Рис 1. Рентгенограмма показала двусторонние интерстициальные помутнения и узловые повреждения через 1 год после начала терапии интерфероном-альфа. Рентгенограмма перед началом терапии был нормальной.Chest Volume 116 Number 1 January 1999
Связь терапии интерфероном-альфа с развитием саркоидоза
Anthony Pietropaoli MD, Joseph Modrak MD, Mark Utell MD, FCCP
Pulmonary and Critical Care Unit, Department of Medicine, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY.
Реферат
Интерфероны (IFNs) участвуют в патогенезе саркоидоза. В частности, интерферон-гамма связан с активацией легочных макрофагов, что является характерной особенностью саркоидоза. В настоящее время интерферон-альфа применяется для лечения многих болезней. До настоящего времени не было данных об участии интерферона-альфа в патогенезе саркоидоза. Мы сообщаем о 50-летней женщине, у которой саркоидоз развился при использовании интерферона-альфа для лечения лейкемии. Активность болезни коррелировала с дозировкой интерферона-альфа. Мы предполагаем, что иммуномодуляционные свойства интерферона-альфа вызвали клинические проявления саркоидоза у этого пациента.
Введение
Саркоидоз - хроническая гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Возможные причины включают инфекционные организмы, агенты окружающей среды и аутоантигены [1], но до настоящего времени специфический агент не был идентифицирован. Однако, исследования показали, что специфические медиаторы воспаления, такие как интерлейкин-2 и интерферон-гамма, участвуют в патогенезе саркоидоза [2] [3]. В то время как об интерфероне-гамма сообщалось неоднократно, значительно меньше известно о потенциальной роли интерферона-альфа в иммунопатогенезе саркоидоза.
Мы сообщаем о 50-летней женщине, у которой развились двусторонние интерстициальные инфильтраты и воспалительные повреждения кожи при лечении интерфероном-альфа хронической миелогенной лейкемии (CML). Биопсия кожи показала наличие неказеозных гранулем. Легочная болезнь и повреждения кожи уменьшились, когда терапия интерфероном-альфа была прекращена, и усиливались, когда терапия была возобновлена, и впоследствии снова улучшились, когда дозировка была снижена. Мы считаем, что временное соответствие проведения терапии с активностью болезни, позволяют предположить интерферон-альфа как причину развития клинического синдрома у этого пациента.
История болезни
В июне 1995 г. у 50-летней женщины была диагностирована CML; индекс белых клеток крови был 24.9, нейтрофилы 68 %. Рентгенограмма была нормальной. Пациент получал подкожно интерферон-альфа с возрастающим графиком дозировки так, чтобы после 8 недель терапии она получала 8 миллионов единиц в день. Другая терапия не проводилась.
Первоначально терапия переносилась хорошо, но через 4 месяца развились различные признаки, включая алопецию, головные боли, нарушения сна, диарею, боль в груди и кашель с мокротой. Физикальная экспертиза была нормальной. Индекс белых клеток крови уменьшился до 4.0 и экспертиза костного мозга показала исчезновение хромосомы Филадельфия, что указывало на ремиссию CML. Терапия была продолжена.
Через 7 месяцев терапии у пациента развилась одышка, которая медленно прогрессировала в течение следующих 5 месяцев. Повторная рентгенограмма показала двухсторонние узловые и интерстициальные ненормальности (Рис. 1). Одновременно развились несколько безболезненных красноватых узловых повреждений кожи на голове, руках и ногах. Из-за этого, терапия была прекращена через 12 месяцев. Признаки уменьшились, но не исчезли полностью. Физикальная экспертиза после прекращения лечения показала сухие потрескивания при выслушивании, несколько непигментированных узелков кожи на голове и несколько красноватых узелков на коже левой руки. КТВР (Рис. 2) подтвердила наличие узелков в обоих легких и показала множественные увеличенные средостенные лимфатические узлы, самый большой из которых был 2-см субкаринальный узел. Функция легкого была нормальна: FVC 3.3 L; FEV1, 2.92 L; FEV1 /FVC 85 % и DLCO 18.64 mL/min/mm Hg. Тест на гистоплазмоз был отрицательный.
Рис 1. Рентгенограмма показала двусторонние интерстициальные помутнения и узловые повреждения через 1 год после начала терапии интерфероном-альфа. Рентгенограмма перед началом терапии был нормальной.
Рис 2. Компьютерная томография с высоким разрешением (КТВР) подтвердила наличие узловых повреждений в обоих легких. Повреждения распологались преимущественно в верхних долях. КТВР также показала умеренно увеличенные средостенные лимфатические узлы.
