Chest. 2006;130:526-532

Распространенность гипотиреоза и болезни Грейвса при саркоидозе

Alessandro Antonelli, MD; Piera Fazzi, MD; Poupak Fallahi, MD; Silvia Martina Ferrari, PhD and Ele Ferrannini, MD
From the Metabolism Unit, Department of Internal Medicine, and Respiratory Pathophysiology Section, Cardiac and Thoracic Department, University of Pisa, Pisa, Italy.

Реферат

Ранее сообщалось о связи саркоидоза и болезни щитовидной железы. Цель нашего исследования состояла в том, чтобы оценить распространенность клинически очевидной и продромальной болезни щитовидной железы у пациентов с саркоидозом против согласованной по полу и возрасту группы контроля. Методы: измерение уровня тиреоидных гормонов и антитиреоидных антител, тиреоидная ультраэхография и тонкоигольная аспирация были выполнены у 111 пациентов с саркоидозом, наблюдавшихся в Respiratory Pathophysiology Section of the University of Pisa. Результаты были сравнены с данными 333 индивидуумов согласованной по полу и возрасту группы контроля из того же самого географического региона. Результаты: OR для продромального гипотиреоза у пациентов женского пола с саркоидозом против группы контоля было 2.7 (доверительный интервал 95 % [CI], от 1.3 до 5.9); для антител к тиропероксидазе (AbTPO), 2.2 (95 % CI, от 1.2 до 3.9) и для аутоиммунной болезни щитовидной железы 1.9 (95 % CI, от 1.1 до 3.2). Средние уровни тиреотропного гормона и AbTPO были выше у женщин с саркоидозом, чем в группе контроля (p < 0.01). Значительно более высокая распространенность клинического гипотиреоза (4 пациента) и болезни Грейвса (3 пациента) наблюдалась у женщин с саркоидозом, чем в группе контроля (p = 0.005 и 0.0026, соответственно). У пациентов с саркоидозом было обнаружено 2 случая рака щитовидной железы. Существенных различий по уровням свободного трийодотиронина и тироксина, аутоантител к тиреоглобулину, объему щитовидной железы и частоте продромального гипертиреоза между пациентами с саркоидозом и группой контроля обнаружено не было. Заключение: функция щитовидной железы, уровень AbTPO и ультраэхография должны быть выполнены как часть клинического исследования у женщин с саркоидозом. У пациентов с высоким риском (женщины с увеличенным уровнем AbTPO и с гипоэхогенной щитовидной железой) должно проводиться регулярное исследование функции щитовидной железы и при необходимости проводиться соответствующее лечение.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной причины. Диагноз саркоидоз установлавливается, когда клинико-радиологические результаты поддерживаются гистологическими свидетельствами наличия неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем; гранулемы известных причин должны быть исключены. О связи саркоидоза и аутоиммунной болезни щитовидной железы сообщалось в нескольких исследованиях (5-10). Однако, при обзоре литературы возникают следующие соображения: (1) многие исследования не имеют соответствующей группы контроля, чтобы оценить относительный риск гипотиреоидизма (5,6); (2) в исследованиях, сообщивших о более высокой распространенности аутоиммунной болезни щитовидной железы у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля, сообщалось о несоответствующих результатах относительно распространенности различных тиреоидных антител (5-8); (3) Хотя в некоторых исследованиях сообщалось о высокой распространенности очевидной клинической дисфункции щитовидной железы (то есть, тиреоидит Хашимото, сообщения об уровнях тиреоидного гормона без лечения левотироксином) (6,7), в других исследованиях очевидной дисфункции обнаружено не было (8); (4) полезность ультраэхографии щитовидной железы, которая является одним из наиболее важных инструментов при диагностике болезни щитовидной железы, была оценена у пациентов с саркоидозом только в двух исследованиях (7, 11); (5) ни одно исследование не принимало во внимание потребление йода, что являются главным детерминантом функции щитовидной железы и не производило полное исследование щитовидной железы; (6) ни одно исследование не оценивало отдельно пациентов леченных и не леченных кортикостероидами. Цель нашего исследования состояла в том, чтобы оценить распространенность клинически очевидной и продромальной болезни щитовидной железы у пациентов с саркоидозом, оценивая морфологию щитовидной железы при ультразвуковом исследовании, измеряя уровни тиреоидных гормоном и присутствие антитиреоидных антител и сравнивая эти результаты с согласованной по полу (распространенность аутоиммуннных болезней щитовидной железы в 4-8 раз выше у женщин, чем у мужчин (18)) и возрасту группой контроля из того же самого географического региона, где потребление йода, которое является главным детерминантом функции и морфологии щитовидной железы, было изучено в предыдущих исследованиях (19, 20).

Пациенты

В исследование было привлечено 111 пациентов с саркоидозом, наблюдавшихся в Respiratory Pathophysiology Section of the University of Pisa. Саркоидоз был диагностирован согласно ранее опубликованным критериям (1-3). В исследование включались только пациенты с доказанным биопсией саркоидозом. Оценка была выполнена до начала лечения кортикостероидами у всех пациентов.

