Легочные проявления воспалительной болезни кишечника

Hugh Black, MD; Mark Mendoza, MD; and Susan Murin, MD, MSc, FCCP
From the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of California at Davis School of Medicine, Davis, CA.

Реферат

Введение: все большее число историй болезни говорит, что легочная болезнь происходит вместе с воспалительной болезнью кишечника (IBD) более часто, чем считалось ранее. Скрининговые исследования также показали присутствие легочных ненормальностей у существенной часть пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Методы: был проведен поиск сообщений о респираторных ненормальностях у пациентов с воспалительной болезнью кишечника, в результате которого в англоязычной литературе было обнаружено 55 сообщений, в которых был документирован 171 случай легочной патологии у 155 пациентов с диагностированной воспалительной болезнью кишечника. Результаты: скрининговые исследования, использовавшие оценку респираторных симптомов, КТВР и исследование легочной функции, показали высокую распространенность респираторных ненормальностей у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Обзор историй болезни показал широкий спектр поражения органов дыхания, от гортани до плевры. Наиболее часто единственной патологией являются бронхоэктазы. Пациенты с воспалительной болезнью кишечника имеют втрое больший риск тромбоэмболической болезни. Недавние исследования также показали возможную связь между воспалительной болезнью кишечника и другими болезнями органов дыхания, включая саркоидоз, астму и дефицит a₁-антитрипсина. Заключение: респираторные симптомы и поражение органов дыхания у пациентов с воспалительной болезнью кишечника встречаются более часто, чем считалось ранее. Спектр респираторных нарушений у пациентов с воспалительной болезнью кишечника очень широк. Наиболее часто встречается болезнь крупных дыхательных путей с бронхоэктазами.

Введение

Воспалительные болезни кишечника (IBDs), болезнь Крона и неспецифический язвенный колит являются заболеваниями гастроинтестинального тракта, которые могут иметь разнообразные внекишечные проявления. Они включают гангренозную пиодермию, узловатую эритему, увеит, эписклерит, холестатическую болезнь печени, гемолитическую анемию, артрит и легочные болезни различного типа (1). Связь между легочной болезнью и воспалительной болезнью кишечника была предположена почти 40 лет назад (2). Скрининговые исследования и обзоры историй болезни говорят, что органы дыхания при воспалительной болезни кишечника могут поражаться более часто, чем считается. Легочная патология у этой группы больных чрезвычайно вариабельна и у некоторых пациентов легочные ненормальности могут развиваться на нескольких участках.

Определенная общность между гастроинтестинальным трактом и органами дыхания дает патофизиологическое основание поражения легких при воспалительной болезни кишечника. Эпителий ободочной и толстой кишки и респираторный эпителий имеют общее происхождение из передней кишки эмбриона (foregut). Слизистые оболочки дыхательных путей и кишечника содержат столбчатые секреторные клетки эпителия и подслизистые железы как часть их внутренней структуры. Кроме того, легкие и гастроинтестинальный тракт имеют подслизистую лимфоидную ткань, которая играет важную роль в защите хозяина. Аберрации врожденного и приобретенного иммунитета, которые участвуют в патогенезе воспалительной болезни кишечника очень сложны и изучены плохо (3). Кроме того, многие легочные болезни, связанные с воспалительной болезнью кишечника, имеют неизвестную этиологию. Таким образом, в настоящее время причины и механизмы поражения респираторного тракта при воспалительной болезни кишечника остаются неизвестными.

В этой статье мы рассматриваем легочные проявления воспалительной болезни кишечника. Сначала мы обсудим вопросы идентификации легочной болезни у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Затем мы рассмотрим результаты обзора литературы (55 сообщений, 155 пациентов). Результаты обзора суммированы в таблице 2 согласно анатомическому местоположению поражения органов дыхания. Также мы обсудим связь между воспалительной болезнью кишечника и саркоидозом, дефицитом a₁-антитрипсина и тромбоэмболической болезнью. Влияние терапии воспалительной болезни кишечника на легочную болезнь было исследовано ранее (4) и в этом обзоре не рассматривается.