Поскольку повреждения кожи и легкого рассматривались как часть одного процесса, была выполнена биопсия повреждения кожи на лбе, которая показала наличие неказеозных гранулем. Так как поиск микобактерий и грибов не дал результата, был поставлен диагноз саркоидоз.
Через 6 недель после того, как терапия интерфероном-альфа была прекарщена, признаки исчезли. Так как пациент был бессимптомным, с нормальным DLco, терапия была возобновлена. Однако, через 5 недель терапии с дозировкой 8 миллионов единиц в день, DLco уменьшилось. Возвратились одышка и кашель. Приблизительно через 2 недели, дозировка интерферона-альфа была уменьшена до 4 миллионов единиц в день. Тремя месяцами позже, DLco снизилась до 72 %. Связь между дозировакой интерферона-альфа и DLco показана на Рис 3. Увеличение DLco совпало с разрешением повреждений кожи, рентгенографических ненормальностей и других признаков. Пациент оставался бессимптомным 15 месяцами позже.
Рис 3. Зависимость DLco (mL/min/mm Hg) от времени (в неделях) после возобновления терапии интерфероном-альфа. Обратите внимание на уменьшение уровня DLco, которое происходит после того, как терапия интерфероном-альфа была начата и дозировка увеличилась до 8 миллионов единиц ежедневно. DLco увеличивается после того, как дозировка была уменьшена до 4 миллионов единиц ежедневно и затем стабилизируется.
Обсуждение
Этот случай предполагает связь между терапией интерфероном-альфа и саркоидозом. Пациент имел легочные признаки, ненормальности рентгенограммы и уменьшение DLco, совпадающие с проведенеим терапии интерфероном-альфа и с улучшением после того как дозировка была уменьшена. Эффект зависимости от дозировки - свидетельство, подтверждающее связь с терапией интерфероном-альфа. Не ясно, вызывает ли интерферон-альфа саркоидоз фактически de novo или проявляет субклиническую болезнт, хотя этот пациент ранее не имел никаких клинических признаков саркоидоза. Диагноз саркоидоз был основан на результатах биопсии воспалительного повреждения кожи, образование которого совпало с развитием легочных ненормальностей.
Имеется еще одно сообщение о случае, предполагающем возможную связь между саркоидозом и терапией интерфероном [4]. У 57-летней женщины с почечноклеточной карциномой и метастастазами в средостенные лимфатические узлы, развились двусторонние легочные инфильтраты через 8 месяцев после начала терапии интерфероном-бета и винбластином. Трансбронхиальная биопсия показала наличие неказеозных гранулем и сцинтиграфия с Ga 67 показали двустороннее паренхиматозное накопление Ga. Пациент был бессимптомным и функция легких, включая DLco, была нормальной. После того, как терапия была прекращена, паренхиматозные ненормальности частично исчезли. также известен другой случай, в котором саркоидоз развился у пациента, получавшего интерферон-альфа для лечения гепатита C (S. Sigal, MD 1998). Однако, в ни одном из этих случаев не была установлена связь между дозировкой интерферона-альфа и активностью болезни.
Интерфероны все более часто используются при терапии различных опухолей (включая CML, саркому Капоши, почечноклеточную карциному и злокачественную меланому [5]) и вирусных болезней (включая гепатит C и остроконечную кондилому [5]). При этом стали очевидными многочисленные побочные реакции. Наиболее обычные реакции - общее недомогание, лихорадка, артралгии и головная боль являются незначительными и обратимыми [6] [7]. Реже развиваются различные аутоиммуннные процессы.
Применение интерферона-альфа связано с гипо- и гипертиреозом, диабетом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, ревматоидным артритом и неспецифической полиартропатией [7] [8]. В некоторых из этих случаев, пациенты возможно имели субклиническую болезнь, для которой интерферон стал триггером, в то время как в других случаях, казалось, что интерферон вызывал эти болезни de novo. Эти феномены не противоречат наличию иммуномодуляционных свойств интерферонов [7] [9] [10], которые могут нарушать баланс между аутотолерантностью и аутоиммунитетом, когда применяются экзогенно.
Легочная токсичность интерферонов редка, клинические свидетельства пневмонита встречаются менее чем у 1 % пациентов [7]. Однако, когда интерферон-альфа использовался для лечения гепатита C, сцинтиграфия с Ga 67 показало существенное увеличение поглощения радионуклида в легких после терапии, что предполагает субклинический воспалительный процесс у бессимптомного индивидуума [11].
Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии. Инфекционные организмы (в частности микобактерии), различные агенты из окружающей среды, стимулирующие иммунологический ответ и аутоантигены были изучены, однако специфический агент остается ненайденным [1]. Возможность того, что имеется несколько различных агентов, вызывающих саркоидоз, усложняет этот поиск. Хотя при саркоидозе обычно обнаруживают неказеозные гранулемы, все же имеются свидетельства, что воспалительный процесс начинается скорее как диффузная воспалительная реакция. В легких, альвеолит является начальным патофизиологическим событием [12] и характеризуется доминированием лимфоцитов и макрофагов [13]. Кроме того, активация макрофагов - существенная особенность этой болезни.
Много внимания было привлечено к медиаторам воспаления, ответственных за активацию макрофагов и в особеености на интерферон-гамма [3] [7] [10] [14]. Интерферон-гамма проризводится T-лимфоцитами и альвеолярными макрофагами [3]. Robinson показал, что эти клетки у пациентов с саркоидозом производят этот цитокин спонтанно [3]. Исследования также показали, что макрофаги пациентов с неактивным саркоидозом, активизировались при стимуляции интерферонм-гамма [3]. Эти данные указывают, что дисрегуляция производства интерферона-гамма играет важную роль в увеличении активности макрофагов в легких, которая наблюдается при саркоидозе.
Имеется ряд публикаций, свидетельствующих об участии других интерферонов в патогенезе саркоидоза. Интерферон-гамма - единственная молекула класса II cемейства интерферонов; интерферон-альфа и интерферон-бета относятся к семейству I. В отличие от интерферонов класса I, ген интерферона-гамма расположен на другой хромосоме и связан с другим рецептором, их структура различна и это единственный интерферон, способный к активизации макрофагов и стимулированию антигенов класса II [10]. Однако, последние данные позволяют предположить, что интерфероны класса I и II имеют общие пути активизации макрофагов [10]. Кроме того, имееются свидетельства, что экзогенный интерферон-альфа и интерферон-бета могут активизировать макробактериофаги in vitro [15]. Поэтому, существует возможность, что интерферон-альфа может вызывать активацию макрофагов, когда используется для терапевтических целей. Мы подозреваем, что такой механизм вызвал клиническое развитие саркоидоза у пациента, описанное в этом сообщении.
Уровни кальцитриола и ангиотензинпревращающего фермента рассматриваются как лабораторные маркеры активации макрофагов. Хотя эти исследования в данном случае не были выполнены, они могли бы использоваться как тест для выявления скрытой формы заболевания при ятрогенной активации макробактериофагов у пациентов, получающих интерферон-альфа.
В заключение отметим, что этот случай предполагает наличие связи между использованием интерферона-альфа и развитием саркоидоза. Мы выдвигаем гипотезу, что иммуномодуляционные свойства интерферонов приводит к специфической активации макрофагов.
Chest Volume 117 Number 1 January 2000
Саркоидоз и терапия интерфероном-альфа
Nicholas J. Vander Els MD, FCCP
Hans Gerdes MD
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York, NY
Письмо редактору
Я с интересом прочитал сообщение Pietropaoli о женщине, у которой развился саркоидоз при лечении хронической миелогенной лейкемии интерфероном-альфа. Я недавно лечил подобного пациента и нашел два других сообщения в литературе [2] [3].
Моим пациентом была 39-летняя женщина, которая поступила в Memorial Hospital в мае 1999 г. с лихорадкой, артралгией и узловатой эритемой. Четырьмя неделями ранее она закончила 1-летний курс терапии интерфероном-альфа (3 миллиона единиц) и 6-месячный курс рибавирина как терапию от гепатита C. В прошлом она имела тиреоидит. Рентгенограмма показала внутригрудную лимфаденопатию без паренхиматозной болезни. Уровень ангиотензинпревращающего фермента был 155 U/L. Результаты исследований функции легких были нормальны. Трансбронхиальная биопсия показала гранулемы, также как и эндобронхиальная биопсия. Преднизон 40 милиграмм ежедневно произвел быстрое уменьшение лихорадки и боли в суставах. Дозировка преднизона была снижена. Через 8 недель уровень ангиотензинпревращающего фермента стал 46 U/L.
В двух других случаях, описанных в литературе, один пациент получил интерферон-альфа по поводу гепатита C [2]. Пациент имел вовлечение легких и сердца (предсердно-желудочковый блок). Другой пациент получал интерферон-бета по поводу миеломной болезни [3].