В нашем анализе, несмотря на то, что более половины пациентов получали кортикостероиды, PH была обычной. Кроме того, не имелось очевидного различия в частоте PH как функции лечения кортикостероидами. Это говорит, что роль кортикостероидов при лечении связанной с саркоидозом PH, вероятно, является ограниченной. Более важно, учитывая влияние PH на смертность при саркоидозе, чтобы врачи рассмотрели роль альтернативных средств в лечении связанной с саркоидозом PH.

Оптимально, любая стратегия идентификации пациентов с саркоидозом и PH, должна начинаться с определения, какие пациенты имеют наиболее высокий риск этого состояния. Эти индивидуумы затем были бы более тщательно исследованы. Сосредоточение на группе с самым высоким риском PH улучшило бы диагностическую ценность наиболее дорогих и агрессивных процедур. К сожалению, простые клинические критерии не позволяют отличить пациентов с PH от пациентов с нормальным Ppa. Использование дополнительного кислорода, единственная переменная, которая независимо связанная с PH, ведет к ошибке почти у трети пациентов. В свете прогностической ценности PH при саркоидозе, такая ошибка недопустима. Следовательно, простые клинические критерии, такие как легочная функция, не могут использоваться как руководящий принцип при идентификации пациентов, которые нуждаются в дальнейшей оценке. Частично, эта проблема возникает из-за того, что PH очень часто встречается в группе пациентов с саркоидозом, внесенным в лист ожидания для OLT. Поэтому, как минимум, мы рекомендуем проведение RHC у всех пациентов, у которых рассматривается возможность OLT.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Ретроспективный дизайн исследования может производить смещение оценки. Однако, UNOS вносит данные пациентов в базу данных одновременно с внесением в лист ожидания. Из-за этого, смещение оценки вряд ли будет существенным. Мы испытывали определенный недостаток информации по некоторым переменным, например DLco, так как база данных UNOS не была предназначена для исследования PH. Поэтому, некоторая информация, например присутствие десатурации при физической нагрузке, точный результат теста с 6-минутной ходьбой, фактическая дозировка и продолжительность лечения кортикостероидами, специфическая информация о функции желудочков, которая могла быть получена при RHC, не были собраны и, таким образом, не были включены в наш анализ. Кроме того, мы изучали только пациентов, фактически внесенных в список ожидания для OLT и не имели полной информации о всех пациентах. Например, некоторые из пациентов с наиболее серьезным ухудшением функции легкого могли бы умереть до внесения лист ожидания или иметь слишком запущенную болезнь для трансплантации. Это объясняет, почему мы не смогли найти связь между некоторыми переменными и PH и ограничились общими заключениями. Несмотря на эти ограничения, наше исследование является самым большим опытом использования данных RHC при саркоидозе. Все более ранние исследования (11-13, 15, 19-21) по этой теме были гораздо меньше (< 25 пациентов) и проводились в рамках одного центра.

Легочная гипертония обычна у пациентов с серьезным саркоидозом. Простые клинические критерии не работают как тест для выявления скрытой формы легочной гипертонии при саркоидозе. На основании на существующих наблюдений, авторы заключают, что легочная гипертония при саркоидозе имеет мультифакторное происхождение и не возникает исключительно из-за прогрессирующего фиброза легкого.