Материалы и методы

Мы выполнили в Medline поиск англоязычных статей по ключевым словам ''воспалительная болезнь кишечника'', ''неспецифический язвенный колит'' и ''болезнь Крона'' в сочетании с ключевыми словами ''легкое'', ''легочный'', ''бронхоэктазы'', ''бронхит'', ''саркоидоз'', ''облитерирующий бронхиолит'', ''венозная тромбоэмболия'', ''легочная эмболия'', ''перикардит'', ''интерстициальная болезнь легкого'', ''дефицит a₁-антитрипсина'' и ''астма''. Статьи, сосредоточенные на инфекциях, других патологиях, связанных с сопутствующими заболеваниями и осложнениями терапии, не включались в обзор. Статьи, текст которых не был доступен через University of California, Davis Library и UC Digital Library, были получены через межбиблиотечную сеть.

Легочная болезнь у пациентов с воспалительной болезнью кишечника

Респираторные симптомы

Распространенность респираторных симптомов у пацентов с воспалительной болезнью кишечника без легочной патологии была изучена в нескольких небольших исследованиях. Douglas с коллегами (5) сообщили, что среди 44 случайно выбранных пациентов с воспалительной болезнью кишечника 48 % пациентов имели неспецифические респираторные симптомы. Songur с коллегами (6) обнаружили, что 16 из 36 пациентов (44 %) с воспалительной болезнью кишечника в гастроэнтерологической клинике имели хрипы, кашель с мокротой или одышку. Ceyhan с коллегами (7) обнаружили, что 15 из 30 пациентов с воспалительной болезнью кишечника имели одышку, кашель, выделение мокроты или хрипы в течение 1 месяца. Эти исследования позволяют предположить, что пациенты с воспалительной болезнью кишечника имеют легочные симптомы с большей частотой, чем в целом по популяции (таблица 1) (5-25).

Результаты КТВР

КТВР использовалась для скрининга латентной легочной болезни у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Исследование 15 бессимптомных пациентов с язвенным колитом показало небольшие ненормальности на КТВР у 25 % пациентов (8). В другом исследовании дизайна случай-контроль (6) небольшие ненормальности на КТВР были обнаружены у большинства пациентов с воспалительной болезнью кишечника, но ни у одного в контрольной группе (n=14; 53 % против 0 %, соответственно). Спектр ненормальностей КТВР у этих пациентов включает воздушную ловушку, помутнение по типу матового стекла, периферийные ретикулярные помутнения и кисты.

Легочная функция

В ряде исследований была изучена легочная функция у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Исследования с контролем, предназначенные для исследования гипотезы, что воспалительная болезнь кишечника связана с нарушением легочной функции, были ограничены небольшим числом пациентов и плохим согласованием контрольной группы. В раннем исследовании (26) не было обнаружено различий легочной функции между пациентами с воспалительной болезнью кишечника и контрольной группой. Последующие исследования обнаружили небольшие ненормальности легочной функции у пациентов с воспалительной болезнью кишечника.

Некоторые исследования (6,9-13) сообщили об уменьшении диффузионной способности по окиси углерода (DLco) при сравнении бессимптомных пациентов с воспалительной болезнью кишечника и контрольной группой. Первым крупным исследованием, сообщившим об этом, было сообщение Heatley с коллегами (25). Эти результаты в дальнейшем были неоднократно подтверждены (6,9-13). Интересно, что два исследования Tzanakis с коллегами (11,27) показали, что DLco значительно ниже у пациентов с воспалительной болезнью кишечника с активной болезнью гастроинтестинального тракта, чем у пациентов в ремиссии. Marvisi с коллегами (12) получили аналогичные результаты в меньшей группе пациентов с язвенным колитом. Это говорит, что степень воспаления гастроинтестинального тракта может коррелировать с серьезностью болезни легкого у этих пациентах, но эта гипотеза должна быть проверена в когортном исследовании.