Группа контроля

Группа контроля была подобрана из 1,640 индивидуумов, проживающих в том же самом географическом регионе, что и пациенты с саркоидозом (северо-запад Тоскана), согласованных по возрасту (± 3 года для каждого пациента), которые ранее участвовали в скрининге болезни щитовидной железы (20). Потребление йода отличается в различных частях региона Тоскана, однако ранее были получены надежные данные о потреблении йода, основанные на мочевой экскреции йода (19). Пациенты с историей ревматических заболеваний были исключены из группы контроля. У пациентов с саркоидозом и в группе контроля была проведена полная клиническая оценка, со особым вниманием к факторам риска болезни щитовидной железы (то есть, семейная история болезни щитовидной железы и проживание в йод-дефицитных областях). Большинство пациентов с саркоидозом и индивидуумов группы контроля прожили в йод-дефицитных областях более 20 лет.

Результаты

Результаты у женщин с саркоидозом и женщин группы контроля

Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) и AbTPO были значительно выше у женщин с саркоидозом, чем у женщин в группе контроля. Продромальный гипотиреоз (определенный как уровень ТТГ > 3.6 µU/mL с нормальными уровнями трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4)) был значительно более частым у женщин с саркоидозом чем у женщин в группе контроля, чем клинический гипотиреоз (определенный как уровень ТТГ > 3.6 µU/mL с уровнями T4 ниже нормы). Средний уровень ТТГ был 4.5 ± 2.8 µU/mL (диапазон 3.7 - 11.7 µU/mL) у женщин с саркоидозом и продромальным гипотиреозом, 38.6 ± 50.5 µU/mL (диапазон 13.7 - 128 µU/mL) у пациентов с клиническим гипотиреозом и 5.2 ± 2.4 µU/mL (диапазон 3.6 - 11.4 µU/mL) в группе контроля с продромальным гипотиреозом. Пациенты с положительными AbTPO и гипоэхогенной щитовидной железой, что является признаками воспалительного поражения тиреоидной ткани (21-23), были более частыми среди пациентов с саркоидозом, чем в группе контроля. Аутоиммунная болелезнь щитовидной железы была диагностирована при ультраэхографии в отсутствии положительных AbTg или AbTPO у четырех женщин с саркоидозом и у двух индивидумов группы контроля. В целом, показатели аутоиммунной болезни щитовидной железы (AbTg, AbTPO или ультрасоногафический диагноз тиреоидита) были значительно более частыми у пациентов с саркоидозом, чем в группе контроля. Напротив, не имелось статистически существенного различия в распространенности продромального гипертиреоза (определенного как уровень ТТГ < 0.2 µU/mL с нормальными уровнями T4 и T3) среди женщин в этих двух группах. Распространенность болезни Грейвса (21) (присутствие диффузного зоба, изменяющегося по размеру от нормального до очень большого), тиреоидные гормоны (клинический гипертиреоз, определенный как уровень ТТГ < 0.2 µU/mL с уровнем T3 выше нормы, тиреоидные аутоантитела (присутствие TRAb) и/или ненормальноти ультраэхографии щитовидной железы (уменьшенная или гетерогенная эхогенность и диффузный зоб) была значительно выше у женщин с саркоидозом, чем у женщин в группе контроля. Ни одного случая клинического гипертиреоза в группе контроля не наблюдалось. Объем щитовидной железы был более низким, хотя и не значительно, у пациентов с саркоидозом, чем в группе контроля. Увеличение щитовидной железы (определенное как увеличение объема > 20 mL) у пациентов с саркоидозом и в группе контроля значительно не различалось, как и распространенность тиреоидных узелков. В отличие от группы контроля, один случай гистологически подтвержденного папиллярного рака щитовидной железы, был обнаружен у женщины с саркоидозом.

Был обнаружен только один случай гипотиреоза с положительными TRAb, что дало OR для продромального гипотиреоза у женщин с саркоидозом по сравнению группой контроля, 2.7 (доверительный интервал 95 % [CI], от 1.3 до 5.9). OR для AbTPO составляло 2.2 (95 % CI, от 1.2 до 3.9), для аутоиммунной болелезни щитовидной железы 1.9 (95 % CI, от 1.1 до 3.2).

Результаты у мужчин с саркоидозом и мужчин групы контроля

Аутоиммунная болезнь щитовидной железы была диагностирована при ультраэхографии в отсутствии положительных AbTg и AbTPO у двух пациентов с саркоидозом и у одного индивидуума в группе контроля. В целом, индексы аутоиммунной болезни щитовидной железы (то есть, AbTg или AbTPO или ультасонографический диагноза тиреоидита) были более частыми у мужчин с саркоидозом, чем у мужчин группы контроля. В отличие от группы контроля, один случай папиллярного рака щитовидной железы (подтвержденного гистологией) был обнаружен у мужчины с саркоидозом. Также, в отличие от группы контроля, одного мужчины с саркоидозом был обнаружен клинический гипотиреоз.