Ряд исследований было выполнено, чтобы чтобы оценить обструкцию воздушного потока у пациентов с воспалительной болезнью кишечника, однако результаты оказались противоречивыми. Herrlinger с коллегами (13) обнаружили уменьшение FEV1 у пациентов с воспалительной болезнью кишечника по сравнению с контрольной группой, но различие было небольшим и абсолютная величина FEV1 в обеих группах была нормальной. В группе из 100 пациентов с язвенным колитом было обнаружено, что значительно больше пациентов, чем в контрольной группе, имеют обструкцию воздушного потока, но группа контроля и пациенты не были согласованы по возрасту и статусу курения (28). Большинство исследований, использовавших результаты спирометрии, не обнаружили свидетельств обструкции.

В других исследованиях для идентификации продромальной легочной болезни использовались иные маркеры обструкции воздушного потока. Использовав измерение объема кислорода и гелия как признак дисфункции мелких дыхательных путей, Tzanakis с коллегами (27) обнаружили увеличенную частоту дисфункции мелких дыхательных путей у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Кроме того, у пациентов с активным язвенным колитом наблюдалась более серьезная обструкция дыхательных путей, чем у пациентов с бездействующим язвенным колитом. Pasquis с коллегами (14) обнаружили увеличение остаточного объема легкого у пациентов с болезнью Крона. Два других исследования (5,6) также обнаружили свидетельства гиперинфляции у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Кроме того, имелась связь между гиперинфляцией и активной воспалительной болезнью кишечника в этой группе. Учитывая частое использование стероидов для лечения воспалительной болезни кишечника, слабость мышц и стероидная миопатия могли повлиять на эти результаты. Mansi с коллегами (17) и Louis с коллегами (15,16) сообщили об усилении бронхиального ответа на метахолин у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом (15) и болезнью Крона (16,17). Однако, эти результаты не были подтверждены в другом исследовании аналогичного дизайна (7).

Бронхоскопия

Присутствие хронического воспаления в легких пациентов с воспалительной болезнью кишечника также было зарегистрировано при анализе клеточного состава ЖБАЛ. Исследователи University of Lille обнаружили усиление лимфоцитоза в ЖБАЛ у 18 бессимптомных пациентов с болезнь Крона, по сравнению с 25 пациентами контрольной группы (18). В исследовании (19) аналогичные результаты были получены у 22 бессимптомных пациентов с болезнью Крона и 25 пациентов контрольной группы.

Обзор литературы

Поиск в базе данных PubMed позволил обнаружить в англоязычной литературе 55 сообщений, в которых был документирован 171 случай легочной патологии у 155 пациентов с диагностированной воспалительной болезнью кишечника. Результаты обзора суммированы в таблице 2 согласно анатомическому местоположению поражения органов дыхания.

Таблица 2. Обзор легочных проявлений у пациентов с воспалительной болезнью кишечника

Болезнь дыхательных путей

Крупные дыхательные пути наиболее часто поражаются при воспалительной болезни кишечника и составляют 39 % всех случаев (29-31,40-53). Респираторная болезнь имеет тенденцию развиваться в пятом десятилетии жизни, хотя диапазон возраста начала болезни довольно широк. Большинство пациентов женщины, почти все пациенты имеют язвенный колит. Только в 4 случаях болезнь крупных дыхательных путей предшествовала болезни гастроинтестинального тракта. Интересно, что эти пациенты были самыми молодыми (13±7.5 лет). Пациенты с болезнью крупных дыхательных путей также могут иметь внелегочные и внекишечные проявления, включая микроангиопатическую гемолитическую анемию, гангренозную пиодермию, первичный склерозирующий холангит, эписклерит и периферический и аксиальный артрит.

Бронхоэктазы - классическое легочное проявление воспалительной болезни кишечника, отмеченное в 66 % случаев воспалительной болезни кишечника с поражением крупных дыхательных путей. Другие ненормальности включают хронический бронхит, гнойную болезнь крупных дыхательных путей без дилатации дыхательных путей и острый бронхит. Удивительно, что высокий процент этих пациентов не курят (81 %). Интересно, что у 9 пациентов, главным образом с язвенным колитом, развитие бронхоэктазов или их рецидив произошло в течение 1 года после колэктомии. В одном случае, бронхоэктазы развились в течение нескольких недель после колэктомии. Связь между резекцией ободочной и толстой кишки с началом или ухудшением легочной болезни позволило предположить, что колэктомия фактически может стимулировать развитие легочной болезни у этих пациентов (88). Альтернативно, это явление может быть связано с прекращением иммуносупрессивной терапии после хирургического лечения болезни.

Клинически очевидная болезнь мелких дыхательных путей редко наблюдается при воспалительной болезни кишечника. Однако, использование КТВР позволило обнаружить поражение мелких дыхательных путей у этих пациентов. Ненормальности КТВР, совместимые с болезнью мелких дыхательных путей были описаны у симптоматических пациентов с воспалительной болезнью кишечника, некоторые из которых имели нормальную легочную функцию (52).

Поражение мелких дыхательных путей при воспалительной болезни кишечника имеет тенденцию развиваться в более молодом возрасте и при ранней болезни, чем поражение крупных дыхательных путей (32,46,50,54-61). В отличие от других респираторных проявлений, болезнь мелких дыхательных путей более часто происходит до развития симптоматической болезни гастроинтестинального тракта (29 % случаев). При патологическом исследовании у пациентов с воспалительной болезнью кишечника наиболее часто обнаруживают бронхиолит и перибронхиолярные гранулемы (58.8 %). Реже обнаруживают перибронхиолярное воспаление с нейтрофилами, лимфоцитами и плазматическими клетками, концентрическим фиброзом мелких дыхательных путей и диффузным панбронхиолитом.

Поражение верхних дыхательных путей вероятно является остаточным явлением связанной болезнью крупных дыхательных путей при воспалительной болезни кишечника. Мы обнаружили 15 случаев этого редкого состояния (29-39). Во всех этих случаях поражалась трахея. В 2 случаях поражению трахеи сопутствовало поражение гортани и языка. Один пациент нуждался в дилатации трахеи; в конечном счете, после повторной дилатации развилась баротравма (32).

Стероиды - основа терапии болезни дыхательных путей у пациенты с воспалительной болезнью кишечника (65 %), хотя некоторые из этих пациентов не нуждаются в системной терапии. Сообщалось об улучшении при монотерапии ингаляционными стероидами или в комбинации с системными стероидами. Иногда использовались другие формы терапии воспалительной болезни кишечника, включая инфликсимаб (50,53).

Астма

Недавние исследования показали, что воспалительная болезнь кишечника может быть связана с астмой в большей степени, чем считалось ранее. В когортном исследовании University of Manitoba (22), была обнаружена увеличенная распространенность астмы среди 8,072 пациентов с язвенным колитом по сравнению с 41,815 пациентами контрольной группы, согласованной по возрасту, полу и месту проживания (почтовый индекс). Кроме того, многие исследования обнаружили связь между воспалительной болезнью кишечника и различными аллергическими болезнями. D'Arienzo с коллегами (89) обнаружилии склонность к аллергическим болезням (семейная история, кожные тесты и ранее диагностированная аллергическая болезнь) среди 45 пациентов с язвенным колитом по сравненным с 37 пациентами контрольной группы. Увеличенные уровни фактора некроза опухоли альфа и увеличенная активность тучных клеток обычны для атопии и воспалительной болезни кишечника, и возможно являются связью между ними (90).

Другие исследования сосредоточились на поиске симптомов аллергиии и болезни дыхательных путей у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Ceyhan с коллегами (7) обнаружили аллергические симптомы, увеличенную распространенность положительных результатов кожных тестов, высокие уровни IgE и более сильное нарушение легочной функции у 30 пациентов с воспалительной болезнью кишечника по сравнению с контрольной группой. Louis с коллегами (16) обнаружили увеличенный ответ на метахолин и эозинофилы в мокроте у пациентов с болезнью Крона. Усиление ответа при провокационном тесте с метахолином также было зарегистрировано у 14 детей с болезнью Крона, по сравнению с контрольной группой. Однако, доза метахолина, вызываюшая уменьшение FEV1 на 20 % у пациентов с болезнью Крона была больше, чем у 10 пациентов с астмой (17).

Имеются свидетельства, что астма имеет более серьезный курс у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Когортное исследование в Стокгольме обнраужило шестикратное увеличение числа случаев смерти, вызванных астмой среди 1,547 пациентов с язвенным колитом, по сравнению с показателями смертности из National Cause-of-Death Register (91).