Объединенные результаты

Любая ненормальность щитовидной железы, за исключением увеличения щитовидной железы (определенное как увеличение объема > 20 mL), имела более высокую распространенность у женщин, чем у мужчин. Увеличение щитовидной железы, как и ожидалось, было более частым у мужчин, так как физиологически, объем щитовидной железы выше у мужчин (21, 22), но никаких существенных различий между мужчинами с саркоидозом и мужчинами группы контроля не наблюдалось. Объединяя данные женщин и мужчин с саркоидозом, увеличение щитовидной железы было сильно связано с присутствием тиреоидных узелков, в то время как никакой связи не было найдено с положительными AbTPO, AbTg или гипотиреозом. Гипотиреоз был сильно связан с присутствием AbTPO, уменьшением объема щитовидной железы (< 6 mL), гипоэхогенным паттерном и присутствием аутоиммунной болезни щитовидной железы (с другими параметрами связи обнаружено не было).

Обсуждение

Относительно распространенности различных антитиреоидных аутоантител и гипотиреоза у пациентов с саркоидозом, существуют противоречивые данные (5-10). Мы сообщаем о результатах исследования, использующего большее количество тестов и более чувствительную методологию в большей группе пациентов с саркоидозом (111 пациентов) и согласованной по полу и возрасту группе контроля (333 индивидуума), которые имели аналогичный риск дефицита йода. Мы обнаружили значительно более высокую распространенность (5 % и 17 %, соответственно) клинического и продромального гипотиреоза у женщин с саркоидозом, по сравнению с группой контроля. Распространенность гипотиреоза у женщин группы контроля была 7 %, что соответствует данным по итальянской популяции (20) и для других стран (8%) (25). Интересно, что средний уровень ТТГ был значительно выше у женщин с саркоидозом, чем у женщин группы контроля, что согласуется с данными других исследований.

Аутоиммуннные явления часто наблюдаются у пациентов с саркоидозом (12), в различных исследованиях сообщалось о проценте антитиреоидных антител от 1.3 до 54.5 %. Такой большой разброс результатов можно, по крайней мере частично, объяснить применением стероидов и иммуносупрессоров у пациентов с саркоидозом, различным полом, возрастом (7) и употреблением йода. В большинстве ранних исследований, AbTg наблюдались более часто, чем антимикросомные антитела (58), однако, в современных исследованиях (6, 7), была обнаружена более высокая распространенность AbTPO. У женщин в группе контроля в нашем исследовании, распространенность AbTPO была 19 %, что соответствует данным по итальянской популяции (20) и для других стран (25), в то время как у пациентов с саркоидозом, распространенность AbTPO была 34 %, что значительно выше, чем в группе контроля. Распространенность AbTg в различных исследованиях (20, 25), составляла приблизительно 10 % у женщин (диапазон от 10 до 15 %), что соответствует распространенности, наблюдаемой у женщин в группе контроля в нашем исследовании (15 %), в то время как у пациентов с саркоидозом, распространенность AbTg была подобной (12 %). В целом, эти данные указывают на более высокую распространенность аутоиммунной болезни щитовидной железы у женщин с саркодиозом, по сравнению с женщинами группы контроля.

Присутствие антитиреоидных антител было найдено приблизительно у двух третей пациентов с саркоидозом с гипотиреозом. Кроме того, гипотиреоз у пациентов с саркоидозом сильно связан с гипоэхогенностью и маленьким объемом щитовидной железы. Эти результаты говорят, что аутоиммунные явления очень важны в патогенезе гипотиреоза у пациентов с саркоидозом и что ультраэхография способна обнаружить морфологические изменения тиреоидной ткани, которые связаны с более высоким риском гипотиреоза. Мы обнаружили только один случай гипотиреоза с положительными TRAb, что указывает на редкость этой связи (9, 10).

Распространенность гипертиреоза у пациентов с саркоидозом неизвестна (12, 13) В нашем исследовании, значительно более высокая распространенность болезни Грейвса, которая имеет аутоиммуннное происхождение, наблюдалась у женщин с саркоидозом, в то время как существенных различий не наблюдалось для продромального гипертиреоза, который главным образом связан с узловым зобом. Диагноз клинического гипотиреоза и болезни Грейвса у женщин с саркоидозом, позволил нам быстро начать соответствующую терапию, избегая последствий длительной дисфункции щитовидной железы.

Ранее сообщалось о связи саркодиоза с раком щитовидной железы (12, 15). В нашей группе, мы обнаружили два случая папиллярного рака щитовидной железы. Утверждать, что имеется патогенетическая связь между саркоидозом и неоплазией, сложно, хотя некоторыми авторами такая связь предполагалась (15). Наши данные говорят о необходимости тщательного наблюдения пациетнтов с саркоидозом с тиреоидными узелками. Ни одного случая гранулематоза щитовидной железы не наблюдалось (12, 16), предполагая, что это состояние у пациентов с саркодозом происходит редко.

Сочетание аутоиммуннных болезней - хорошо известное явление (26, 27). Патогенетическое обоснование этого феномена дискутируется. Однако, большое число наблюдений указывают на возможную роль клеток T-хелпер, секретирующих Тh1 лимфокины в целевых органах пациентов с саркоидозом (28, 29), в том числе с болезнью щитовидной железы (22,23, 30).