Наконец, пациенты с язвенным колитом и астмой имели более сильную обструкцию дыхательных путей и более низкую концентрацию метахолина, вызывающую уменьшение FEV1 на 20 % в провокационном тесте по сравнению с пациентами с астмой без язвенного колита (92). В этой группе пациентов также было обнаружено увеличение концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста в мокроте, что позволило авторам предположить, что у пациентов с язвенным колитом и астмой наблюдается более серьезный каскад воспалительных событий, который увеливает активность сосудистого эндотелиального фактора роста и проницаемость сосудов. Чтобы объяснить эту связь, необходимы дальнейшие исследования.

Паренхиматозная болезнь

Болезнь легкого, поражающая легочную паренхиму относительно редка у пациентов с воспалительной болезнью кишечника. Описанные в литературе случаи демонстрируют широкий диапазон патологий. Анализ диффузной болезни легкого у пациентов с воспалительной болезнью кишечника сложен из-за развития легочных осложнений, связанных с терапией воспалительной болезни кишечника. Результаты, обсужденные ниже, авторы этих сообщений связывали с воспалительной болезнью кишечника, а не с ее лечением (30,45,46,53,56,61,62-76).

Язвенный колит - основная форма воспалительной болезни кишечника в большинстве слуаев паренхиматозной болезни легкого, связанной с воспалительной болезнью кишечника. Возраст начала вариабелен и имеется небольшое преобладание женщин. Облитерирующий бронхиолит - наиболее часто сообщаемое паренхиматозное проявление воспалительной болезни кишечника. Как и облитерирующий бронхиолит при невоспалительной болезни кишечника, облитерирующий бронхиолит при воспалительной болезни кишечника разрешается при лечении системными стероидами, хотя болезнь может разрешаться без лечения в 21 % случаев. В одном сообщении (76) описано разрешение облитерирующего бронхиолита при лечении инфликсимабом после неудачи стероидной терапии. Другие формы диффузной болезни легкого у пациентов с воспалительной болезнью кишечника включают легочную интерстициальную эмфизему, десквамативную интерстициальную пневмонию, неспецифическую интерстициальную пневмонию, фиброзирующий альвеолит и эозинофильный пневмонит. Редко у пациетов с воспалительной болезнью кишечника сообщается о развитии легочных узелков. Гистологически, эти повреждения были некротическими (25 %), гранулематозными (12.5 %) или иными.

Саркоидоз

Считается, что воспалительная болезнь кишечника и саркоидоз являются различными состояниями. Однако, описаны случаи сосуществования этих двух болезней, что предполагает связь между ними. В 2003 г. Storch с коллегами (93) документировали 46 случаев воспалительной болезни кишечника в сочетании с саркоидозом. Мы дополнительно обнаружили еще 7 сообщений (76,94-98). Таким образом, общее количество случаев сочетания этих болезней составляет 53. Патофизиологическое основы связи между воспалительной болезнью кишечника и саркоидозом остаются неясными. Генетическая восприимчивость и нарушения клеточного иммунитета играют важную роль в развитии обоих состояний.

Barr с коллегами (99) сообщили о HLA-B8 и HLA-DR3 гаплотипах у 3 из 8 пациентов с язвенным колитом и саркоидозом, что значительно выше, чем ожидалось. Papadopoulos с коллегами (100) сообщили о большей частоте разнообразных аутоиммуннных болезней у пациентов с саркоидозом чем считалось ранее и предположили, что генетическая восприимчивость (HLA-B8/DR3) предрасполагает пациентов с саркоидозом к развитию аутоиммуннных болезней. Наконец, воспалительная болезнь кишечника и саркоидоз имеют сопоставимые дерматологические, офтальмологические и суставные проявления, предполагая патогенетическую связь между ними.

Нетуберкулезные микобактерии были предположены как инфекционная причина обоих болезней и они были обнаружены в тканях пациентов с воспалительной болезнью кишечника и саркоидозом (101). Высокое отношение CD4:CD8 в ЖБАЛ, характерное, но не специфическое для саркоидоза, также было обнаружено у пациентов с болезнью Крона (20,21). Однако, уровень АПФ в сыворотке, увеличенный при нескольких гранулематозных болезнях, таких как саркоидоз, лепра, болезнь Гоше, гистоплазмоз и экзогенный аллергический альвеолит, при болезни Крона остается низким (102).

Дефицит a₁-антитрипсина

История болезни, в которой было описано сочетание язвенного колита и эмфиземы (103) позволила предположить, что нарушение активности протеаз может участвовать в патогенезе воспалительной болезни кишечника. Фекальный клиренс a₁-антитрипсина использовался как индикатор серьезности воспалительной болезни кишечника. В исследованиях (104-106), где проводилась оценка распространенности патологических аллелей гена a₁-антитрипсина у пациентов с воспалительной болезнью кишечника, были получены противоречивые результаты. В единственном исследовании, где были получены положительные результаты, Elzouki с коллегами (105) обнаружили большую частоту носителей аллеля PiZ среди пациентов с воспалительной болезнью кишечника по сравнению в целом по популяции (8.5 % против 4.7 %) и большую серьезность язвенного колита у носителей PiZ. Впоследствии, в Mayo Clinic были идентифицированы еще 10 пациентов, 7 из которых имели эмфизему и сопутствующий дефицит a₁-антитрипсина с воспалительной болезнью кишечника (107). Учитывая комплесный эффект курения на распространенность и курс язвенного колита и болезни Крона, это наблюдение позволило авторам предположить, что нарушение регулирования нейтрофильной эластазы, приводящее к дефициту a₁-антитрипсина, потенциально может усиливать местное повреждение ткани гастроинтестинального тракта от курения. Чтобы объяснить эту связь необходимы дальнейшее исследования.

Болезнь легочных сосудов

Сосудистая болезнь редко происходит при воспалительной болезни кишечника (30,60,73-75,77- 81) Сообщалось о гранулематозе Вегенера, синдроме Черджа-Стросса, микроскопическом полиангиите и легочном васкулите. Почти во всех случаях воспалительной болезни кишечника сопутствует холангит или артрит. Системные стероиды - основа терапии, хотя пациент с синдромом Черджа-Стросса также получал циклофосфамид (81).

Тромбоэмболическая болезнь

Пациенты с воспалительной болезнью кишечника имеют увеличенный риск тромбоэмболической болезни. Частота тромбоэмболических событий в 3-4 раза выше для пациентов с воспалительной болезнью кишечника по сравнению с согласованной по возрасту контрольной группой (23,24). Наиболее часто происходят глубокий венозный тромбоз или легочная эмболия, но также сообщалось об артериальной тромбоэмболии и венозном тромбозе на необычных участках (108).

Патогенез увеличенного риска тромбоэмболической болезни у пациентов с воспалительной болезнью кишечника неясен. Распространенность наследственных протромботических нарушений у пациентов с воспалительной болезнью кишечника не выше чем в целом по популяции. Хотя маркеры активации системы коагуляции были найдены у некоторых пациентов с воспалительной болезнью кишечника (109-113), значение этого остается неясным. Пациенты с воспалительной болезнью кишечника часто имеют приобретенные факторы риска тромбоза, связанные с основной болезнью или ее лечением. Однако, треть тромбоэмболических событий у пациентов с воспалительной болезнью кишечника происходят когда их болезнь бессимптомна. Это позволяет предположить, что риск тромбоэмболических событий не связан с активностью болезни или ее терапией (110).

Серозит

Плевральные и перикардиальные проявления воспалительной болезнью кишечника происходят крайне редко (30,59,65-67,73-75,82-87). Большинство пациентов - молодые мужчины с язвенным колитом. Поражение плевры почти всегда одностороннее. Плевральная жидкость часто имеет экссудативный характере (29). Осмотр плевральных поверхностей показывает уплотнение и воспаление (59,75). В единственном случае плевральной биопсии, было обнаружено неспецифическое воспаление без гранулем (65). Поражение перикарда наблюдалось в 45 % случаев. Многие из этих пациентов получали системные стероиды, хотя два пациента получали нестероидные противовоспалительные средства. Сообщалось об одном случае тампонады сердца, с проведением перикардиального дренажа. Сочетание поражения плевры и перикарда происходит редко.